马昔腾坦片

本品的主要成分为马昔腾坦。

本品为白色至类白色双面凸起的圆形薄膜衣片，一面刻有“10”字样。

1、本品是一种内皮素受体拮抗剂（ERA），用于治疗肺动脉高压（PAH，WHO第1组），以延缓疾病进展。疾病进展包括：死亡、静脉（IV）或皮下给予前列腺素类药物，或PAH临床恶化（6分钟步行距离降低，PAH症状恶化并需要其他的PAH治疗）。本品也降低了PAH患者住院治疗。

2、本品的有效性研究是一项在WHO功能分级Ⅱ级-Ⅲ级的PAH患者中平均治疗2年的长期研究。患者用本品单药治疗，或与磷酸二酯酶-5抑制剂、吸入性前列腺素类药物合用。患者包括特发性或遗传性PAH（57％），与结缔组织病相关的PAH（31％），与修复分流的先天性心脏病相关的PAH（8％）。

10mg。

应该由在肺动脉高压治疗方面具有经验的医生启动治疗，并对治疗进行监测。

1、剂量：

本品的推荐剂量是10mg，每日一次口服。可随餐或空腹服用。不建议患者将药片掰半、压碎或咀嚼服用。尚未在PAH患者中进行过高于10mg，每日一次剂量的研究，故不建议使用。

2、漏服：

应每天在固定时间服用本品。如果漏服应尽快补服，并在固定时间服用下一剂药物，同时需告知患者不得服用双倍剂量来弥补漏服的那次剂量。

3、育龄期女性的妊娠试验：

育龄期女性只有妊娠试验结果为阴性时才可开始使用本品治疗。治疗期间应每月进行一次妊娠试验（见[孕妇及晡乳期妇女用药]部分）。

4、肝功能不全患者：

根据药代动力学数据，在轻度、中度或重度肝功能损伤患者中，无需进行剂量调整（见[药代动力学]部分）。然而，在中度或重度肝功能损伤的PAH患者中，尚没有应用本品的临床经验。不推荐在中度肝损伤患者中使用本品。不得在重度肝损伤患者中或肝脏转氨酶出现有临床意义增高（高于正常上限3倍（＞3xULN））的患者中启动本品治疗。在开始使用本品前应进行肝酶检查，并在治疗期间依据临床情况复查。（见[注意事项]部分）。

5、肾功能不全患者：

根据药代动力学数据，在肾功能损伤患者中不需调整剂量。尚无本品在重度肾功能损伤PHA患者中使用的临床经验，建议在此人群使用要谨慎。肾功能不全的患者使用本品治疗过样中出现低血压和贫血的风险可能更高，因此，应考虑监测血压和血红蛋白。不推荐在接受透析的患者中使用本品（见[药代动力学]部分）。

临床显著不良反应包括：

1、胚胎-胎儿毒性（见注意事项部分）。

2、肝毒性（见注意事项部分）。

3、体液潴留（见注意事项部分）。

4、血红蛋白降低（见注意事项部分）。

妊娠：

在好娠妇女中应用本品可能会导致胎儿损害。本品禁用于孕妇。在动物研究中，马昔腾坦显示出致畸作用。如果在妊娠期间应用该药，患者应被告知可能会对胎儿产生的危害。（见注意事项和孕妇及哺乳期妇女用药部分）。

1、胚胎-胎儿毒性：妊娠期间应用本品可对胎儿产生损害，故本品禁用于妊娠女性。在育龄期女性中，治疗开始前应排除妊娠，确保其使用可靠的避孕措施并在治疗期间每月进行一次妊娠试验（见用法用量和孕妇及哺乳期妇女用药部分）。

2、肝毒性：

（1）肝脏转氨酶（AST、ALT）增高已经被认为与PAH和内皮素受体拮抗剂（ERA）相关。应用内皮素受体拮抗剂（ERAs）会引起转氨酶升高、肝毒性和肝衰竭。

（2）在马昔腾坦的安慰剂对照研究中，马昔腾坦10mg组中因肝脏不良事件停药的有3.3％安，慰剂组为1.6％。在开始使用本品前应进行肝酶检查，并在治疗期间依据临床情况复查（见不良反应]部分）。

