雌二醇屈螺酮片

本品为复方制剂，其主要组分为雌二醇（以雌二醇半水合物形式存在）和屈螺酮。

本品为中红色圆形薄膜衣片，其中一面上印有一个正六边形，中间刻有字母DL，除去包衣后显白色。

本品用于绝经超过一年的女性所出现的雌激素缺乏症状的激素替代治疗。

每片含雌二醇1.0mg和屈螺酮2.0mg。

1、如何开始使用雌二醇屈螺酮片：尚未使用雌激素或替换其他连续联合激素治疗制剂的妇女可在任何时候开始使用雌二醇屈螺酮片。使用连续序贯或周期性激素补充治疗的妇女应在完成当前治疗周期后开始使用雌二醇屈螺酮片。

2、剂量：每日1片。

3、用法：每个包装含28天的治疗，治疗应连续进行，即一盒药服完后立即开始服用下一盒，中间不要间隔。使用少量液体整片吞服，且用药时间不受饮食影响。最好在每日同一时间服药。

4、漏服：如果发生一片药漏服的情况，应尽快补服。如果漏服时间超过24小时，无需额外补服。如果漏服数片药物，出血可能发生。

1、廖靓、宋荣英、许晶探讨雌二醇屈螺酮片对更年期综合征患者内分泌及免疫功能的影响，得出结论雌二醇屈螺酮片治疗更年期综合征效果显著，可有效调节患者内分泌及免疫系统，值得临床推广应用。（[J].白求恩医学杂志,2018,16(01):67-68.）

2、隋慧颖研究雌二醇屈螺酮片治疗女性绝经后症状的疗效及对血脂代谢的影响，得出结论应用雌二醇屈螺酮片对绝经后症状女性患者进行治疗，可显著提高临床治疗效果，有效改善血脂代谢的情况。（[J].中国现代药物应用,2016,10(16):204-205.）

3、张邑江对雌二醇屈螺酮片治疗妇女绝经后相关症状疗效进行系统的评价，得出结论雌二醇屈螺酮片治疗妇女绝经后相关症状疗效确切，能够显著改善缓解患者的症状，且临床应用的安全可靠性高。（[J].实用妇科内分泌电子杂志,2015,2(04):155-156.）

1、安全性总结：

（1）激素补充治疗伴随的严重不良反应也可见【注意事项】。

（2）本品最常报告的不良反应有乳房疼痛、女性生殖道出血和胃肠道及腹部疼痛。大于6%的使用者发生过上述不良反应。

（3）不规则出血常常随着治疗的继续而缓解。出血频率随着治疗周期进行而降低。

（4）严重不良反应有动脉和静脉血栓栓塞事件，乳腺癌。

2、不良反应列表详见说明书。

当存在下述任一情况时，不应进行激素替代治疗。若在激素替代治疗使用过程中发生下列情况之一时，应立即停止：

1、不明原因生殖道异常出血。

2、已知或可疑乳腺癌。

3、已知或可疑性激素依赖性癌前病变或恶性肿瘤。

4、目前或既往有肝脏肿瘤（良性或恶性）。

5、严重肝脏疾患。

6、未治疗的子宫内膜增生。

7、急性肝病、或曾有肝病史且目前肝功能尚未恢复正常。

8、卟啉病。

9、严重肾功能不全，或急性肾衰。

10、急性动脉血栓栓塞（如心肌梗死和中风）。

11、活动性深静脉血栓，血栓栓塞性疾病，或有发生这些疾病的病史记录。

13、静脉或动脉血栓高危因素。

14、重度高甘油三酯血证。

15、妊娠或哺乳期（见【孕妇和哺乳期妇女用药】）。

16、已知对药品中的活性成分或赋形剂过敏。

1、雌二醇屈螺酮片不能作为避孕药使用。

2、开始治疗前，在对患者治疗的个体获益/风险进行评定时，应对下列所有情况/风险因素进行考虑。

3、在激素补充治疗时，如果发现禁忌症或存在下列情况下，应立即停止治疗。

（1）偏头痛或首次出现的频繁的异常严重的头痛，或者有其他可能是脑血管闭塞的前驱症状时。

（2）于妊娠期或既往使用性激素时首发的胆汁淤积性黄疸或胆汁淤积性瘙痒再次发作。

（3）发生血栓性疾病，或可疑血栓形成。

4、对于具有多种危险因素或单独危险因素特别严重的妇女应考虑血栓形成的协同风险可能增加。这种增加的风险大于危险因素筒单叠加的风险。在风险获益评估为负面结果下，激素补充治疗产品不应该应用。

