吞噬功能缺陷

基于分子机制分类：

1、1型白细胞粘附分子缺陷

由常染色体隐性遗传缺陷导致β2整合素CD18的合成障碍所致。

2、2型白细胞粘附分子缺陷

由常染色体隐性遗传缺陷所致的Sialvl-Lewisx（SLex或CD15s）糖基化所致。

3、3型白细胞粘附分子缺陷（LAD3）

LAD3患者白细胞表面整合素表达正常，但缺乏将它们活化的能力。

无传染性。

我国吞噬功能缺陷病发病率尚无相关具体数据。吞噬功能缺陷相对发病率为1%～2%，慢性肉芽肿病最常见，其发病率大约为1：200,000，男性多见，男女比例61.85％。

1型白细胞粘附分子缺陷（LAD1）中度或轻度表现型，很少有严重感染，通常能存活到成年；重度缺陷的患者表现为早期、频繁的重症感染，常于婴儿期死于反复感染。具体死亡率暂无相关具体数据。

吞噬功能缺陷病是遗传因素或先天性免疫系统发育不良造成免疫功能障碍引起的疾病，好发于婴幼儿。

吞噬功能缺陷是遗传因素或先天性免疫系统发育不良造成吞噬细胞功能障碍引起的疾病。吞噬细胞功能包括移动、趋化、粘附、吞噬和杀菌等，其中任一环节出现问题即发病。

1、1型白细胞粘附分子缺陷

由常染色体隐性遗传导致β2整合素CD18的合成障碍所致，继而造成中性粒细胞不能形成β2整合素CD18，以至于血流中的中性粒细胞不能牢固地粘附在血管内皮上，亦不能迁移至炎症部位，因此细胞的吞噬功能存在缺陷。

2、2型白细胞粘附分子缺陷

由常染色体隐性遗传所致的Sialvl-Lewisx（SLex或CD15s）糖基化所致，LAD2的患者的中性粒细胞不能沿内皮滚动，不能聚集到病变部位，即细胞的吞噬功能存在缺陷。

3、3型白细胞粘附分子缺陷

LAD3患者白细胞表面整合素表达正常，但缺乏将它们活化的能力，吞噬细胞同样不能正常发挥作用。

4、Chédiak-Higashi综合征

中性粒细胞颗粒形成缺陷性疾病，属一种常染色体隐性遗传的疾病，病因可能与编码溶酶体转运蛋白（Lyst或Cys1）的基因缺陷有关。该病患者体内中性粒细胞、淋巴细胞、黑色素细胞、施旺细胞和其他类型细胞内的颗粒发生病理性的融合，形成巨大的无功能颗粒，缺乏正常的吞噬和消化病原体的功能。

5、慢性肉芽肿病

由于缺少氧化酶，宿主吞噬细胞不能利用细菌的过氧化氢来杀死病原体，从而导致中性粒细胞在感染部位的积聚导致肉芽肿的形成。

6、TLR信号缺陷

人类TLR信号缺陷包括自介素-1受体相关激酶4（IRAK-4）和髓样分化因子（MyD88）缺乏，它可以导致中性粒细胞功能损伤和增加对细菌感染的易感性。

有原发性免疫缺陷病家族史，约1/4患儿家族中有因感染致早死亡的成员。

吞噬功能缺陷病的类型不同，症状不一，以反复发生威胁生命的感染为主。完全型LAD1在婴儿期就开始发病，以脐带炎、反复发生威胁生命的细菌和真菌感染、牙龈炎和伤口延迟愈合为特征。其他还可能出现智力障碍、身材矮小、特殊面容、孟买血型、溃疡、瘢痕、淋巴结肿大等症状。

1、1型白细胞粘附分子缺陷

完全型LAD1在婴儿期就开始发病，以脐带感染、反复发生威胁生命的细菌和真菌感染、牙龈炎和伤口延迟愈合为特征。感染部位缺乏脓液是LAD1的标志。

2、2型白细胞粘附分子缺陷

其症状与LAD1相似，但还出现智力障碍、身材矮小、特殊面容和孟买血型。

3、3型白细胞粘附分子缺陷

由于整合素活化障碍同样可以发生在血小板，因此患者发生感染和出血的危险性均增高。

4、Chédiak-Higashi综合征

表现为眼皮肤部分白化病、中性粒细胞减少、反复感染、轻度的出血体质和神经异常。在那些儿童期后幸存下来的患者中，大约85%的人会在儿童时进入所谓的加速期，出现淋巴细胞和组织细胞淋巴痛样的全身浸润，常导致死亡。

