利培酮胶囊

本品主要成份为利培酮。

本品为胶囊剂，内容物为白色或类白色颗粒或粉末。

本品用于治疗：

用于治疗成人及13-17岁青少年精神分裂症，对于急性期治疗有效的患者，在维持期治疗中，本品可继续发挥其临床疗效；成人及10-17岁儿童和青少年双相情感障碍的躁狂发作，单药治疗，也可与锂盐或丙戊酸盐联合治疗；5-17岁儿童和青少年孤独症相关的易激惹；5-17岁儿童和青少年智力低下或精神发育迟滞及品行障碍相关的持续攻击或其他破坏性行为。

1mg。

1、由使用其它抗精神病药改用本品者：开始使用时，应渐停原先使用的抗精神病药。若患者原来使用的是抗精神病药的长效注射剂，则在原定下一次注射时开始使用本品替换该药治疗。对已用的抗帕金森氏症药物是否需要继续使用则应定期地进行再评定。

2、成人：每日1次或每日2次。

（1）推荐起始剂量为一日二次，一次1mg，第二天增加到一日二次，一次2mg；如能耐受，第三天可增加到一日二次，每次3mg。此后，可维持此剂量不变，或根据个人情况进一步调整。

（2）为期1-2年的临床试验表明利培酮延缓精神分裂症复发的有效剂量为2-8mg/天，同时也证实了采用一日一次给药方式的有效性和安全性。试验中起始剂量为第一日1mg，第二天增加到一日2mg，第三天可增加到一日4mg，此后，可维持此剂量不变或根据个人情况进一步调整。

（3）临床医师应定期对患者进行再评估以确定用适当剂量进行维持治疗的必要性。

（4）不管采用何种给药方式，对某些患者应进行缓慢的剂量调整，调整的间隔时间一般不少于一周；调整时，推荐增减剂量幅度以1-2mg的小剂量进行。

（5）利培酮的最大有效剂量范围为每日4-8mg，但一日二次，每日剂量超过6mg给药不能证明比较低剂量更有效，而且同更多的锥体外系症状和其他副作用有关，因此一般不推荐使用。由于对剂量大于每日16mg的安全性尚未评价，因此每日用药剂量不应超过16mg。

（6）在需要加强镇静作用时，可加用苯二氮类药物。

3、老年人：建议起始剂量为每日二次，每次0.5mg。根据个体需要，剂量逐加大到一日二次，一次1-2mg。剂量调整间隔不应少于1周，剂量增减的幅度为每日二次，每次0.5mg。在获得更多经验前，老年人应慎用利培酮。

4、肾病和肝病患者：建议起始剂量为一日二次，一次0.5mg。根据个体需要，剂量逐渐加大到一日二次，一次1-2mg。剂量调整间隔应不少于1周，剂量增减的幅度为每日二次，每次0.5mg。这些患者的临床应用经验有限，用药应慎重。

5、青少年：

（1）13至17岁青少年精神分裂症：初始剂量为0.5mg/天，每日在早晨或晚上单次给药。间隔24小时或者更长时间，按耐受性每日可增加剂量0.5mg或1mg，如耐受，以3mg/天为推荐剂量。维持治疗期时间尚不确定。

（2）10至17岁儿童和青少年I型双相障碍急性躁狂或混合性发作：初始剂量为0.5mg/天，早晨或晚上单次服用。间隔24小时或更长时间，按照耐受性，每日剂量增加0.5mg或1mg，如耐受，以1-2.5mg/天为推荐剂量。维持治疗期时间尚不确定。

（3）5至17岁儿童和青少年孤独症相关的易激惹：利培酮的剂量应根据患者的疗效和耐受性个体化。每日一次或每日两次。

患者体重小于20kg，初始剂量为0.25mg/日。患者体重大于等于20kg，初始剂量为0.5mg/日。最少间隔4天后，体重小于20kg的患者增加至推荐剂量0.5mg/日，体重大于等于20kg的患者剂量增加至推荐剂量1mg/日。维持此剂量至少14天。若患者没有达到临床疗效，在间隔两周或更长时间后，体重小于20kg的患儿再增加0.25mg/日（达0.75mg/日），体重大于等于20kg的患儿再增加0.5mg/日（达1.5mg/日）。有效剂量范围为0.5mg-3mg/日。尚无关于体重小于15kg的儿童给药剂量数据。

