血友病A

基于病情轻重程度分型

1、重型

约50%～60%的患者为重型患者，其血浆中凝血因子Ⅷ（FⅧ）＜2%，常在2岁以前就有严重出血，甚至结扎脐带时出血不止。

2、中间型

凝血因子Ⅷ（FⅧ）为2%～5%，约占患者总数的25%～30%，起病在童年时期以后，以皮下及肌肉出血居多，亦有关节腔出血。

3、轻型

约占15%～20%，凝血因子Ⅷ（FⅧ）为5%～25%，出血多发生在青年期，由于运动、拔牙或外科手术后出血不止而被发现，出血轻微，可以正常生活。

4、亚临床型

凝血因子Ⅷ（FⅧ）活性为25%～40%，通常只在大手术后才发生异常出血。

无传染性。

根据世界卫生组织和世界血友病联盟的统计，血友病A的发病率为15～20/10万人口，欧美各国统计，为5～10/10万人。我国血友病的患病率为2.73/10万人口，其中血友病A占80%～85%。

据世界卫生组织统计，血友病的发病率有逐年增加的趋势。

1、男性患者远多于女性。

2、血友病家系中的患病率远高于一般人群中的患病率。

血友病A是由X染色体上的因子Ⅷ基因缺陷，导致凝血因子Ⅷ不能正常合成，影响凝血酶和纤维蛋白的产生，从而引起的出血性疾病。

1、基因缺陷

凝血因子Ⅷ是产生凝血酶的关键因子，凝血酶是血小板聚集、纤维蛋白形成、血痂收缩的关键因素。血友病A患者X染色体上的因子Ⅷ基因存在缺陷，使得凝血因子Ⅷ不能正常合成。

2、基因突变

约40%的血友病患者是由基因突变所引起。

血友病A的临床表现特点是延迟、持续而缓慢的渗血，出血频度与部位取决于患者体内的凝血因子水平。常见出血部位有关节、肌肉和皮肤。内脏出血少见，但病情常常较重。

1、关节出血

是本病的典型症状之一，约见于2/3以上的患者，常发生在创伤、行走和运动后，其中以膝关节最为常见，其他常受累的关节依次为：肘、踝、肩、髋和腕等。主要见于中、重型患者，轻型患者少见。

（1）首次关节出血：常见于初学走路的孩子，此时最常见于踝关节，其次是膝关节，随着年龄的增长，关节出血最常见于膝关节和肘关节。

（2）急性关节炎期：关节出血可为自发性的或创伤所致，开始时出现感觉不适、疼痛及焦虑等不典型症状，随后出现关节轻微不适感和运动受限，接着关节疼痛、肿胀，甚至活动严重受限。此为急性关节炎期。

（3）慢性关节炎期：关节出血长期不能吸收，刺激滑膜引起滑膜炎，导致持续性关节肿胀和功能障碍，此为慢性关节炎期。

（4）变形性关节病：血友病性关节病到了晚期表现为变形性关节病，此时关节活动严重受限，甚至出现关节强直，而此时关节出血则少见。

2、肌肉出血和血肿

约75%的患者发生过肌肉出血和血肿。常在创伤或活动后发生，也可在创伤不明显情况下发生。可发生在任何部位，但用力肌群更易发生。肌肉出血的频度依次为小腿、大腿、臀部、前臂和腹部。皮下和肌肉出血均有向四周扩散倾向，血肿可以逐渐增大。局部可有红、肿、痛、热，但常因无疼痛不易被发现。

3、皮肤和黏膜出血

皮肤和黏膜部位出血并非本病特点，其他出血性疾病也常有皮肤和黏膜部位的出血。

（1）皮肤出血：血友病皮肤出血的特点是不表现为出血点，而呈片状瘀斑，并常伴有皮下硬结，系真皮层以下部位出血形成的小血肿，常因轻微创伤引起。皮肤有较大伤口时常出血不止。

（2）黏膜出血：黏膜出血常见，黏膜部位小伤口常引起持续的出血。

①鼻出血常是局部损伤或感染引起，应积极治疗避免呼吸道阻塞。

②齿龈、舌和其他口腔黏膜部位的小伤口常引起持续的出血，若不进行替代治疗，可以导致严重失血。

③消化道出血不少见，出血常严重，可因食物损伤上消化道黏膜或消化性溃疡引起。成年血友病患者中消化性溃疡的发生率为正常男性的5倍，可能与血友病患者常用抗炎止痛药治疗关节痛有关。