5、慢性肉芽肿病

可以导致严重的、反复发作的皮肤和黏膜感染，皮肤感染易表现为持续的流胀和瘢痕形成。骨髓炎和腹腔内脓肿也很常见。

对于白细胞粘附分子缺陷型来讲，小的、红的、非化脓的皮肤损伤经常进展为大的、分界明显的、溃疡的或火山口或坏疽性脓皮病，愈合慢或伴发育不良的痂。

1、白细胞粘附分子缺陷型

常见并发反复中耳炎，可进展为乳突炎和面神经麻痹。

2、慢性肉芽肿病

胃肠道肉芽肿可累及整个消化道，结肠最常见，可出现直肠狭窄和肛门瘘等，肿物较大者可引起消化道梗阻，易误诊为幽门狭窄等。而肉芽肿性结肠炎于儿童期最常见，可发展为炎症性肠病。CGD可在泌尿道形成肉芽肿进而引起泌尿道梗阻或狭窄等；累及肝脏可出现结节性增生、非肝硬化门脉高压、肝脾大等。

患者出现伤口愈合延迟，皮肤黏膜感染，皮肤、头发、眼睛部分或完全的色素脱失，智力障碍，肉芽肿形成等症状，需要及时就医，医生可能会建议患者做白细胞（WBC）计数及形态学、基因突变分析、淋巴结活检、产前检查、X线等检查，以明确诊断及评估疾病的严重程度。

1、医生会检查患者的血压、脉搏、呼吸频率和体温。

2、观察患者是否有贫血貌，一般会有中-轻度贫血。测体重，表现为下降或不增。

3、对全身淋巴结进行触诊，发现周围淋巴组织变小或缺如、个别为全身淋巴结肿大。

4、腹部触诊肝脾，有的患者会有肝脾肿大及其他感染体征。

1、初筛

（1）白细胞计数：因感染可增高，中性粒细胞可有减少。

（2）WBC及形态学：显微镜下可见该病患者体内中性粒细胞、淋巴细胞、黑色素细胞、施旺细胞和其他类型细胞内的颗粒发生病理性的融合，形成巨大的无功能颗粒。

（3）四唑氮兰试验：可对中性粒细胞内NADPH氧化酶活性作定性检测，主要针对慢性肉芽肿病。

2、进一步检查

（1）WBC动力观察、移动和趋化性：患者白细胞移动、趋化障碍。

（2）吞噬功能测定、杀菌功能测定：表现出异常（低下）。

3、特殊或研究性实验

（1）粘附分子测定、粘附和凝集功能测定：粒细胞对介质的粘附和粘附依赖的功能如趋化、聚集异常可见于所有白细胞粘附分子缺陷患者。

（2）氧化代谢功能测定：检测氧化酶的水平，对诊断慢性肉芽肿病有意义。

X线检查：有肺炎症状时，可能常规肺部影像学检查，但其常缺乏特异性，如发现肉芽肿或肿块时，医生会常规与CGD相鉴别。6个月内幼婴缺乏胸腺影，提示胸腺发育不良。

1、直肠和小肠活检

免疫组化检查直肠组织浆细胞和淋巴样细胞，有助于常见变异型免疫缺陷病和选择性IgA缺陷病的鉴别诊断。

2、淋巴结活检

注射白百破三联菌苗于下肢皮下，5～7天后作同侧腹股沟淋巴结活检。若淋巴结浆细胞缺如、皮质变薄、生发中心缺失及淋巴滤泡很少，提示抗体为主的免疫缺陷；同时有皮质副区的淋巴细胞缺如则提示重症联合免疫缺陷。此检查可排除抗体为主的免疫缺陷、重症联合免疫缺陷。因伤口局部易继发严重感染，此法不作为常规检查。

1、蛋白检测

蛋白表达用Western Blot免疫印迹法或流式细胞分析法可检测gp91phox、p22phox、p47phox等蛋白表达，若蛋白表达减低或正常表达的蛋白缺陷，可结合基因序列分析来确诊。