（1）静脉血栓栓塞：随机对照研究和流行病学调查均提示激素补充治疗发生静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的相对危险性增加，比如：深静脉血栓和肺栓塞。因此，当具有静脉血栓栓塞性疾病危险因素的妇女拟进行激素补充治疗时，应与病人协商，慎重衡量风险获益的关系。

公认的静脉血栓栓塞性疾病的危险因素包括个人史、家族史（直系亲属中有在低龄发生静脉血栓栓塞性疾病情况者，提示有遗传易感性）和严重肥胖。静脉血栓栓塞性疾病的危险性随年齡增长而增加。静脉曲张是否影响静脉血栓栓塞性疾病尚无一致意见。

长期制动、择期大手术或创伤手术、或严重创伤可能会使静脉血栓栓塞性疾病的危险性暂时增加。应根据事件的性质和制动时间的长短考虑暂停使用激素补充疗法。

（2）动脉血栓栓塞：连续联合使用结合雌激素（CEE）和醋酸甲羟孕酮（MPA）进行的两个大规模临床研究显示，在治疗的第一年冠心病的危险可能增加，继续用药亦无益处。一个单独使用结合雌激素的大型临床试验显示，在年龄范围为50-59岁的妇女中，冠心病的潜在发生率降低，总体来说在总的研究人群中没有益处。作为次级结果，在单独使用结合雌激素或联合使用醋酸甲羟孕酮的两个大型临床研究中，发现卒中的风险增加了30-40%。这一结果是否可以类推到其他激素补充制剂或非口服给药途径尚不清楚。

（3）胆囊疾病：雌激素被认为可使胆汁结石的形成增加。在雌激素治疗期间有些妇女可能易发生胆囊疾病。

（4）痴呆：使用含有结合雌激素制剂的临床研提供了有限的证据，表明在65岁或以上年龄妇女中开始使用激素治疗可能增加患痴呆的风险。在其它研究中发现，如果在绝经早期开始治疗，此风险可能降低。这些结果是否可以类推到其它激素补充制剂尚不清除。

（5）乳腺癌：临床观察研究报告，曾经使用激素替代治疗数年的妇女乳腺癌的危险性增加。该发现可能由于早期诊断，或对已存在的肿瘤的生长促进作用，也可能是两者共同作用的结果。

①在超过50个流行病学研究中，大多数诊乳腺癌的总体相对风险在1和2之间。

②随着治疗时间的延长，相对风险增加，与单纯雌激素产品相比稍低或基本持平。

③单独使用结合雌激素或配伍醋酸甲羟孕酮连续联合使用的两个大型随机试验显示，在使用激素补充治疗大约6年后，乳腺癌诊断的风险估计为0.77（95%Cl，0.59-1.01）或1.24（95%Cl：1.01-1.54）。这些增加的风险是否可以类推到其它激素补充制剂尚不清楚。

④在自然绝经期推迟、饮酒或肥胖症中，可观察到类似的风险增加。

⑤在停止使用激素补充治疗几年后这些增加的危险消失。

⑥在一些病例中，激素补充治疗可增加乳房摄影成像的密度，对乳腺癌的放射性检查可能造成不利的影响。

（6）子宫内膜增生和子宫内膜癌：长期使用无拮抗的雌激素可增加子宫内膜增生成子宫内膜癌发生的风险。研究表明适当加用孕激素可消除此类风险的增加。加用本品可对抗雌激素造成的子宫内膜增生。

（7）卵巢癌：在一些流行病学的研究当中，切除子宫的女性长期单一使用雌激素作为激素补充治疗的药物，会增加卵癌的发病风险。尚不能确定长期联合应用激素进行激素补充治疗，是否会与单一应用雌激素有不同的发病风险。