4、泌尿道出血

重型血友病患者常见，尿色可呈棕红色或鲜红色，由出血量多少而定。出血部位一般在肾实质，多为单侧，也可以双侧肾同时出血。下段尿路也可以发生出血。出血量一般不大。

5、中枢神经系统出血

颅内出血是血友病患者致死的重要原因，外伤是其常见的诱发因素。出血的部位可在硬膜外、硬膜下及脑内。可表现为逐渐加重的头痛，逐渐发生昏迷以及颅压增高的症状和定位体征，有时候中枢神经系统出血无明显的诱发因素，体征也很不典型。

6、手术后出血

没有进行替代治疗的血友病患者手术常导致严重出血。出血异常不仅在手术中，尽管已进行充分止血，手术后数小时甚至数天后出现严重出血很常见。手术切口常不愈合或愈合不良。拔牙后出血很常见，但乳牙自然脱落很少引起过量出血。肌内注射可引起注射部位巨大血肿。各种因创伤引起的伤口缝合后出血常见。

1、假肿瘤

假肿瘤是血友病的危险并发症，发生率约为2%，多见于重型血友病缺乏替代治疗的患者。常见部位的大腿、骨盆和髂腰肌，也可发生在臀部、小腿、足、前臂和手。局部创伤出血后，在骨膜下、肌腱筋膜下形成囊性血肿，若血肿内血液不吸收则血液破坏降解造成局部渗透压升高，囊内反复出血，常在数年内体积逐渐增大，从而压迫破坏和腐蚀周围组织形成假肿瘤。可分为三种类型。

（1）单纯的囊肿，有蒂连于肌肉筋膜。

（2）开始时囊性，但由于影响附近骨和骨膜的血管供应，导致骨质吸收和囊肿形成。

（3）由于骨膜下出血导致骨膜和骨质的分离。

2、麻痹性肠梗阻

腹膜后出血可引起麻痹性肠梗阻。

3、呼吸道阻塞

血肿进入胸腔或颈部可造成呼吸道阻塞。

4、尿路阻塞

下腹部血肿可导致尿路阻塞，影响肾功能。

5、神经损伤

血肿压迫神经可致神经损伤。

6、肌肉萎缩

肌肉出血压迫可导致肌肉坏死。反复关节腔出血致使血液不能完全吸收，可导致周围肌肉萎缩。

7、贫血

短期大量出血或长期出血可导致贫血。

8、休克

中枢神经系统出血或短期大量出血可引起休克。

患者出现出血情况应及时就医。医生询问完病史后，首先会对患者进行体格检查，判断有无异常体征。之后可能建议做内源途径凝血试验、外源途径凝血试验、出血时间、血小板计数、血小板聚集试验、凝血酶时间（TT）、FXIII试验、因子Ⅷ活性（Ⅷ：C）测定辅以FⅧ：Ag测定、因子Ⅸ活性（Ⅸ：C）测定辅以FⅨ：Ag测定、vWF：Ag测定、抗体筛选试验、抗体滴度测定等，以明确诊断及评估疾病的严重程度。有血友病家族史者医生会建议在孕期进行基因诊断试验判断胎儿是否有血友病。

患者可能有皮肤黏膜的瘀斑，关节的肿胀、压痛、活动受限等体征。

1、筛选试验

（1）内源途径凝血试验中激活的部分凝血活酶时间（APTT或KPTT）延长。

（2）外源途径凝血试验、出血时间、血小板计数、血小板聚集试验、凝血酶时间（TT）和FXIII试验结果均正常。

2、临床诊断试验

（1）因子Ⅷ活性（Ⅷ：C）测定辅以FⅧ：Ag测定：确诊血友病A，并进行临床分型。

（2）因子Ⅸ活性（Ⅸ：C）测定辅以FⅨ：Ag测定：与血友病B鉴别。

（3）vWF：Ag测定：结果正常，与血管性血友病鉴别。

（4）抗体筛选试验、抗体滴度测定：诊断因子抑制物是否存在。

基因诊断试验主要用于携带者检测和产前诊断，目前用于基因分析的方法主要有DNA印迹法、寡核苷酸探针杂交法（DOH）、聚合酶链反应（PCR）、核苷酸序列分析法等。血友病的产前诊断可在妊娠8周～10周进行绒毛膜活检确定胎儿的性别以及通过胎儿的DNA检测致病基因；在妊娠的15周左右可行羊水穿刺进行基因诊断。如果上述方法失败，在妊娠的20周左右，于胎儿镜下取脐带静脉血，测定因子水平和活性，可明确诊断。近年来在体外受精卵中，取出单个细胞就可以鉴定非常早期的胚胎的性别并可行DNA分析。