2、基因突变分析

该方法可从分子水平确诊吞噬功能缺陷及其类型。

3、产前检查

利用羊水，绒毛细胞或胎儿血液进行遗传代谢产物的检测。

家族中曾有因感染死于婴幼儿时期者或有反复感染者，是吞噬功能缺陷病的重要线索。慢性肉芽肿形成则是因中性粒细胞功能障碍。血液检查可以确定血液中抗感染蛋白（免疫球蛋白）水平是否正常，并可以测量血细胞和免疫系统细胞的水平。在某些情况下，会进行DNA测试以测试遗传缺陷。应除外营养不良、营养过剩（肥胖症）、肾病综合征、病毒感染、恶性肿瘤和环境因素（卫生条件差、污染等）所致的继发性免疫功能低下。此外，还应排除局部因素所致的感染，如慢性扁桃体炎、支气管结构异常等。

1、病史

家族中曾有因感染死于婴幼儿时期者或有反复感染者。

2、症状

儿童期就开始发病，表现为脐带感染、伤口延迟愈合、智力障碍、矮小、特殊面容、出血、皮肤部分色素脱失、感染部位肉芽肿形成、淋巴结肿大等症状。

3、实验室检查

血常规检查白细胞计数及形态不正常提示免疫系统功能缺陷；四唑氮兰试验阳性提示慢性肉芽肿性病；基因诊断进一步确诊。

1、与感染相关的鉴别

注意与环境因素（卫生条件差、污染等）、局部因素所致的感染相鉴别，如慢性扁桃体炎、支气管结构异常等。这些感染时间短，易治愈。

2、与继发性免疫功能低下相鉴别

应除外营养不良、营养过剩（肥胖症）、肾病综合征、病毒感染、恶性肿瘤和环境因素（卫生条件差、污染等）所致的继发性免疫功能低下。继发性免疫功能低下发病不限于儿童，多可找到明显的致病因素。

3、慢性肉芽肿病

（1）肉样瘤病（结节病）：无反复感染表现，无呼吸爆发缺陷。

（2）白细胞粘附分子缺陷：无过度炎性反应，白细胞明显增高，无呼吸爆发缺陷。

（3）其他肉芽肿性疾病：淋巴结结核、韦格内肉芽肿、布氏杆菌病、兔热病、猫抓病、霍奇金淋巴瘤等均有相应的临床和实验室特征。

吞噬功能缺陷的治疗目的是预防和治疗感染，增强免疫系统以及治疗免疫问题的根本原因。急性感染期针对易感病原进行相应治疗。过度炎症导致的空腔脏器梗阻对全身激素治疗敏感。对于1型白细胞粘附分子缺陷患者，骨髓移植可完全恢复白细胞功能。

1、诸如布洛芬等药物可用于止痛和发烧，用于鼻窦充血的减充血药。

2、祛痰药等使呼吸道粘液稀薄的药物可能有助于缓解感染引起的症状。

感染需要使用抗生素进行快速积极的治疗。治疗可能需要比通常开处方更长的抗生素疗程。没有反应的感染可能需要住院和静脉内抗生素。

保护性隔离:免疫缺陷病患儿抵抗力非常低，容易发生交叉感染，应将其放置在单人间，除患儿父母外，谢绝任何人探视。

1、预防感染药物治疗

（1）预防细菌感染：使用复方磺胺甲唑，对其过敏或葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者可用氯唑西林、双氯西林或环丙沙星。

（2）预防真菌感染：使用伊曲康唑。

（3）预防性使用：IFNγ预防性使用可降低CGD患者感染率、病死率。目前关于预防性使用 IFNγ的效果意见虽不一，但研究更倾向于其对CGD患者有益。

2、抗细菌、真菌感染治疗

（1）抗细菌治疗：吞噬功能缺陷患者如出现感染应尽早、积极、足疗程治疗，须行病原学检测及药敏试验，据药敏结果选用抗生素。如病原菌不明确可经验用药，建议首选环丙沙星。足疗程静脉使用抗生素后，需改为口服序贯治疗。当并严重脓毒症时，首选糖肽类及环丙沙星；若膈肌以下脏器感染，可加用甲硝唑。