一旦达到推荐剂量并可维持临床疗效时，可考虑逐步减少剂量，获得有效性和安全性的最佳平衡。选择使用利培酮持续治疗的医师应当定期评估个体患者服药的长期风险和获益。

出现持续嗜睡的患者最好在睡前服用利培酮，1日1次；或将日剂量分成2次给予；或者酌情减少剂量。

（4）5至17岁的儿童和青少年智力低下或精神发育迟滞及品行障碍相关的攻击或其他破坏性行为：

对于≥50kg的患者，建议每日一次0.5 mg的起始剂量。如果需要，可以每天增加0.5mg剂量。对于大多数患者，最佳剂量为每天1mg。剂量范围为每天0.5mg-1.5mg。对于<50 kg的患者，建议每日一次0.25 mg的起始剂量。如果需要，可以每天增加0.25mg剂量。剂量范围为每天0.25mg-0.75mg。必须持续评估是否需要继续使用利培酮。

1、刘彩兴，赵艳玲等通过观察中成药九味肝泰胶囊联合利培酮治疗首发精神分裂症的临床效果，得出结论对于首发精神分裂症患者采用中成药九味肝泰胶囊联合利培酮进行治疗的临床疗效较好，且具有较高的安全性，值得在临床上推广应用。（双足与保健,2018,27(07):30-31.）

2、康静，郝美美等通过宁心益智胶囊联合利培酮对急性脑梗死后认知功能和神经功能障碍的影响，得出结论宁心益智胶囊联合利培酮有利于促进患者认知功能和神经功能恢复，提高患者的生活质量，且不良反应较轻，安全性高。（陕西中医,2017,38(10):1384-1385.）

1、与服用本品有关的常见不良反应是：失眠、焦虑、激越、头痛、口干。

2、较少见的不良反应是：嗜睡、疲劳、注意力下降，便秘、消化不良、恶心、呕吐、腹痛、视物模糊、阴茎异常勃起、勃起困难、射精无力、性淡漠、尿失禁、鼻炎、皮疹以及其他过敏反应。

3、可能引起锥体外系症状，如：肌紧张、震颤、僵直、流涎、运动迟缓、静坐不能和急性张力障碍。通过降低剂量或给予抗帕金森氏综合征的药物可消除。

4、偶尔会出现（体位性）低血压、（反射性）心动过速或高血压的症状。

5、会出现体重增加、水肿和肝酶水平升高的现象。

6、在国外临床研究中，报道了利培酮片治疗具有痴呆相关精神症状的老年患者（平均年龄85岁）的脑血管不良事件，如中风、短暂性脑缺血的发作，包括死亡事件的发生率显著高于安慰剂。

7、具有痴呆相关精神症状的老年患者在使用本品时可能出现脑血管不良事件发生的风险增大，需注意。

8、偶尔会由于病人烦渴或抗利尿激素分泌失调（SIADH）引发水中毒。

9、会引起血浆中催乳素浓度的增加，其相关症状为：溢乳、男子女性型乳房、月经失调、闭经。

10、偶见迟发性运动障碍、恶性综合征、体温失调以及癫痫发作。

11、有轻度中性粒细胞和/或血小板计数下降的个例报道。

已知对本品成分过敏的患者禁用。

1、患有心血管疾病的人（如心衰、心肌梗死、传导异常、脱水、失血及脑血管病变）应慎用，从小剂量开始并应逐渐加大剂量。

2、由于本品具有α受体阻断活性，因此在用药初期和加药速度过快时会发生（体位性）低血压，此时则应考虑减量。

3、同其他具有多巴胺受体拮抗剂性质的药物相似，引起迟发性运动障碍，其特征为有节律的不随意运动，主要见于舌及面部。如果出现迟发性运动障碍，应停止服用所有的抗精神病药。

4、已有报道指出，服用经典的抗精神病药会出现恶性综合征，其特征为高热、颤抖、意识改变和肌酸磷酸酶水平升高。此时应停用包括本品在内的所有抗精神病药物。

5、患有帕金森氏综合征的病人应慎用本品，因为在理论上该药会引起此病的恶化。

6、经典的抗精神病药会降低癫痫的发作阈值，故患有癫痫的病人应慎用本品。

7、服用本品的患者应避免进食过多，以免发胖。

8、鉴于本品对中枢神经系统的作用，在与其他作用于中枢的药物同时服用时应慎重。

9、本品对需要警觉性的活动有影响。因此，在了解到患者对该药的敏感性前，建议患者不应驾驶汽车或操作机器。

10、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）怀孕妇女服用本品是否安全尚不明确。动物实验表明：利培酮对生殖无直接的毒性，也无致畸作用。尽管如此，除非益处明显大于可能的危险，怀孕妇女仍不应服用本品。

