注射用硫酸卷曲霉素

本品主要成分为硫酸卷曲霉素。

本品为白色或类白色的粉末或疏松块状物；无臭；有引湿性。

本品适用于肺结核病的二线治疗药物，经一线抗结核药（如链霉素、异烟肼、利福平和乙胺丁醇）治疗失败者，或对上述药物中的一种或数种产生毒性作用或细菌耐药时，本品可作为联合用药之一。

（1）0.5g（50万单位）；（2）0.75g（75万单位）；（3）1.0g（100万单位）。

1、每日一次用药，持续2-4个月，随后改为每周用药2-3次。

2、肌内注射：0.75-1g/日，一次给药，临用前加灭菌注射用水适量使溶解，深部肌肉注射。

3、静脉滴注：每日1g（体重＜55kg，每日0.75g），一日一次。临用前用氯化钠注射液250ml稀释后滴注，60滴/分钟。每日总剂量不得超过20mg/kg。

4、或遵医嘱。

1、肌注引起局部疼痛与硬结，宜深部注射。

2、静脉注射时出现一过性血压下降，局部静脉炎、低钾、低钙、低镁，应查电解质。

3、听觉障碍，耳鸣，耳部饱满感，听力减退，步态不稳，眩晕。与庆大霉素等氨基糖甙类合用可使听力减退加重，不宜使用。

4、肾功能损害：BUN轻度升高，大剂量仍可造成肾组织损伤，出现血尿、尿量减少、食欲减低、极度口渴等，应作为重要副反应，加以重视。

5、电解质紊乱：因肾小管受损导致K⁺、Mg⁺⁺重吸收降低，低钾低镁，表现为无力、嗜睡、脉弱、心律失常、呼吸困难、腹胀、恶心、呕吐，伴低钙，可有肌内抽搐痉挛。

6、少数病例可有药物疹，可伴有药物热。

7、偶有心律失常、精神改变、头痛等症状。

8、可见血细胞增多症和白细胞减少症。

对本品中任何成份过敏者及孕妇禁用。

1、听力减退、重症肌无力、帕金森病、肾功能不全者慎用。

2、用药期间应注意检查：

（1）听力测定每周1-2次，最好作电测听检查，每月1次。

（2）定期作前庭功能及肾功能测定。尤其是肾功能减退或第8对脑神经病变患者，每周1-2次，如血尿素氮30mg/100ml以上需减量或停药。

（3）肝功能测定，尤其与其他肝毒性抗结核药合用时。

（4）血钾浓度测定：用药前、治疗中每月测定一次。

3、对诊断的干扰：酚磺酞及磺溴酞钠排泄试验的结果降低；血液尿素氮及非蛋白氮的测定值可能增高。

4、失水患者，由于血药浓度增高，可能增加毒性反应。

5、本品单用时细菌可迅速产生耐药，故本品只能与其他抗菌药联合用于结核病的治疗。本品与卡那霉素、紫霉素有交叉耐药性，但与其他抗结核药无交叉耐药性。

6、肾功能减退的患者按下表调整剂量：肌酐清除率/（ml/分钟）/（ml/秒），剂量（按盐基计算）。

（1）≥110（1.84），按正常人用量。

（2）100（1.67），每日1次，12.7mg/kg。

（3）80（1.33），每日1次，10.4mg/kg。

（4）60（1.00），每日1次，8.2mg/kg。

（5）50（0.83），每日7mg/kg，或每48小时14mg/kg。

（6）40（0.67），每日5.9mg/kg，或每48小时11.7mg/kg。

（7）30（0.50），每日4.7mg/kg，或每48小时9.5mg/kg。

（8）20（0.33），每日3.6mg/kg，或每48小时7.2mg/kg。

（9）10（0.17），每日2.4mg/kg，或每48小时4.9mg/kg。

（10）0（0），每日1.3mg/kg，或每48小时2.6mg/kg，或每72小时3.9mg/kg。

7、用药2-3周后如病情好转，仍需继续用完整个疗程。

8、注射本品时需作深部肌内注射，注射过浅可加重疼痛并发生无菌性脓肿。

9、使用本品期间，如出现任何不良事件和/或不良反应，请咨询医生。

10、同时使用其他药品，请告知医生。

11、请放置于儿童不能够触及的地方。

12、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）本品可通过胎盘组织。动物实验具致畸作用。孕妇禁用本品。

（2）哺乳期妇女禁用本品，如确有指征应用时需停止授乳。

13、儿童用药：尚不明确，但不推荐在儿童患者中使用本品。

14、老年用药：

（1）本品临床资料尚不足以说明65岁及65岁以上的患者的安全性和有效性以确定他们与年轻患者对本品是否有不同的反应。由于老年人肾功能呈生理性减退，需根据肾功能调整剂量。

（2）老年人群也更有可能患听觉损伤，在用本品开始治疗之前，应该进行听力和前庭功能检测，治疗期间要定期检测。

15、药物过量：

症状和体征：

（1）本品注射给药引发的肾毒性与血药浓度-时间曲线下面积紧密相关。老年患者、肾功能异常或脱水患者，以及同时接受其他具肾毒性药物治疗的患者发生急性肾小管坏死的风险更高。

（2）患者听觉和第8对脑神经前庭损伤与其本身具肾功能异常或脱水及接受本品治疗以及接受其他附加毒性药物治疗相关。患者可表现为头晕、耳鸣、眩晕和高间听敏度丧失。

（3）快速静脉滴注后可能会出现神经肌肉阻滞或呼吸麻痹。

（4）文献报道本品过量患者可表现为过低钾血症、低钙血症、低镁血症以及类似Bartter's综合征的电解质紊乱。

治疗：

（1）通畅患者气道。密切监测患者生命体征、血气、体液平衡、电解质及肾功能情况。可考虑用活性炭替代或者辅助胃排空。使用胃排空或活性炭的时候应注意保持患者气道的通畅。肾功能不全的患者应注意补水使尿量维持在3-5mL/kg/h。