（3）在重度肝功能损伤或肝脏转氨酶増高（高于正常上限3倍）的患者中不可启动本品治疗，不推荐在中度肝功能损伤患者中使用本品。建议在开始本品治疗前应进行肝酶检查。

（4）需告患者应报告提示有肝损伤的症状（恶心、呕吐、右上腹疼痛、疲劳、厌食、黄疸、黑尿、发热或瘙痒）。如果发生临床相关的转氨酶升高，或转氨酶升高伴有胆红素升高大于2倍正常上限，或伴有临床肝损伤症状，应停用本品。当未发生临床肝损伤症状的患者肝酶水平恢复正常时，可以考虑再次开始使用本品。

3、体液潴留：

（1）外周水肿和体液潴留是PAH的已知临床后果，同时也是内皮素受体拮抗剂（ERA）的已知不良反应。在PAH患者中开展的马昔腾坦安慰剂对照研究中，马昔腾坦10mg组水肿的发生率为21.9％，安慰剂组为20.5％。

（2）患有基础性左心室功能障碍的患者开始内皮素受体拮抗剂（ERA）治疗后有发生显著体液潴留的特定风险。在左心室功能障碍导致肺动脉高压的患者中开展了一项小型研究，结果表明与安慰剂组的患者相比，马昔腾坦组有更多的患者发生显著体液潴留且因心力衰竭恶化而住院治疗。上市后有报告指出开始马昔腾坦治疗数周内发生了水肿和体液潴留，某些患者需要利尿剂干预或住院治疗失代偿性心力衰竭（见不良反应]部分）。

（3）开始马昔腾坦治疗后应监测体液潴留体征。如发生具有临床意义的体液潴留事件，应对患者行评估以明确病因，例如是否可归因于本品或基础性心力衰竭，以及是否需要停用本品。

4、血红蛋白降低：在应用其他内皮素受体拮抗剂（ERAs）后会出现血红蛋白浓度和红细胞比容的下降，在马昔腾坦的研究中也观到了相似的情况。这些下降在用药早期发生，随后稳定。在肺动脉高压者中进行的安慰剂对照研究中，马昔腾坦10mg治疗组中血红蛋白自基线到18个月平均降低了约1.0g/dL，安慰剂组没有变化。马昔腾坦10ng治疗组中有8.7％的患者报告血红蛋白下降至10.0g/dL以下，安慰剂组中有3.4％。这些血红蛋白降低的患者很少需要输血。不推荐严贫血的患者启用本品治疗。在并始使用本品前应检测血红蛋白，并在治疗期间依据临床情况重复查（见不良反应]部分）。

5、伴有肺静脉闭塞性疾病（PVOD）的肺水肿：如使用本品时发生肺水肿体征，需考虑相关PVOD的可能性。如确定，应停用本品。

6、精子计数下降：其它内皮素受体拮抗剂（ERAs）可以对精子生成严重不良效应。应告知男性患者本品对生育力的潜在影响（见孕妇及哺乳期妇女用药]和药理毒理]部分）。

7、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠：妊娠女性服用本品可能会导致胎儿损伤，故妊娠期间禁用本品。马昔腾坦在所有试验剂量均对兔和大鼠有致畸作用，在任一物种中都没有确定其无作用剂量。如果在妊娠期间使用该药物，或在服用该药物期间妊娠，应告知患者药物对胎儿的潜在危害（见禁忌]部分）。

（2）哺乳期妇女：尚不清楚本品是否分泌进入人乳汁。马昔腾坦及其代谢产物出现在哺乳期大鼠的乳汁中。由于很多药物可分泌进入乳汁中，并且由于婴儿可能对马昔腾坦产生严重不良反应，故建议哺乳期妇女停止哺乳或停用本品。

（3）育龄期女性和男性：

①女性

1）妊娠试验：育龄期女性患者在开始本品治疗前妊娠试验结果必须为阴性，并在服用本品期间每月进行一次妊娠试验。需告知患者如果发生妊娠或疑似妊娠应联系医护人员。无论何种原因，如怀疑妊娠，应进行妊娠试验。对于妊娠试验结果阳性的患者，应告知她们药物对胎儿的潜在风险（见注意事项]和用法用量]部分）。

