辛伐他汀分散片

本品主要成分为辛伐他汀。

本品为白色或类白色片。

本品为降血脂药。

1、用于高胆固醇血症，饮食疗法及其他非药物治疗效果欠佳时，可应用辛伐他汀降低原发性高胆固醇血症患者的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。辛伐他汀同时可升高高密度脂蛋白胆固醇并因此降低低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇以及总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇的比率。在合并患高胆固醇血症和高甘油三酯血症的病人，且高胆固醇血症为主要异常时，降低升高的胆固醇水平。

2、对冠心病患者，辛伐他汀适用于：减少死亡的危险性；减少冠心病死亡及非致死性心肌梗塞的危险性；减少心肌血管再通手术（冠状动脉搭桥术及经皮气囊冠状动脉成形术）；延缓动脉粥样硬化的进展，包括新病灶及全堵塞的发生。

（1）5mg；（2）10mg；（3）20mg；（4）40mg。

病人接受辛伐他汀治疗以前应接受标准胆固醇饮食并在治疗过程中继续使用。

1、高胆固醇血症：一般始服剂量为每天10mg，晚间顿服。对于胆固醇水平轻至中度升高的患者，始服剂量为每天5mg，若需调整剂量则应间隔四周以上，最大剂量为每天40mg，晚间顿服。当低密度脂蛋白胆固醇水平降至75mg/dL（1.94mmol/L）或总胆固醇水平降至140mg/dL（3.6mmol/L）以下时，应减低辛伐他汀的服用剂量。

2、冠心病：冠心病患者可以每天晚上服用10mg作为起始剂量，如需要剂量调整，可参考以上说明（高胆固醇血症用法与用量）。

3、协同治疗：辛伐他汀单独应用或与胆酸螯合剂协同应用时均有效。对于已同时服用免疫抑制剂类药物的患者，辛伐他汀的推荐剂量为每天10mg。

4、肾功能不全病人：由于辛伐他汀由肾脏排泄不明显，故中度肾功能不全病人不必调整剂量；对于严重肾功能不全的患者（肌酐清除率<30ml/分），如使用剂量超过每天10mg时应慎重考虑，并小心使用。

1、辛伐他汀一般耐受性良好，大部分副作用轻微且为一过性。在临床对照实验中只有少于2%的病人因辛伐他汀的副作用而中途停药。

2、在已有对照组的临床实验中不良反应（分为可能、可疑或肯定）与药物有关的发生率大于或等于1%的有腹痛、便秘、胃肠胀气。发生率在0.5%-0.9%的不良反应有疲乏无力、头痛。发现肌病的报告很罕见。

3、下列不良反应的报告曾出现在无对照组临床试验或上市后的应用中：如恶心、腹泻、皮疹、消化不良、瘙痒、脱发、晕眩、肌肉痉挛、肌痛、胰腺炎、感觉异常、外周神经病变、呕吐和贫血、横纹肌溶解和肝炎/黄疸罕有发生，横纹肌溶解和肝炎有报导。

4、包括下列一项或多项特征的明显过敏反应综合症罕有报导：血管神经性水肿、狼疮样综合症、风湿性多发性肌痛、脉管炎、血小板减少症、嗜酸细胞减少症、关节炎、关节痛、荨麻疹、发烧、发热、潮红、呼吸困难，以及不适。

5、他汀类药品的上市后监测中有高血糖反应、糖耐量异常、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病、血糖控制恶化的报告，部分他汀类药品亦有低血糖反应的报告。

6、上市后经验：他汀类药品的国外上市后监测中有罕见的认知障碍的报道，表现为记忆力丧失、记忆力下降、思维混乱等，多为非严重、可逆性反应，一般停药后即可恢复。

7、实验室检查发现，血清转氨酶显著和持续性升高的情况罕有报导。肝功能检查异常为轻微或一过性的。来源于骨骼肌部分的血清肌酸激酶（CK）升高的情况已有报告。

以下患者禁用：

1、对本品任何成份过敏者。

2、活动性肝炎或无法解释的持续血清转氨酶升高者。

3、怀孕或哺乳期妇女。

1、肝脏作用：

（1）在临床实验中，有少数服用辛伐他汀的患者有显著的血清转氨酶持续升高（超过正常值3倍以上）的现象。但停药后，则转氨酶可回复至治疗前水平，但无黄疸或其它有关的临床症状或体征，亦无过敏现象。建议在治疗前对于转氨酶有升高现象的患者应加强检查并多加留意。如果病人的转氨酶有继续升高的表现，特别是转氨酶升高超过正常值三倍以上并保持持续，则应立即停药。