（2）对于有明显肾功能疾病的患者，血液透析用于清除本品。

1、与氨基糖苷类合用，可增加产生耳毒性、肾毒性和神经肌肉阻滞作用的可能性，发生听力减退。停药后仍可继续进展至耳聋，往往呈永久性。神经肌肉阻滞作用可导致骨骼肌软弱与呼吸抑制或呼吸肌麻痹，用抗胆碱酯酶药或钙盐有助恢复。

2、与抗神经肌肉阻断药合用时可拮抗后者对骨骼肌的作用，因此在合用的当时或合用后，需调整抗肌无力药的剂量。

3、抗组胺药、布克利嗪、赛克利嗓、美克利嗪、吩噻嗪类、噻吨类、曲美苄胺，与本品合用可能掩盖耳鸣、头昏或眩晕等耳毒性症状。

4、与两性霉素B、万古霉素、杆菌肽、巴龙霉素、环孢素、卡氮芥、顺铂、布美他尼、依他尼酸、呋塞米同时或先后应用可增加耳毒性及肾毒性发生的可能性，同用时需定期进行听力和肾功能测定。

5、甲氧氟烷或多粘菌素类注射剂与本品同时或先后应用时，肾毒性或神经肌肉阻滞作用可能增加，故应避免合用；神经肌肉阻滞作用可致骨骼肌软弱和呼吸抑制或呼吸肌麻痹；在外科手术过程中或手术后本品与两者合用时亦应谨慎，用抗胆碱酯酶药或钙盐有助于阻滞恢复。

6、本品与阿片类镇痛药合用时，两者的中枢呼吸抑制作用可能相加，导致呼吸抑制作用加重或抑制时间延长或呼吸麻痹，必须密切观察和随访。

1、卷曲霉素对人结核分枝杆菌具有抑菌作用。卷曲霉素的抗菌作用机理尚不清楚。因其与紫霉素（VM）结构类似，有交叉耐药，推测其作用机理与氨基糖甙类一样，与结核菌核糖体结合而影响细菌蛋白质的合成，产生抑菌、杀菌作用。

2、体外抗菌试验：国内报告，对结核菌H37RV菌株最低抑菌浓度为3.1-4.0μg/ml，亦有低至1.6μg/ml的。国外报告为3.13-6.25μg/ml。以>10μg/ml为耐药界限，国内部分调查对卷曲霉素耐药者极少，仅约0.8%-2.4%。对链霉素耐药者卷曲霉素均敏感。一般认为卷曲霉素为产生耐药较慢的抗结核药之一，但单独应用仍易耐药。体外抑菌试验显示卷曲霉素对部分G⁺球菌如肺炎链球菌、乙型链球菌抑菌效果好，对部分G^-杆菌主要是肺炎杆菌有效。对球菌作用较强。

1、本品静脉注射时LD₅₀为172.9mg/kg，皮下注射LD₅₀为1189.6mg/kg。

2、给予大鼠人用剂量3.5倍的本品时，显现出致畸性。

3、在动物毒性研究中，除出现肾毒性和第8对脑神经毒性之外，延期给药62mg/kg和100mg/kg，两只狗发生了白内障。

4、在致畸研究中，每天50mg/kg或者更高剂量治疗，雌性大鼠幼仔中发现了低发生率的“波形肋”。

1、本品很少经胃肠道吸收，必须注射用药。

2、正常人肌注1g后1-2小时血药浓度达峰值，平均为28-32μg/ml，半衰期为3-6小时，8小时尚可达抑菌浓度。主要随尿排出，12小时可经尿以原形排出50-60%。有人测肌注1g后3小时尿中浓度为2000μg/ml，12小时仍有320μg/ml。肾功能损害者T_1/2延长，血清中可有卷曲霉素积蓄。

3、静滴应用时，1g加生理盐水250ml，60滴/分，1小时10分钟滴完，滴后1、2、3、4、6小时测血药浓度。2小时达124-302μg/ml，相当于肌注的3倍多，4小时多降至0，血药浓度维持时间较肌注时短。

密闭，在阴凉（不超过20℃）干燥处保存。

中国药典2015年版二部。

取本品，照硫酸卷曲霉素项下的鉴别试验，显相同的结果。

1、溶液的澄清度与颜色：取本品5瓶，按标示量分别加水制成每1ml中约含0.1g的溶液，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液（通则0902第一法）比较，均不得更浓；如显色，与黄色3号标准比色液（通则0901第一法）比较，均不得更深。

2、酸碱度、有关物质、卷曲霉素组分、干燥失重、炽灼残渣、重金属、细菌内毒素与无菌：照硫酸卷曲霉素项下的方法检查，均应符合规定。

3、不溶性微粒：取本品，按标示量加微粒检查用水制成每1ml中约含30mg的溶液，依法检查（通则0903），标示量为1.0g以下的折算为每1.0g样品中含10μm及10μm以上的微粒不得过6000粒，含25μm及25μm以上的微粒不得过600粒；标示量为1.0g以上（包括1.0g）每个供试品容器中含10μm及10μm以上的微粒不得过6000粒，含25μm及25μm以上的微粒不得过600粒。

4、其他：应符合注射剂项下有关的各项规定（通则0102）。

取装量差异项下的内容物，照硫酸卷曲霉素项下的方法测定，即得。

本品为硫酸卷曲霉素的无菌粉末或无菌冻干品。按干燥品计算，每1mg的效价不得少于830卷曲霉素单位；按平均装量计算，含卷曲霉素应为标示量的90.0%-110.0%。