（8）肝脏肿瘤：使用激素制剂，如激素补充疗法所含的激素，罕见发生肝脏良性肿瘤，肝脏恶性肿瘤更为罕见。个别病例肝脏肿瘤引起危及生命的腹腔内出血。如果发生上腹疼、肝脏肿大或皮腔内出血的征象时，作为鉴别诊断应考虑到肝脏肿瘤。

（9）其他情况：

①雌激素可以导致液体潴留，所以应该对心功能或肾功能不全的患者进行密切观察。

②雌激素会增加甲状腺结合球蛋白（TBG）的水平，而后者可增加循环系统内总甲状腺激素的水平，但游高T3和游离T4的浓度却没有任何改变。其它结合蛋白在血清中的含量可能会升高，例如，肾上腺皮质激素结合球蛋白，性激素结合球蛋白，从而分别导致血液循环中的皮质激素和性激素浓度升高。但游高的或有生物活性的激素浓度却没有任何改变。其它血浆蛋白的浓度可能会增加（血管紧张素原/血管紧张肽原酶的底物，α-I型抗胰蛋白酶，血浆铜蓝蛋白）。

③激素补充治疗与高血压之间尚未确认有必然联系。有报道在激补充疗法使用者中血压有轻度增高，有临床意义的血压升高罕见。然而，如果个别病例在激素补充治疗期间持续发生有临床意义的高血压，可以考虑终止激素补充治疗。

④雌二醇屈螺酮片可对血压升高的妇女有潜在降低血压的作用。对于血压正常的妇女，无血压的相关性改变。

⑤肾功能不全的患者排钾能力受限。在一项临床试验中，轻中度肾功能不全患者服用屈螺酮未显示对血清钾浓度产生影响。仅对于那些治疗前血钾水平为正常高限，且额外服用有保钾功能药物的患者，存在理论上高钾血症风险的可能。

⑥包括高胆红素血症在内的不严重的肝功能紊乱，如Dubln-johnson综合征或Rotor综合征，需要密切监测，并定期检查肝功能。如果肝功能指标恶化，应停用激素补充治疗。

⑦中度甘油三酯水平升高的妇女需要特殊监测。在这些妇女中应用激素补充治疗可能会进一步增加甘油三酯水平，并有发生急性胰腺炎的危险。

⑧尽管激素补充治疗可能对外周胰岛素抵抗和糖耐量造成影响，总的来说接受激素补充治疗的糖尿病患者无需改变治疗药物的剂量。然而，糖尿病妇女在使用激素补充治疗期间应仔细监测。

⑨某些患者在使用激素补充治疗期间可能会发生一些意外的雌激素刺激症状，如异常子宫出血。治疗期间频繁或持续的子宫异常出血是进行子宫内膜评估的指征。

⑩子宫肌瘤在雌激素影响下可能会增大。如察到此现象，应停止治疗。

⑪如果子宫内膜异位症在治疗期间复发，建议停止治疗。

⑫对于患有催乳素瘤的患者应进行密切的医学监测（包括定期催乳素水平测定）。

⑬偶见发生黄褐斑，特别是那些有妊娠黄褐班病史的妇女。有发生黄褐斑倾向的妇女应在使用激素补充治疗期间避免阳光直晒或紫外线照射。

⑭有报道认为下列情况在激素补充治疗期间发生或加重。尽管这些情况与激素补充疗法的关系尚无定论，有这些疾病的妇女在使用激素补充治疗时应严密监测。

a.癫痫

b.乳腺良性肿瘤

c.哮喘

d.偏头痛

e.卟啉病

f.耳硬化症

g.系统性红斑狼疮

h.小舞蹈症

⑮在有遗传性血管水肿的妇女中，外源性雄激素可能诱导或加重血管性水肿症状。

5、特殊人群：

（1）肝功能损害患者：屈螺酮用于轻、中度肝功能损害妇女时，耐受性良好。本品禁用于严重肝脏病。

（2）肾功能损害患者：在轻至中度的肾功能损害妇女中，可以观察到屈螺酮暴露量轻微增加，但是不认为其具有临床相关性。本品禁用于严重肾脏损害。

6、配伍禁忌：不适用。

7、使用/操作指导：无。

8、对驾驶和机械操作能力的影响：无。

9、医学检查和咨询：

（1）开始使用或再次使用激囊补充疗法之前，应在【禁忌】和【注意事项】指导下采集完整病史，并进行全面体检，且这些检查应定期进行。检查的频率和方式应取决于已经建立的临床规范，并对不同妇女制定个体化方案，但总的来说，应包括盆腔器官检查、常规宫颈细胞学检查、腹部、乳腺检查和血压测定。