2）避孕：服用本品治疗期间及治疗后一个月，育龄期女性患者应使用可靠的避孕措施。患者可选择一个高效的避孕方式（宫内节育器（IUD），皮下埋植剂或输卵管绝育术）或组合措施（激素法与一种或两种屏障法）。如果配偶选择输精管切除术作为避孕措施，必须同时使用一种激素或屏障避孕法。应为患者妊娠的计划和预防提供咨询，包括紧急避孕，或指定其它受过避孕咨询培训的医护人员提供咨询（见注意事项]部分）。

②男性

睾丸作用：与其它内皮素受体拮抗剂（ERAs）一样，本品可对精子的生成产生不良作用（见注意事项]和药理毒理]部分）。

8、儿童用药：尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。

9、老年用药：在应用本品治疗肺动脉高压的临床研究中，14％的受试者为65岁以上，这些受试者与较年轻受试者相比较，在安全性和有效性方面没有观察到整体差异。在年龄>75岁患者中使用本品的临床经验有限，因此在此人群中使用本品应谨慎。

10、药物过量：健康受试者曾接受高达600mg（批准剂量的60倍）的单次给药，观察到不良反应是头痛、恶心和呕吐。在出现药物过量的情况下，应根据需要采取常规支持治疗。因为马昔腾坦的蛋白结合率很高，透析未必有效。

1、CYP3A4强效诱导剂：

CYP3A4强效诱导剂，如利福平可显著降低马昔腾坦的暴露。应避免本品与CYP3A4强效诱导剂（如利福平、圣约翰草、卡马西平、苯妥英）合用。

2、CYP3A4强效抑制剂：

与CYP3A4强效抑制剂，如酮康唑合用几乎使得马昔腾坦的暴露加倍。很多HIV药物，如利托那韦是CYP3A4强效抑制剂。应避免本品与CYP3A4强效抑制剂（如伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮、利托那韦和沙奎那韦）合用。当HIV治疗必需使用到CYP3A4强效抑制剂时，需选择其它肺动脉高压治疗药物。

3、体外研究：

在马昔腾坦10mg，每日一次给药所获得血浆浓度下，马昔腾坦对CYP酶没有相关的抑制或诱导作用，既不是多药耐药蛋白（P-gp，MDR-1）的底物也不是其抑制剂。马昔腾坦及其活性代谢产物既不是有机阴离子转运多肽（OATP1B1和OATP1B3）的底物也不是其抑制剂，与参与肝胆盐转运的蛋白，即胆盐输出泵（BSEP）和钠依赖性牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）之间没有明显的相互作用。

4、马昔腾坦对其他药物的作用：

（1）华法林：马昔腾坦每日一次没有改变R-华法林和S-华法林的暴露或它们对国际标准化比率（INR）的作用。

（2）西地那非：合用马昔腾坦10mg、每日一次与西地那非20mg、每日三次，达稳态时，西地那非的暴露量增加了15％。并不认为这一改变具有临床意义。

1、内皮素-1（ET-1）及其受体（ETA和ETB）介导了多种不良效应，如血管收缩、纤维化、增生，肥大和炎症，在如肺动脉高压（PAH）等的疾病状态下，可见局部ET系统的上调并参与了血管肥大和器官损伤。

马昔腾坦为内皮素受体拮抗剂（ERAs），可阻止ET-1与ETA和TB受体结合。在人肺动脉平滑肌细胞中，马昔腾坦对ET受体有较高亲和力且可持久地结合。马昔腾坦的一个代谢产物也表现出了对ET受体的药理活性，体外试验估计其效价约为母体药物的20％。

2、肺血液动力学：在肺动脉高压患者中进行的临床疗效研究评价了患者亚组治疗6个月后的血液动力学参数。马昔腾坦10mg治疗组（N=57）与安慰剂组（N=67）相比肺血管阻力降低了37％（中位数）（95％CI22-49），心脏指数增加0.6L/min/m²（95％CI0.3-0.9）。

3、心脏电生理：一项在健康受试者中实施的随机、安慰剂对照、四相交又研究中，多次给予马昔腾坦10mg和30mg（推荐剂量的3倍）没有对QTc间期产生显著影响。

1、一般毒性：犬经口给予马昔腾坦，当暴露量（基于AUC）与人体治疗剂量下的暴露量相似时，可见血压下降。犬给药4-39周，当暴露量为人体暴露量17倍时，可见冠状动脉内膜增厚。基于种属特异敏感性和安全窗，认为以上结果与人体不相关。小鼠、大鼠和犬给予马昔腾坦的重复给药试验中，当暴露量为人体暴露量的12-116倍时，未见肝脏异常改变。