（2）本品是否会经人体乳汁排泄尚不清楚。动物实验表明：利培酮和9-羟基利培酮会经动物乳汁排出。因此，服用本品的妇女不应哺乳。

11、儿童用药：对于15岁以下儿童目前尚缺乏足够的临床经验。

12、老年用药：建议起始剂量为一日0.5mg或更低，根据个体需要，剂量逐渐加大到一日2次，一次1-2mg。剂量调整间隔应不少于1周，剂量增减的幅度为每日二次，每次0.5mg。在获得更多的经验前，老年人加量过程中应慎重。

13、药物过量：一般来说，所报道的过量时的症状和体征均为其药理作用的延伸所致，包括嗜睡和镇静，心动过速和低血压、以及锥体外系症状。曾有一例同时患有低钾症的患者服用了360mg的本品，结果出现Q-T间期延长。急性过量时，应使用多种措施进行解救。建立并维持一个畅通的气道、确保足够的氧气和良好的换气，洗胃（若患者意识丧失应插管进行）后应再服用活性炭和轻泻剂，并应立即进行心血管系统监测，其中包括连续的心电图监测，以发现可能出现的心律失常。本品无特异的拮抗剂。因此，应采用正确的支持疗法。对低血压及循环衰竭可采用静脉输液，或给予拟交感神经药等适当措施加以纠正。出现严重的锥体外系症状时，则应给予抗胆碱药，在病人恢复前应持续进行密切的医疗监测及监护。

1、本品可拮抗左旋多巴及其它多巴胺促效剂的作用。

2、酰胺咪嗪及其它的肝酶诱导剂会降低本品活性成分的血浆浓度，一旦停止使用酰胺咪嗪或其它肝酶诱导剂，则应重新确定使用本品的剂量，必要时可减量。

3、酚噻嗪、三环抗抑郁药和一些β-阻断剂会增加本品的血药浓度，但不增加抗精神病活性成分的血药浓度。

4、当和其它高度蛋白结合的药物一起服用时，不存在有临床意义的血浆蛋白的相互置换。

1、利培酮是一种选择性的单胺能拮抗剂，对5HT₂受体、D₂受体、α₁及α₂受体和H₁受体亲和力高。对其他受体亦有拮抗作用，但较弱。对5HT_1C，5HT_1D和5HT_1A有低到中度的亲和力，对D₁及氟哌丁苯敏感的σ受体亲和力弱，对M受体或β₁及β₂受体没有亲和作用。

2、利培酮治疗精神分裂症的机制尚不清楚。据认为其治疗作用是对D₂受体及5HT₂受体拮抗联合效应的结果。对D₂及5HT₂以外其它受体的拮抗作用可能与利培酮的其它作用有关。

1、遗传毒性：Ames逆向突变试验、小鼠淋巴细胞畸变试验、体外大鼠肝细胞DNA修复试验、小鼠体内微核试验、果蝇性别相关隐性致死试验、人淋巴细胞或中国仓鼠细胞染色体畸变试验均未发现利培酮有潜在致突变性。

2、生殖毒性：

（1）在Wistar大鼠的生殖毒性研究中，利培酮0.16-5mg/kg（以mg/m²计，为人最大推荐剂量的0.1-3倍）降低交配次数，但不影响生育力。该影响只发生在雌性大鼠上，在只给予雄性大鼠药物处理的Ⅰ段试验中未观察到交配行为受影响。Beagle犬的亚慢性研究中，利培酮剂量为0.31-5mg/kg（以mg/m²计，为人最大推荐剂量的0.6-10倍）时，精子活力及浓度下降，相同剂量下血清睾酮水平剂量相关性降低。停药后，血清睾酮水平及精子参数可部分恢复，但仍处于低水平。大鼠或犬均没有观察到无影响剂量。

（2）在SD及Wistar大鼠和新西兰家兔上进行了利培酮剂量分别为0.63到10mg/kg-0.31到5mg/kg（以mg/m²计，分别为人最大推荐剂量的0.6-6倍和0.4-6倍）的致畸作用研究。与对照组比较，未观察到畸形发生率增加。剂量在0.16-5mg/kg（以mg/m²计，分别为人最大推荐剂量的0.1-3倍）时，大鼠哺乳期前4天幼仔死亡增加。尚不知这些死亡是由于对胎仔或幼仔的直接作用，还是对母鼠的影响造成。

（3）没有观察到引发大鼠幼仔死亡率增加的无影响剂量。一项Ⅲ段研究中，2.5mg/kg（以mg/m²计，人最大推荐剂量的1.5倍）时，大鼠幼仔死产增加。在一项大鼠交叉抚养研究中，对胎