医生通过患者出血病史、家族史结合实验室检查可以明确诊断。在诊断过程中，医生需排除其他类型血友病、获得性因子缺乏症等。

1、有性连锁隐性遗传家族史和自幼出血史，但家族史阴性不能除外血友病A的诊断。

2、有肌肉、关节、皮肤、黏膜和内脏反复出血史。

3、活化部分凝血活酶时间、凝血活酶生成试验、凝血酶原消耗试验、简易凝血活酶生成试验均异常。纠正试验可鉴别血友病类型。

4、FⅧ：C降低或极少。

5、FⅧ：Ag明显降低。

1、血友病B

血友病A和血友病B的临床出血表现和家族遗传形式类似，两者APTT皆延长，难以鉴别。Bigga凝血活酶生成试验和纠正试验可以鉴别两者。最可靠的诊断手段是因子Ⅷ活性（Ⅷ：C）测定辅以FⅧ：Ag测定和因子Ⅸ活性（Ⅸ：C）测定辅以FⅨ：Ag测定。

2、获得性因子缺乏症

获得性因子缺乏症常见的是获得性FⅧ缺乏症，获得性FⅨ缺乏症少见。临床表现与血友病相似，但关节出血相对少见，较多发生在妊娠女性、恶性肿瘤和自身免疫性疾病患者。实验室检查APTT延长，小量的正常血浆不能纠正，测定抑制物滴度可明确诊断。但应注意的是重型血友病患者长期应用因子替代治疗，可产生因子抑制物，此类患者治疗非常困难，出血死亡率高。

3、血管性血友病

血管性血友病（vWD）常见的临床症状是鼻出血、手术或拔牙后出血不止，以及女性月经过多等。根据不同的类型，vWD患者出血的严重程度差异很大。由于vWD患者的出血病史和临床症状无特异性，确诊vWD必须依赖于实验室检查。3型vWD患者vWF：Ag常缺如，1型患者vWF：Ag降低，而2型患者正常或降低。2型患者的vWF：RCo测定值低于相应的vWF：Ag水平，且缺乏高分子量和中等分子量的vWF多聚体。

4、FⅪ缺乏症

本病为常染色体隐性遗传疾病，两性均可发病，自发性出血不多见，检测FⅪ：C可诊断。

血友病的治疗原则是以替代治疗为主综合性的治疗：加强自我保护，避免肌内注射，预防损伤出血极为重要；尽早有效地处理血友病患者的出血，避免并发症的发生和发展，对血友病患者进行手术前，务必做好各方面的准备；禁服阿司匹林、非甾体类抗炎药物及其他可能干扰血小板聚集的药物；所有血友病患者都应在血友病诊治中心登记，进行定期的随访和得到医师的指导。

1、替代治疗

替代治疗是预防和治疗血友病患者出血的主要治疗方法，即在需要时输注凝血因子制剂。血友病A患者输注FⅧ制剂，应根据因子在体内的清除、代谢半衰期以及体内分布来计算替代治疗剂量，同时还应考虑到出血部位和出血的严重程度等临床因素。

2、基因治疗

血友病A本身的特点为转基因治疗提供了非常有利的条件：其临床表现完全是由单一特异的基因产物FⅧ缺乏造成的，FⅧ以微小计量在血浆中循环，而且血浆中的FⅧ水平不需要严格调控，其血浆水平的轻度升高即可显著改善严重患者的出血症状。虽然目前在国外血友病基因治疗的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验已取得初步成功，但存在产生抑制性抗体、肝炎、随机整合及种植转移等一系列安全性问题，尚需进一步解决。随着研究的不断深入，基因治疗可能成为治愈血友病的有效手段。

3、血友病合并抑制物的治疗

（1）大剂量的FⅧ替代治疗。

（2）旁路治疗：对于大剂量的FⅧ替代治疗无效，或止血效果不佳的患者可采用旁路治疗。

（3）免疫抑制治疗。

（4）血浆置换和免疫吸附。

（5）免疫耐受治疗：目前最有希望根除获得性抑制物的方法是免疫耐受，免疫耐受是免疫系统的脱敏技术，目的是清除同种抗体抑制物（FⅧ因子抑制物）。经典的治疗方法是FⅧ每日1次或2次输注，直至监测不到抑制物滴度，以及替代治疗后血浆中因子的升高及循环半衰期恢复正常为止。