（2）抗真菌治疗：尽可能选择敏感抗真菌药。药敏结果不敏感时可经验使用抗真菌药，以往常用两性霉素Ｂ，但因其肾毒性，伏立康唑已替代其成为首选。如伏立康唑不耐受或效果欠佳，可用泊沙康唑。

（3）抗炎治疗：糖皮质激素、非甾体类抗炎药。

3、免疫调节剂治疗

（1）包括细胞因子类：重组粒细胞集落刺激因子。

（2）细胞因子拮抗剂或抗细胞因子抗体类：抗肿瘤坏死因子α、利妥昔单抗、托珠单抗。

（3）信号分子抑制剂类：雷帕霉素、硫唑嘌呤、环孢素、吗替麦考酚酯

（4）生物制剂：益赛普、依那西普和英夫利昔。

（5）其他：氯喹/羟氯喹、秋水仙碱

复方磺胺甲唑、氯唑西林、双氯西林、环丙沙星、伊曲康唑、甲硝唑、两性霉素Ｂ、伏立康唑、泊沙康唑、丙种球蛋白、糖皮质激素、非甾体类抗炎药、雷帕霉素、硫唑嘌呤、环孢素、吗替麦考酚酯、干扰素-γ、重组粒细胞集落刺激因子、抗肿瘤坏死因子α、利妥昔单抗、托珠单抗、益赛普、依那西普、英夫利昔、氯喹/羟氯喹、秋水仙碱

移植免疫活性细胞：是通过大剂量放化疗预处理，清除受者体内的原有造血系统，再将来源于供体的造血干细胞输注给受者，使受者重建正常造血及免疫系统。包括骨髓移植、外周血干细胞移植、脐血干细胞移植。骨髓移植治疗本身有局限性，如供体获得受限、预处理放化疗的风险及移植物抗宿主病等，加之CGD患者可因严重感染或器官功能受损而不能耐受化疗，即使植入后也可因移植排斥反应、移植物抗宿主病或感染、自身免疫性疾病等而死亡。

化疗：主要指骨髓移植前的化疗预处理。如针对慢性肉芽肿性病，用以非清髓性剂量白消安为基础加免疫抑制剂的预处理方案，包括氟达拉滨、低剂量或靶向剂量的白消安。另外，无关供者移植加用低剂量的阿仑单抗，同胞供者移植中加用ATG（兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白）。

基因治疗：其原理是将人工改造过的反转录病毒载体插入一个有功能的基因，导入患者自体造血干细胞 基因组中，通过定位重组，以导入的正常基因置换基因组内原有的缺陷基因，之后把转基因自体造血干细胞回输入患者体内。基因编辑在基因治疗中发挥重要作用，可精确地修改基因组，深入了解单基因病的发病机制，探索基因的功能，达到基因治疗的目的。

治疗周期受疾病严重程度、患者个体差异、治疗方案、治疗时机等因素影响而不同。

治疗费用可存在明显个体差异，具体的费用与所选的医院、治疗方案、医保政策相关。

吞噬功能缺陷病是基因突变导致的遗传病，其预后与病情、疾病类型及治疗是否及时相关。患吞噬功能缺陷病时，感染反复发生，药物治疗难以治愈，即使在终生预防的前提下，每3～4年仍有一次重症感染。对严重且发病早的疾病，及时诊断后行骨髓干细胞移植治疗可明显改善。65%～75%患儿的预后，无病生存时间长达4年以上。