（2）推荐应在开始他汀类药物治疗前进行肝酶检查，此后有临床指征再行监测。他汀类药物的上市后的严重肝脏损害较少见，且在个体病人中无法预测。若在治疗过程中出现有临床指征的严重的肝脏损害，和/或高胆红素血症，和/或黄疸，则应立即停药。如果未找到这些指征出现的可能的病因，则不能重新开始用药。注意肌肉可能会释放谷丙转氨酶（ALT），伴随着肌酸激酶（CK）升高谷丙转氨酶（ALT）升高可能为肌病。

（3）本药应慎用在大量饮酒和/或有肝病历史的病人。有活动性肝病或无法解释的转氨酶升高者应禁用辛伐他汀。

（4）与其他降脂药相同，应用辛伐他汀治疗的患者转氨酶中等程度升高（低于正常值三倍的情况）亦有报导。这些变化通常在应用辛伐他汀治疗后不久即有出现，但一般为一过性且不伴随任何症状，所以不必停药。

2、肌肉反应：

（1）应用辛伐他汀治疗的患者普遍有肌酸激酶（CK）：（来自骨骼肌）轻微的一过性升高，但这些并无任何临床意义。

（2）对于有弥漫性的肌痛，肌软弱或/和显著的肌酸激酶（CK）升高（大于正常值十倍以上）的情况应考虑为肌病。因此应要求病人若发现有不可解释的肌痛，肌软弱或肌无力应立即告诉医生。若发现肌酸激酶（CK）显著上升或诊断或怀疑肌痛，应立即停止辛伐他汀的治疗。

（3）对于有急性或严重的条件暗示的肌病及有因横纹肌溶解而导致二次急性肾衰竭倾向的病人应停止羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂的治疗。

（4）辛伐他汀与下列药物同时应用可增加肌病/横纹肌溶解的危险。

（5）辛伐他汀不能与CYP3A4抑制剂（如伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、红霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制剂、波普瑞韦、替拉瑞韦和奈法唑酮），环孢菌素、达那唑、吉非罗齐联合使用；与维拉帕米、地尔硫卓联合用药时，辛伐他汀的剂量不应超过每天10mg；与胺碘酮、氨氯地平和雷诺嗪联合用药时，辛伐他汀的剂量不应超过每天20mg；与其他贝特类（非诺贝特除外）或降脂剂量（≥每天1g）的烟酸联合用药时，辛伐他汀的剂量超过每天20mg时应注意肌病/横纹肌溶解的不良反应，辛伐他汀的剂量不应超过每天80mg。同时服用夫西地酸和辛伐他汀的病人应该密切监测，可能要考虑暂时中止辛伐他汀治疗。

3、眼科检查：即使在没有任何药物治疗时，随着年龄增长晶状体混浊的发病率亦会增加，长期临床研究资料显示，辛伐他汀对人体晶状体无不良作用。

4、纯合子型家族性高胆固醇血症：由于纯合子型家族性高胆固醇血症的患者低密度脂蛋白（LDL）受体的完全缺乏的缘故，辛伐他汀对此类病人的治疗效果不大理想。

5、高甘油三酯血症：辛伐他汀只有中等程度降低甘油三酯的效果，而不适合治疗以甘油三酯升高为主的异常情况（如I、IV及V型高脂血症）。

6、对酒精饮用量过大和/或有既往肝脏病史的患者，应谨慎使用本品。

7、血糖异常：血糖异常为他汀类新的不良反应，如果患者出现多尿、多饮、多食、疲乏等怀疑与糖尿病或血糖紊乱有关的症状，立即向医生咨询，以明确病因并采取适当的处理措施。建议使用他汀类的糖尿病患者密切监测血糖状况，如果出现血糖控制恶化，应立即就诊。