1、1-去氨基-8-右旋-精氨酸加压素（DDAVP）

DDAVP是一种半合成的抗利尿激素可促进内皮细胞释放贮存的vWF和FⅧ，也可以促进组织型纤溶酶原激活剂和组织型纤溶酶原激活剂的抑制剂的释放。

2、抗纤维蛋白溶解药物

血友病患者黏膜出血可能与局部纤溶亢进有关，因此，抗纤溶药物对口腔、舌、扁桃体及咽喉部的出血及拔牙引起的出血有效，对关节腔、深部肌肉和内脏出血效果差。临床上常用的抗纤溶药物有氨基己酸和氨甲环酸等。

3、肾上腺糖皮质激素

肾上腺糖皮质激素可降低血管通透性，减轻关节、肌肉出血所致的炎症反应，加速血肿的吸收。适用于关节腔、肾脏、腹腔、咽喉部、脑内及拔牙引起的出血等，也适用于产生抗FⅧ：C抗体者。

4、达那唑

达那唑是一种合成的雄性激素，可提高Ⅷ因子活性水平。

5、复方炔诺酮

女性避孕药，可提高Ⅷ因子浓度，对血尿、深部组织血肿有一定疗效。

1-去氨基-8-右旋-精氨酸加压素、氨基己酸、氨甲环酸、泼尼松、达那唑、复方炔诺酮

血友病A一般不行手术治疗。

治疗周期受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄体质等因素影响，存在个体差异。

血友病A的治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案、医保政策等有关。

血友病A的预后与疾病分型有关。积极治疗、注意防范出血风险可改善血友病A的预后。

1、血友病A是遗传病，可能遗传给下一代。

2、血友病性关节病到了晚期表现为变形性关节病，此时关节活动严重受限，甚至出现关节强直。

3、中枢神经系统出血可导致昏迷，颅内出血是血友病患者致死的重要原因。

4、髂窝部位的出血常是致残的。

本病不能自愈，需积极就医接受治疗。

本病不可治愈，但可通过积极治疗、改善生活习惯，较好地控制出血情况。

血友病A是基因缺陷导致的疾病，不可根治。

血友病A患者在日常生活中应保持良好心态，积极配合治疗，遵医嘱用药，并保持良好生活习惯，注意防范出血风险。

1、心理特点

（1）在长期、反复的出血过程中患者极易产生抑郁、焦虑情绪。

（2）具有独特病理特点的血友病性关节炎引发慢性持续性疼痛，易产生各种生理和心理健康问题，如恐惧、敌对等消极心理。

（3）凝血因子严重缺乏、治疗不及时、获得输血相关性传染性疾病及婚姻、工作、经济等状况不理想的患者心理健康水平较低，主要表现为人际关系敏感、抑郁、焦虑、恐怖、强迫、敌对、精神病性和躯体化等负面情绪明显。

2、护理措施

（1）努力推进凝血因子家庭注射的开展，家属应给予患者心理支持，多理解、关怀、疏导患者，从各个方面调动患者的积极性，使其积极配合治疗。

（2）患者自身应正视疾病，保持心情舒畅，避免不良情绪的刺激，必要时可向心理医师咨询。

（3）患者平时可参加文艺活动，如唱歌、书法、绘画、下棋等，转移对疾病的注意力。

1、血友病A患者，要严格遵医嘱用药，不能私自停药、换药。

2、1-去氨基-8-右旋-精氨酸加压素（DDAVP）无严重副作用，主要为面红、轻度心动过速及一过性头痛，是因DDAVP的血管活性造成的，减慢输注速度可减少此类副作用。DDAVP具有抗利尿作用，可致水钠潴留。儿童患者使用DDAVP治疗偶尔可发生水中毒和癫痫，多数学者建议3岁以下的患儿不宜使用该药，有心血管病史的老年患者应谨慎使用。

3、氨基己酸、氨甲环酸在有泌尿系出血或休克、肾功能不全时慎用或禁用。

4、泼尼松长期大剂量使用会造成骨质疏松、骨坏死等；对消化系统也有一定的刺激作用；还可能引起血压升高、水钠潴留、免疫抑制等不良反应。禁忌症主要为急性的消化道出血、消化道溃疡。