1、即使在终生预防的前提下，每3～4年仍有一次重症感染。

2、胃肠道肉芽肿肿物较大者可引起消化道梗阻，影响患者生活质量。

一般不能自愈，需积极就医。

1、吞噬功能缺陷是基因突变导致的遗传病，感染反复发生，一般很难治愈。

2、部分患者可通过骨髓移植，达到临床治愈。

1、美国及欧洲的存活率为80%～90%。

2、我国暂无大样本数据研究。

患吞噬功能缺陷病时，感染反复发生，药物治疗难以治愈。

对于吞噬功能缺陷的免疫功能缺陷患者，日常生活中应保持良好的卫生习惯，均衡的饮食，积极运动，保持健康可以帮助预防感染。同时要注重处理压力，保持良好心态。

1、心理特点

由于患儿病情较重再加之治疗费用较高，且家长缺乏与此病相关的知识，所以明确诊断后家长就出现焦虑、担忧，甚至绝望等心理问题。

2、护理措施

（1）患者可适当了解本病相关知识，本病的发生、发展过程和预后，以积极的心态应对，树立战胜疾病的信心。

（2）积极地心态在治疗中能发挥重要作用，家属应积极开导患儿，帮助患儿树立信心。

在行丙种球蛋白输入前要严格检查静脉通路，输入中和输入后都要严密观察有无血制品输入的不良反应，及时发现病情变化，随时与医师保持联系。

1、患儿家属勤为患儿擦洗，穿棉质衣服，勤换衣服，保持皮肤清洁干燥。

2、每次大小便后都要用质地柔软的毛巾温水擦洗肛周及会阴部，保持其清洁干燥。

3、家属多喂水，进食前后及睡前、晨起用生理盐水擦洗口腔，避免霉菌、真菌感染。

4、积极观察患儿口腔黏膜有无感染征象，及时发现，尽早处理。

1、严密观察病情，防止意外发生。原发性免疫缺陷病病情重、年龄小、变化快，尤其是严重联合免疫缺陷病患儿。如有异常立即通知医师，及时抢救处置。

2、应常规每年测一次结核菌素皮试，以监测结核感染。

1、当同胞中已确定为联合免疫缺陷病者，新生儿期应进行免疫学筛查。家庭中已发现免疫缺陷患者，应接受遗传学咨询，妊娠期应做产前筛查，必要时终止妊娠。

2、感染复发，且常规药物不能控制时，应及时复诊。

免疫缺陷病患儿，身体抵抗力差，合理均衡饮食有利于提高患儿的免疫力，同时合理搭配其他健康饮食，可保证机体正常的运转及营养的来源，有助于疾病康复。

1、建议摄入高热量、高蛋白质、高维生素、低脂肪饮食。

2、少食多餐，定时定量，营养丰富的饮食。

1、不宜吃冰冻饮料，属于特别寒凉的食物，使用后不利于炎症消退。

2、少吃油腻过重的食物。

3、少吃含防腐剂、添加剂的饮料和零食。

4、忌食过酸、过辣、过咸等刺激物，不利于感染的治愈。

1、保持良好的卫生习惯。

2、爱护牙齿，每天至少刷两次牙。

3、合理均衡的饮食有利于预防感染。

4、积极运动。

5、保持一个良好的作息，每晚尽量保证相同的睡眠时间。

6、一些研究表明，压力会妨碍免疫系统。可通过按摩，冥想，瑜伽，生物反馈或兴趣爱好来控制压力。

7、远离患有感冒或其他感染的人群。

1、可以接种

灭活疫苗。慢性肉芽肿病和粒细胞缺乏可接种病毒类减毒活疫苗。

2、禁忌接种

细菌类减毒活疫苗，如接种卡介苗可导致卡介菌病发生。白细胞粘附分子缺陷和Chediak-Higashi综合征应避免接种病毒类减毒活疫苗。

1、有家族免疫缺陷病史且准备怀孕。

2、出现伤口延迟愈合，严重的、反复发作的皮肤和黏膜感染，发烧。

3、出现其他严重、持续或进展性症状、体征。

以上均需及时就医。

出现门诊指征时，请于风湿免疫科就诊。

1、记录症状，包括可能与任命原因以及开始时间无关的症状。

2、如有请携带住院和医学检查结果的检验单，包括X光检查，血液检查结果和病原体培养结果。

3、向家属询问家族病史，包括是否有人被诊断出患有原发性免疫缺陷，或者您的家里有死于未知原因的婴儿或儿童。

4、列出您或您的孩子服用的药物、维生素和补品，包括剂量。如果可能，列出您或您的孩子在过去几个月中服用的所有抗生素处方和剂量。

1、症状何时开始？

2、症状是持续的还是间断的？

3、在过去一年中感染了几次？

4、这些感染通常持续多长时间？

5、您吃的哪种抗生素？通常抗生素有效吗？

1、这些症状最可能的诱因是什么？

2、需要做什么检查？ 这些检查是否需要特殊准备？

3、这个病预后如何？

4、有哪些治疗方法，您推荐哪些？

5、我还有其他健康问题，如何一起解决？

6、平时饮食生活有什么需要特别注意的吗？