仔或幼仔的毒性作用表现为出生时活幼仔数减少、死幼仔数增加、与母鼠给药量相关的幼仔出生体重降低。此外，还有与母鼠给药量相关的幼仔出生第一天死亡增加，无论幼仔是否交叉抚养。利培酮对母体行为可能有损害，由对照动物生产而由给药母鼠抚养幼仔的体重增加量和生存率降低（哺乳第1-4天）。这些作用均在5mg/kg（以mg/m²计，人最大推荐剂量的3倍）剂量组中观察到。

（4）利培酮可通过胎盘转运至大鼠幼仔体内。动物研究显示，利培酮可经乳汁分泌。

3、致癌性：小鼠、大鼠掺食法分别给予利培酮0.63、2.5和10mg/kg（小鼠以mg/kg计，分别为人最大推荐剂量的2.4、9.4、37.5倍，大鼠以mg/m²计，分别为人最大推荐剂量的0.4、1.5、6倍），给药周期分别为18个月和25个月。雄性小鼠未达最大耐受剂量。结果显示，垂体腺瘤、内分泌性胰腺腺瘤和乳腺腺癌出现有统计学意义的显著增加。抗精神病药物可使啮齿类动物催乳素水平长期升高。在利培酮致癌性试验中没有测定催乳素水平，但在亚慢性毒性研究中的测定结果显示，与致癌性试验中相同的利培酮剂量可使小鼠和大鼠的催乳素水平升高5到6倍。其它抗精神病药物长期给药时，在啮齿类中发现乳腺、垂体及胰腺肿瘤发生增加，并认为是由催乳素介导。在啮齿类上催乳素介导的内分泌肿瘤的发生与人用风险的相关性尚不清楚。

密封保存。

中国药典2015年版二部。

1、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

2、取含量测定项下的供试品溶液，照紫外可见分光光度法（通则0401）测定，在277nm的波长处有最大吸收，在253nm的波长处有最小吸收。

1、有关物质：取本品内容物研细，取适量（约相当于利培酮5mg），置10ml量瓶中，加流动相适量，超声使利培酮溶解，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取对照溶液1ml，置20ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为灵敏度溶液。照利培酮有关物质项下方法测定。供试品溶液色谱图中如有杂质峰（相对保留时间0.3之前的峰不计），单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（1.0%）。

2、含量均匀度：取本品1粒，将内容物倾人50ml量瓶中，囊壳用0.1mol/L盐酸溶液洗净，洗液并人50ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液适量，超声使利培酮溶解，放冷，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取利培酮对照品适量，精密称定，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1ml中约含20μg的溶液，作为对照品溶液，取供试品溶液与对照品溶液照紫外可见分光光度法（通则0401），在274nm的波长处分别测定吸光度，计算含量，应符合规定（通则0941）。

3、溶出度：取本品，照溶出度与释放度测定法（通则0931第二法），以0.1mol/L盐酸溶液500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液滤过，弃去初滤液15ml，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取利培酮对照品适量加溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含2μg的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取供试品溶液与对照品溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每粒的溶出量。限度为标示量的80%应符合规定。

4、其他：应符合胶囊剂项下有关的各项规定（通则0103）。

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

1、色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（AgilentExtendCl8，4.6mm×250mm，5gm或效能相当的色谱柱）；以甲醇-0.05mol/L醋酸铵溶液（用氨试液调节pH值至7.0）（60：40）为流动相；检测波长为234nm。调节流速使利培酮峰的保留时间约为8分钟。理论板数按利培酮峰计算不低于5000，利培酮峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。

2、测定法：取本品20粒的内容物，精密称定，研细混匀，精密称取适量（约相当于利培酮2mg），置100m量瓶中，加流动相适量，超声使利培酮溶解，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取利培酮对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含20μg的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，即得。

3、本品含利培酮（C2₃H₂₇FN₄O₂）应为标示量的90.0%-110.0%。

利培酮经口服后可完全吸收，并在1-2小时内达到血药浓度峰值，其吸收不受食物影响，在体内，利培酮部分代谢成9-羟基利培酮，后者与利培酮有相似的药理作用。本品在体内可迅速分布，利培酮的血浆蛋白结合率为88％，9-羟基利培酮的血浆蛋白结合率为77％。该药的消除半衰期为3小时左右，抗精神病有效成分的消除半衰期均为24小时。大多数病人在1天内达到利培酮的稳态，经过4-5天达到9-羟基利培酮的稳态。用药一周后，70％的药物经尿液排泄，14％的药物经粪便排泄，经尿液排泄的部分中，35%-45％为利培酮和9-羟基利培酮，其余为非活性代谢物。老年患者和肾功能不全患者的利培酮血浆浓度较高，清除速度较慢。