8、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）孕妇用辛伐他汀的资料尚无。

（2）孕妇禁用辛伐他汀。因为动脉粥样硬化是慢性过程，所以妊娠期停用降脂药对治疗原发性高胆固醇血症的远期效果影响甚少。而且，胆固醇及其生物合成途径的其他产物是胎儿发育的必需成份，包括类固醇和细胞膜的合成。因为羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂如辛伐他汀能降低胆固醇的合成，而且也可以降低胆固醇生物合成通路的其它产物。所以孕妇女服用辛伐他汀可能有损于胎儿。

（3）在育龄妇女中，辛伐他汀只能用于那些怀孕可能性很少的妇女。

（4）若妇女在服药过程中怀孕，则应停用辛伐他汀并告知对胎儿可能造成的损害。

（5）哺乳妇女：目前还不了解辛伐他汀及其代谢产物是否经人乳分泌，因为许多药物经人乳分泌且因本品潜在的严重副作用，服用辛伐他汀的妇女不宜给予母乳。

9、儿童用药：儿童用药的安全性和有效性尚未确定。辛伐他汀目前不推荐给儿童服用。

10、老年用药：在老年患者（大于65岁），应用辛伐他汀的对照临床试验中，其对于降低总胆固醇和低密度脂蛋白（LDL）胆固醇的效果与其他人群的结果相同，而副作用和试验室检查异常的出现频率亦无明显增多。

11、药物过量：尚未明确。

1、当辛伐他汀与其他在治疗剂量下对细胞色素P4503A4有明显抑制作用的药物（如：环孢菌素、米贝地尔、伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素和奈法唑酮）或纤维酸类衍生物或烟酸合用时，导致横纹肌溶解的危险性增高。

2、本品与羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂合并用药会增加肌病的发生率和严重程度，这些药物包括吉非罗齐和其他贝特类（非诺贝特除外），以及降脂剂量的烟酸（大于等于1g/d）。此外，血浆中高水平的羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂的活性增高也会增加肌病的危险。辛伐他汀和其他羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂由细胞色素P450的同功酶3A4所代谢。数种在治疗剂量对此代谢途径有明显抑制作用的药物能增高羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂的血药水平，并因而增加肌病的危险。这些药物包括环孢菌素、四氢萘酚类、钙通道阻滞剂米贝地尔、伊曲康唑、酮康唑及其他抗真菌唑类、大环内酯类抗生素红霉素和克拉霉素，以及抗抑郁药奈法唑酮。

3、葡萄柚汁含有一种或多种抑制CYP3A4的成份，能增加经CYP3A4代谢的药物的血浆水平。常规饮用量（每日一杯250ml）所产生的影响很小（通过测定浓度-时间曲线下面积，血浆HMG-CoA还原酶抑制活性增加了13%）且无临床意义。然而，在辛伐他汀治疗期间，大量的饮用（每日超过1升）则显著增加血浆HMG-CoA还原酶抑制剂的活性，应加以避免。

4、香豆类衍生物：临床研究曾发现辛伐他汀能中度提高香豆类抗凝剂的抗凝效果。故成人早期应用抗凝血治疗及并用辛伐他汀时应多次检查凝血酶原时间，籍此确定凝血酶原时间没有显著改变。当服用香豆类衍生物的病人，已有一个稳定的凝血酶原时间后，仍推荐在固定的期间内继续作凝血酶原时间的监察。如果辛伐他汀的剂量有变动，应同样执行以上的程序。在未服用抗凝血剂的病人中，辛伐他汀治疗从未有报导对出血或凝血酶原时间有影响。

5、与他汀类可能产生相互作用的药物包括：HIV蛋白酶抑制剂（如洛匹那韦、达芦那韦、利托那韦）、唑类抗真菌药（如伊曲康唑、酮康唑）、大环内酯类抗感染药（如红霉素、克拉霉素、泰利霉素）、贝特类调脂药（如吉非贝特、苯扎贝特）、烟酸、奈法唑酮、环孢素、胺碘酮、地尔硫卓、夫地西酸等。