10、孕妇和哺乳期妇女用药：

（1）雌二醇屈螺酮片绝对禁止用于妊娠期和哺乳期。如果在使用雌二醇屈螺酮片期间妊娠，必须立即停药。尚无使用该品时妊娠的相关临床资料。动物实验显示，在妊娠期和哺乳期使用雌二醇屈螺酮片有不良作用。对人类的潜在危险尚不清楚。目前的流行病学研究资料未提示妇女在妊娠期意外服用雌孕激素复合制剂对胎儿有致畸作用。

（2）屈螺酮可经乳汁少量排出。

11、儿童用药：雌二醇屈螺酮片不能用于儿童和青少年。

12、老年用药：没有数据显示对于老年患者需要调整剂量。65岁及65岁以上妇女应用请参见【注意事项】。

13、药物过量：急性毒性研究显示，即使意外服用量数倍于治疗剂量，预期也不会有急性毒性危险。在临床研究中，含高达100mg屈螺酮和含4mg雌二醇的雌孕激素制剂的耐受性良好。药物过量在一些妇女中将导致恶心、呕吐和撤退性出血。无特异性解毒药，药物过量应对症治疗。

1、其他药物对雌二醇屈螺酮片的作用：

（1）增加HRT清除率的物质（通过酶诱导降低HRT的有效性）。

（2）同时应用已知具有诱导药物代谢酶类的药物，尤其是细胞色素P450酶，如抗惊厥药物（例如，苯巴比妥，苯妥英，卡马西平）和抗感染药物（例如，利福平，利福布丁，奈韦拉平，依法韦仑），可能会增加雌激素和孕激素的新陈代谢。

（3）尽管已知利托那韦和那非那韦是很强的诱导药物代谢酶的抑制剂，但是在使用类固醇激素治疗的同时使用这两种药物，该酶却会被诱导。含有圣约翰草的中成药制剂可能会诱导雌激素和孕激素的代谢。

（4）临床上，雌激素和孕激素代谢的增加可能会减少和改变对子宫出血状况的影响。

（5）对HRT清除率具有可变影响的物质：当与HRT联合给药时，许多HIV/HCV蛋白酶抑制剂和非核苷逆转录酶抑制剂均可升高或降低雌激素成孕激素或二者的血浆浓度，在一些病例中，这些变化可能具有临床意义。

（6）降低HRT（酶抑制剂）消除率的物质：强效或中效CYP3A4抑制剂可增加雌激素或孕激素或二者的血浆浓度，例如唑类抗真菌药（伊曲康唑、伏立康唑和氟康唑）、维拉帕米、大环内酯类药物（例如克拉霉素和红霉素）、地尔硫卓和葡萄柚汁，在一项屈螺酮（3mg/日）/雌二醇（1.5mg/日）复方制剂多次给药研究中，联合给予强效CYP3A4抑制剂酮康唑10天可将屈螺酮的AUC（0-24h）增加2.30倍。未观察到雌二醇发生任何变化，但其效能较弱的代谢产物雌酮的AUC（0-24h）增加1.39倍（90%Cl：1.27，1.52）。

2、雌二醇屈螺酮片与其他药物的相互作用：

（1）在体外，屈螺酮能够抑制细胞色素酶CYP1A1、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4，但抑制能力较弱或中等。

（2）在采用奥美拉唑、辛伐他汀或咪达唑仑作为标记底物的女性受试者体内相互作用研究中，根据研究结果，屈螺酮（剂量为3mg）与细胞色素P450酶介导代谢的其他药物代谢间不存在具有临床意义的相互作用。