5、达那唑较常见的不良反应有女性闭经，突破性子宫出血和滴血，并可有乳房缩小、音哑、毛发增多等；无论男女，均可出现痤疮、皮肤或毛发的油脂增多、下肢浮肿或体重增加，症状与药量有关，是雄激素效应的表现。

6、炔诺酮不良反应有类早孕反应、突破性出血、精神压抑、头痛、疲乏、体重增加、面部色素沉着等。乳腺癌、生殖器官癌、阴道有不规则出血、肝功能异常或近期有肝病或黄疸史、深部静脉血栓、脑血管意外、高血压、心血管病、糖尿病、高脂血病、精神抑郁症及40岁以上妇女应禁用。

1、患者在日常生活中应动作轻柔，剪短指甲，衣着宽松，谨防外伤及关节损伤。鼓励适当体力活动。

2、有出血的倾向时应限制活动，卧床休息，出血停止后逐步增加活动量。

3、出血后将手臂或针头垫高休息，或使用吊带或绷带，出血的关节不能在进行活动；用湿毛巾包住冰袋，敷在出血部位；可用弹性绷带或弹性袜包扎关节，对于肌肉出血，如果怀疑有神经受损，则慎用压迫法；把出血部位抬高至心脏高度以上，这样就减低了出血部位的压力，可以减缓出血。

血友病A患者日常生活中可能因活动、创伤发生持续的出血，甚至自发出血，故应时刻注意身体情况，发生出血应及时就医治疗。

血友病A患者在积极配合药物治疗的同时，还要重视饮食护理，养成良好的饮食习惯，注意营养均衡，有利于增强免疫力，控制病情。

1、以饮食高蛋白、高维生素和少渣易消化食物为主。

2、多吃有益的食物，如花生，红枣，鲜藕，黄花菜，茄子，苦瓜，小金桔，苹果，番茄，黑芝麻，蜜蜂，鸡肉，鸭肉，猪肉等。

3、做好消化道的出血时的饮食护理，少量出血时采用温凉的流质或半流质饮食。

1、避免吃带皮竹笋，肉骨头和偏热及辛酸厚味，如羊肉，狗肉，辣椒，肥肉，油炸食物，烟酒。

2、消化道大量出血时应禁食。

血友病A是一种X染色体上的隐性遗传性疾病，无法预防。对血友病患者家人特别是女性患者，应做基因检测，产前诊断。

除有抑制性抗体、病情不稳定、小于3岁的患儿外，均可使用家庭治疗。血友病患者及其家属应接受有关疾病知识的教育，并在专业医师的指导下进行注射技术的培训，掌握熟练的操作技术，以便在患者出血时能够尽早实施因子治疗，以防止大血肿的形成、畸形或残疾的发生。

1、短时间内大量出血，出血不止。

2、表现出逐渐加重的头痛，逐渐发生昏迷以及颅压增高的症状。

以上均须急诊处理或拨打急救电话。

1、创伤或活动后关节轻微不适感、运动受限、关节疼痛、肿胀。

2、出现皮肤、黏膜的持续性出血。

3、尿色呈棕红色或鲜红色。

以上均须及时就医咨询。

1、情况危急、症状严重者，请及时到急诊科就诊。

2、病情平稳者须于血液内科就诊。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、医生可能会进行体格检查，着宽松的衣物，方便检查。

3、近期有服用药物可以记录药名及用法用量，方便与医生沟通。

4、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

5、可由家属陪同就诊，并准备好想要咨询的问题。

1、您都有哪些症状？什么时候开始的？多久了？

2、您的出血是怎么引起的？可以自行止住吗？

3、您平时是否有创伤、活动后出血，出血量多且难以止血，甚至自行出血？

4、您之前出现过皮肤黏膜的出血吗？

5、您出现过关节的疼痛、肿胀、活动受限吗？

6、您出现过棕红色或鲜红色尿吗？

7、您做过手术吗？手术是否有难以止血的情况？

8、您有血友病的家族史吗？

9、您之前做过什么检查和治疗吗？

1、现在有明确的诊断吗？我这是血友病A吗？

2、我为什么会得这个病？

3、我的情况严重吗？出血能止住吗？

4、我这个病会遗传给下一代吗？

5、我需要做哪些检查？

6、我需要吃哪些药？有没有什么副作用？

7、大概需要治疗多长时间？可以治愈吗？以后还会复发吗？

8、我平时应该注意什么？

9、我需要复查吗？多久以后复查？需要复查哪些项目？