本品为3-羟基-3-甲基-戊二酰-辅酶A（HMG-CoA）还原酶的抑制剂，抑制内源性胆固醇的合成，为降血脂药。辛伐他汀可降低正常的和升高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。低密度脂蛋白（LDL）由极低密度脂蛋白（VLDL）生成，主要通过与LDL受体结合代谢。辛伐他汀降低LDL的作用机制在于降低VLDL胆固醇浓度和LDL受体的诱导作用，从而导致LDL-C的产生减少和/或分解代谢增加。载脂蛋白B（ApoB）在辛伐他汀治疗期间也有下降。因为每个LDL微粒包含一分子ApoB，而且在主要以LDL-C升高的病人（不伴随VLDL升高）体内仅发现很少的ApoB，均提示辛伐他汀不仅通过降低LDL而降低胆固醇，而且减少外周的LDL微粒的浓度。另外，辛伐他汀可降低VLDL和甘油三酯（TG），并升高HDL-C。辛伐他汀对于脂蛋白（α）、纤维蛋白原和冠心病的其他的生化指标的影响尚不明确。

1、遗传毒性：微生物致突变实验（Ames），体外大鼠肝细胞碱洗脱分析、哺乳动物V-79细胞正向致突变研究、体外CHO细胞染色体突变研究或体内小鼠骨髓细胞染色体突变分析实验，均未发现致突变作用。

2、生殖毒性：辛伐他汀大鼠每日剂量25mg/kg或兔10mg/kg，未见致畸性。两剂量均达到人暴露体表面积（mg/m2）的3倍。然而，在另一个结构相关的HMG-CoA还原酶抑制剂的研究中，发现大鼠和小鼠的骨骼畸形。给予辛伐他汀25mg/kg（以病人剂量的AUC计，为人最大暴露水平的4倍）共34周，雄性大鼠生育力降低。但在随后的一个雄性大鼠服用同样剂量的辛伐他汀共11周（精子发育的完整周期，包括附睾发育成熟）的生育力实验中，未观察到对生育力的影响。这两个实验显微镜下均未观察到大鼠睾丸的改变。180mg/kg/天时（这一剂量以体表面积计，比人用剂量80mg/kg/天的最大暴露水平高22倍）观察到输精管变性（生精上皮的坏死和损伤）。狗服用10mg/kg/天（以AUC计约为人类暴露剂量80mg/天的2倍），可见与药物相关的睾丸萎缩、精子产生减少、精母细胞变性和巨细胞形成。尚不明确以上发现的临床意义。

3、致癌性：

（1）小鼠给予辛伐他汀25、100和400mg/kg/天，时间为72周的致癌性实验表明，平均血药浓度分别高于人类口服80mg/kg/天平均血药浓度的约1、4和8倍（以AUC作为总抑制活性）。在高剂量雌性组和中、高剂量雄性组，肝癌发生率显著升高，雄性组最高发生率为90%。中和高剂量雌性组肝腺瘤的发生率显著升高。雌性和雄性中和高剂量组肺腺瘤的发生率也显著升高。高剂量雄性组与对照组相比，副泪腺（啮齿类动物眼睛的腺体）腺瘤显著增多。25mg/kg/天组未见对致癌性的影响。

（2）小鼠给予剂量达25mg/kg/天的92周研究中，未见其致癌性作用（通过AUC计算，平均血浆药物浓度高于人口服80mg/kg/天辛伐他汀血药浓度的一倍）。

（3）大鼠给予辛伐他汀25mg/kg/天连续两年，雌性大鼠甲状腺滤泡腺瘤的发生率有统计学意义地显著升高，通过AUC计算，其暴露水平较人服用辛伐他汀80mg/kg/天高11倍。

（4）大鼠连续两年，剂量为50和100mg/kg/天的致癌性研究，发现肝细胞腺瘤和癌（在雌性的两个剂量组和雄性100mg/kg/天组）。在雄性和雌性的两个剂量组中甲状腺滤泡细胞腺瘤增多，雌性100mg/kg/天组甲状腺滤泡细胞癌增多。其他HMG-CoA还原酶抑制剂均出现甲状腺肿瘤发生率增高。其血药浓度（AUC）相当于人类每日剂量80mg/kg/天平均血浆药物暴露水平的7和15倍（雄性）和22和25倍（雌性）。