（3）同时应用雌二醇屈螺酮片和其它的非甾体类消炎药或血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可能不会增加血清钾浓度。但是，同时应用这三种药物可能会导致血清钾浓度小幅度增加，而这在患糖尿病女性患者当中更明显。

（4）在接受雌二醇屈螺酮片和抗高血压药治疗的高血压女性患者的血压可能还会有所下降。

1、本品为雌二醇和屈螺酮组成的雌-孕激素复方制剂。

2、雌二醇是育龄妇女卵巢分泌的受体水平活性较高的雌激素。绝经后，卵巢功能衰竭，雌二醇的生成几乎停止，从而引起血管运动障碍，体温调节不稳定，临床表现为潮热、出汗、睡眠障碍、泌尿生殖系统萎缩及骨质疏松等症状。雌二醇吸收入血后，使血中雌二醇浓度升高到卵泡早期水平，作用于靶器官，从而使上述症状明显减轻或消失。

3、屈螺酮具有抗盐皮质激素活性，对抗与雌激素相关的钠潴留，具有抗雄激素活性。屈螺酮并不对抗与炔雌醇相关的性激素结合球蛋白（SHBG）增高，后者有利于与内源性雄激素的结合并使其失活。

1、雌二醇：在某些动物种属中，长期连续给予天然的和合成的雌二醇，可见乳腺、子宫宫颈、阴道、睾丸和肝脏肿瘤发生率增加。

2、屈螺酮：

（1）屈螺酮Ames试验、哺乳动物细胞基因突变试验、人肝细胞DNA试验、小鼠微核试验结果均为阴性；人外周淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠肝细胞DNA试验结果阳性。

（2）妊娠大鼠和兔经口给予屈螺酮，屈螺酮和/或其代谢物可透过胎盘并进入胎仔体内。在大鼠或兔中未见屈螺酮的致畸证据。

（3）小鼠和大鼠给予屈螺酮2年，未见肿瘤发生率升高。屈螺酮暴露量（基于AUC）是人推荐临床剂量时的暴露量的3倍（小鼠）和8倍（大鼠）。

1、屈螺酮

（1）吸收：口服屈螺酮迅速，且几乎完全吸收。如下表所示（见说明书），雌二醇屈螺酮片单次或重复给药之后，血清药物浓度达峰时间约为1小时。屈螺酮在0.25mg至4mg范围内，药代动力学特性为剂量依赖性的。生物利用度为76%-85%。与空服药相比进食对屈螺酮的生物利用度无影响。

（2）分布：口服后血清屈螺酮水平呈双相下降，平均终末半衰期约为35-39小时。屈螺酮与血浆白蛋白结合，不与性激素结合球蛋白（SHBG）或肾上腺皮质类固醇结合蛋白（CBG）结合。血清总浓度中，仅3-5%是游离的。屈螺酮的平均表观分布容积为3.7-4.2L/kg。

（3）代谢：屈螺酮口服后广泛代谢。血浆中屈螺酮的主要代谢产物为内酯环打开形成的酸化屈螺酮，以及4，5-双氢-屈螺酮-3-硫酸酯，这两种代谢产物的形成均无P450系统的参与。在体外研究中，可有少量屈螺酮通过细胞色素P4503A4途径代谢。

（4）生物转化：屈螺酮口服后广泛代谢。血浆中屈螺酮的主要代谢产物为内酯环打开形成的酸化屈螺酮，以及经还原和后续的碱酸化产生的4，5-双氢-屈螺酮-3-硫酸酯，这两种主要的代谢产物都没有药理学活性。屈螺酮还会经CYP3A4的催化发生氧化代谢。

（5）消除：屈螺酮总血清清除率为1.2-1.5ml/min/kg。屈螺酮只有微量以原形排出。屈螺酮的代谢产物以1.2至1.4的比例经粪便和尿液排出。代谢产物经粪便和尿液排出的半衰期约为40小时。

（6）稳态：连续每日口服本品达到最大稳态血浓度峰值如上表所述（见说明书）。在连续每日口服雌二醇屈螺酮片10天后可达到稳态。依据终末半衰期和服药间隔时间的比值，血清屈螺酮血清水平累积因子为2到3。