2、遗传毒性：马昔腾坦Ames试验、小鼠淋巴瘤細胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。

3、生殖毒性：

（1）大鼠和犬重复给药毒性试验显示，当马昔腾坦暴露量分别为人体暴量的7倍和23倍时，可见睪丸小管扩张，可恢复。大鼠经口给予马昔腾坦2年，当暴露量为人体暴露量的4倍时，可见睾丸小管萎缩。大鼠经口给予马昔腾坦，当暴露量为人体暴露量19-44倍时，未见对雌雄大鼠生育力的明显影响，未见对雄鼠的精了数量、活力和形态的明显影响。小鼠经口给予马昔腾坦2年，未见对睾丸的明显影响。

（2）兔和大鼠中，在所有试验剂量下，马昔腾坦对子代生长发育有毒性，未确定其无作用剂量，均观察到胎仔心血管异常和下颌弓融合异常。

（3）雌性大鼠于妊娠晚期至哺乳期给予马昔腾坦，当母体暴露量为人体暴露量的5倍时可见幼仔存活率下降，雄性子代的生育力损害。

（4）幼年大鼠自出生后第4天到第114天给子马昔腾坦，当暴露量为人体暴露量的7倍时，可见体重增长缓慢，睾丸小管萎缩，未见对生育力的明显影响。

4、致癌性：小鼠和大鼠经口给予马昔腾坦2年，当雄性和雌性小鼠的暴露量分别为人体暴露量的75倍和140倍时，雄性和雌性大鼠的暴露量分别为人体暴露量的8.3倍和42倍时，未见与给药相关的致癌性。

主要在健康受试者中进行了马昔腾坦及其活性代谢产物的药代动力学研究。每日一次给予马昔腾坦，其药代动力学在1mg-30mg范围内呈比例化剂量反应关系。

一项交叉研究比较显示马昔腾坦及其活性代谢产物在肺动脉高压患者中的暴露与在健康受试者中观察的相似。

1、吸收和分布：

（1）口服给药后约8小时达到马昔腾坦的峰浓度。目前对马昔腾坦的绝对生物利用度尚不清楚。在一项健康受试者的研究中，高脂肪早餐后马昔腾坦及其活性代谢产物的暴露没有改变。所以马昔腾坦可与食物同服，也可不与食物同服。

（2）马昔腾坦及其活性代谢产物可以与血浆蛋白高度结合（＞99％），主要与白蛋白结合，其次是与a-1-酸性糖蛋白结合。马昔腾坦及其活性代谢产物在健康受试者中的表观分布容积（Vss/F）分别约为50L和40L。

2、代谢和清除

口服给药后，马昔腾坦及其活性代谢产物的表观消除半衰期分别为16小时和48小时。马昔腾坦主要经历了磺酰胺的氯化去丙基作用，形成了具有药理学活性的代谢产物。该反应依赖于细胞色素P450系统（CYP），主要为CYP3A4，CYP2C19也起到部分作用。在肺动脉高压患者，马昔腾坦血药浓度达到稳态时，马昔腾坦活性代谢产物的全身暴露量是马昔腾坦暴露量的3倍，预计其构成了总药理活性的40％。在一项采用了放射标记的马昔腾坦用于健康受试者研究中，约50％的放射活性药物通过尿液消除，但不是以原型药或活性代谢产物的形式消除的。粪便中发现约24％的放射活性药物。

3、特殊人群

（1）年龄、性別或种族对马昔腾坦及其活性代谢产物的药代动力学没有产生临床相关性效应。

（2）肾功能损伤：与健康受试者相比，重度肾功能损伤患者（肌酐消除率（CrCl）15-29mL/min）中马昔腾坦及其活性代谢产物的暴露分别增加了30％和60％。不认为这种增加是临床相关的。

（3）肝功能损伤：在轻度、中度和重度肝功能损伤（Child-PughA、B和C类）受试者中马昔腾坦的暴露分别降低了21％、34％和6％，其活性代谢产物的暴露分别降低了20％、25％和25％。不认为这种降低是临床相关的。

30℃以下保存。

进口药品注册标准JX20160140。