辛伐他汀口服后对肝脏有高度的选择性，其在肝脏中的浓度明显高于其他非靶性组织，辛伐他汀的大部分经肝组织吸收，主要作用在肝脏发挥，随后从胆汁中排泄。只有低于5%口服剂量辛伐他汀的活性结构在外围中发现，而其中95%可与血浆蛋白结合。

遮光，密封，阴凉处（不超过20℃）保存。

国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-（X-006）-2010Z-2011。

1、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

2、取本品的细粉适量，加乙腈溶解并稀释制成每1m中含辛伐他汀约10μg的溶液，滤过，取续滤液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA）测定，在231nm、238nm与247nm的波长处有最大吸收。

1、有关物质：

（1）取本品的细粉适量（约相当于辛伐他汀80mg），置100m量瓶中，加溶剂乙腈-0.1mol/L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节pH值至4.0）（60：40）适量充分振摇，使辛伐他汀溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液（3小时内测定）；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用上述溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；取辛伐他汀对照品约20mg，置50ml量瓶中，加0.2mol/氢氧化钠溶液乙腈（1：1）的混合溶液5ml，振摇使溶解，放置5分钟，加稀盐酸中和后用上述溶剂稀释至刻度，得到含开环降解物辛伐他汀酸溶液，取溶液5ml和洛伐他汀与辛伐他汀对照品各约2mg，置同一100ml量瓶中，加上述溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性试验溶液。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录VD）试验，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（色谱柱规格为4.6mm×33mm，粒度3μm或性能相当）；以乙腈-0.1%磷酸溶液（50：50）为流动相A，0.1%磷酸的乙睛溶液为流动相B，检测波长为238nm；流速为每分钟3.0ml。取系统适用性试验溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，辛伐他打峰与洛伐他汀峰的分离度应符合规定，辛伐他汀峰与洛伐他汀峰的分离度应大于40，理论板数按辛伐他汀峰计算不低于2000。

（2）取对照溶液10ul注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使辛伐他汀主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%，再精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，扣除相对保留时间0.3倍前的辅料峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积（1.0%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3倍（3.0%）。供试品溶液中任何小于对照溶液主峰面积0.05倍的峰可忽略不计。

2、含量均匀度：取本品1片，置50m（5mg规格）、100ml（10mg规格）或200ml（20mg规格）量瓶中，加混合溶液[乙腈-0.05mol/L醋酸钠溶液（用冰醋酸调节pH值至4.0）（80：20）]适量，充分振摇使辛伐他汀溶解，用上述混合溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，照含量测定项下的方法测定含量，应符合规定（中国药典2010年版二部附录XE）。

3、溶出度：取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法），以含0.5%十二烷基硫酸钠的0.01mol/L磷酸二氢钠缓冲液（用50%氢氧化钠溶液调节pH值至7.0）900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经20分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取辛伐他汀对照品适量，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含6μg（5mg规格）、12μg（10mg规格）、24μg（20mg规格）或48μg（40mg规格）的溶液作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，取供试品溶液和对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片的溶出量，限度为标示量的80%，应符合规定。

4、其他：应符合片剂项下有关的各项规定（中国药典2010年版二部附录IA）。

照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录VD）测定。

1、色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.025mol/L磷酸二氢钠溶液（用磷酸或氢氧化钠试液调节pH值至4.5）-乙腈（35：65）为流动相；检测波长为238nm，取辛伐他汀对照品和洛伐他汀对照品各适量，加混合溶液[乙腈-0.05mol/L醋酸钠溶液（用冰醋酸调节pH值至4.0）（80：20）溶解并稀释制成每1ml中各约含20μg的溶液，取20l注入液相色谱仪，记录色谱图，辛伐他汀峰与洛伐他汀峰之间的分离度应大于3，理论板数按辛伐他汀峰计算不低于2000。

2、测定法：取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于辛伐他汀10mg），置100ml量瓶中，加上述混合溶液适量，超声使辛伐他汀溶解，用上述混合溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取辛伐他汀对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。