2、雌二醇

（1）吸收：口服后，雌二醇被迅速完全吸收。在吸收和肝脏过效应过程中，雌二醇被大量代谢，因此雌二醇的绝对生物利用度仅为口服剂量的5%。单次口服含1mg雌二醇的雌二醇屈螺酮片，最大血药浓度为22pg/ml，达峰时间为6-8小时。与空腹服药相比，进食对雌二醇的生物利用度无影响。

（2）分布：间隔24小时雌二醇屈螺酮片口服给药，可观察到血清雌二醇水平发生逐渐改变。一方面由于循环中大量的雌激素硫酸盐和葡萄糖苷酸的存在，另一方面由于肝肠循环，雌二醇的终末半衰期是一个取决于这些过程的复合参数，其范围为口服后13-20小时。

雌二醇与血清白蛋白非特异性结合，与SHBG特异性结合，循环雌二醇中仅1%-2%作为游离类固醇形式存在，有40%-45%与SHBG结合。口服雌二醇后诱导SHBG合成增加，从而影响雌二醇在血浆蛋白中的分布，导致与SHBG结合的比例增加，而与白蛋白结合及游离的比例减少，这表明口服雌二醇的药物代谢动力学特性为非线性的。单次静脉雌二醇给药的表观分布容积为1L/kg。

（3）代谢：雌二醇很快被代谢，除雌酮和硫酸雌酮外还会产生许多其他代谢产物和结合物。已知雌酮和雌三醇是雌二醇具有药理活性的代谢产物，只有雌酮以一定的浓度出现在血浆。雌酮的血清浓度比雌二醇高6倍。血清结合雌酮的浓度是游离雌酮的26倍。

（3）清除：雌二醇的代谢清除率约为30ml/min/kg。雌二醇的代谢产物经尿和胆汁排泄，半衰期约为1天。

（4）稳态：连续口服雌二醇屈螺酮片5天，雌二醇浓度可达到稳态。血清雌二醇水平累积可达2倍。每隔24小时一次口服1mg雌二醇的雌二醇屈螺酮片后，平均稳态血消浓度波动在20-43pg/mL。

3、特殊人群

（1）肝功能损害：10名中度肝功能损害和10名在年龄、体重和吸烟史方面相匹配的正常妇女给予单次口服3mg屈螺酮加1mg雌二醇（E2），对其药物代谢动力学的差异进行了研究。两组妇女吸收相和分布相平均血清屈螺酮的药时曲线具有可比性，峰浓度和达峰时间近似，提示吸收速度不受肝功能损害的影响。中度肝功能损害志愿者与正常人相比，屈螺酮平均终末半衰期延长约1.8倍，系统暴露增加大约2倍，相应的表观清除率下降50%。与正常人相比，在中度肝功能损害志愿者中观察到的屈螺酮清除下降并没有造成两组血清钾浓度的明显差异。即使是在患有糖尿病和伴随螺内酯同时用药的情况下（此两种因素可使患者发生高血钾倾向），也未观察到血清钾浓度高于正常范围上限。由此可认为屈螺酮在轻度或中度肝功能损害患者中有良好的耐受性。

（2）肾功能损害：在肾功能正常和轻、中度肾功能损害的妇女中研究了肾功能不全对屈螺酮药物代谢动力学的影响。在屈螺酮治疗达稳态后，轻度肾功能损害组与正常肾功能组血清屈螺酮水平无明显差异。中度肾功能损害组血清屈螺酮水平比肾功能正常组高37%。屈螺酮的药时曲线下面积AUC（0-24小时）与肌酐清除率相关的线性回归分析显示AUC上升3.5%，肌酐清除率下降10ml/分。这种轻度增加无临床意义。

（3）人种：健康高加索和日本妇女单次和重量复每日服药，对人种对屈螺酮（1-6mg）和炔雌的药代动力学影响进行了研究。结果显示高加索和日本妇女人种之间的差异对于屈螈酮和炔雌的药代动力学无临床相关影响。

1、30℃以下贮藏。

2、妥善保存，避免儿童接触药物。

进口药品注册标准JX20050043。