注射用瑞替普酶

本品主要成分为瑞替普酶。

本品为白色或类白色冻干粉剂。

本品适用于成人由冠状动脉梗塞引起的急性心肌梗塞的溶栓疗法，能够改善心肌梗塞后的心室功能。本药应在症状发生后12小时内，尽可能早期使用。发病后6小时内比发病后7-12小时之间使用，治疗效果更好。

5.0MU/支。

1、瑞替普敏只能静脉使用。瑞替普敏应该10MU+1OMU分两次静脉注射，每次取本品10MU溶于10ml注射用水中，缓慢推注2分钟以上，两次间隔为30分钟。

2、注射时应该使用单独的静脉通路，不能与其它药物混合后给药，也不能与其它药物使用共同的静脉通路。没有多于两次给药的重复用药的经验。尽管没有足够的资料表明，在用药中或用药后合并使用抗凝或抗血小板药是否有利，但99%的病人在溶栓治疗期间同时使用肝素，用药期间或用肝素后，可合并使用阿斯匹林。关于不合并使用肝素或阿斯匹林对于瑞替普敏的安全性及效果的影响的研究还未进行。

3、当配制溶液时，肝素和瑞替普敏是有配伍禁忌的，不能在同一静脉通路给药，如需共用一条静脉通路先后注射时，使用二种药之间，应该用生理盐水或5%葡萄糖溶液冲洗管道。

1、出血：最常见的不良反应用是出血，与溶栓治疗有关的出血可分为2个主要类型：

（1）内脏出血：包括颅内、腹膜后或消化道、泌尿道、呼吸道。

（2）浅表或体表出血：主要有穿刺或破损部位（如静脉切开插管部位、动脉穿刺部位、新近外科手术部位）。根据国外临床研究结果报道，在INJECT临床试验中接受瑞替普酶的住院病人颅内出血的发生率为0.8%，与其他溶栓药一样，颅内出血的风险随年龄的增大和血压的升高而增加。除颅内出血外，其它各种类型的出血的总的发生率约为21.1%。各次试验中，出血的范围不同，并与动脉导管插入及其它侵入性治疗的使用明显相关。一旦关键部位发生严重出血（颅内、消化道、呼吸道、心包），立即停用肝素、抗凝或抗栓治疗，如第二次静注瑞替普敏还未进行，应立即停用。发生中风（包括颅内出血）和其它严重出血事件的病人有可能导致死亡或永久性残疾。在瑞替普敏治疗期间，由于注射部位形成血栓的纤维蛋白被溶解，所以必须仔细观察潜在出血部位（动脉穿刺、导管插入等）。

2、过敏反应：在注射试验中，接受瑞替普敏治疗的3例病人，出现严重过敏反应，其中一例出现呼吸困难和低血压；在早期临床试验的3856例病人中，无过敏反应发生；GUSTOⅢ的先期结果表明，在10000例接受瑞替普敏治疗的病人中，有3例发生过敏反应。

3、其它不良反应：心肌梗塞病人在使用瑞替普敏治疗时也会出现许多心肌梗塞本身也具有的其它症状。无法分清是否由瑞替普敏引起。这些事件包括：心源性休克、心律失常、（窦性心动过缓、室上性心动过速、加速性室性心律、早期复极综合症、期前收缩、室性心动过速、心室纤颤、房室传导阻滞）、肺水肿、心衰、心脏停搏、再发性心绞痛、再梗塞、心脏穿孔、二尖瓣返流、心包渗出、心包炎、急性心脏填塞、静脉血栓形成及栓塞和电机械分离。有些并发症十分凶险，可以导致死亡，其它不良反应也有报导，如恶心、呕吐、发热及低血压。

以下患者禁用：活动性内出血、出血性脑卒中病史及6个月内的缺血性脑卒中、新近(2个月内)颅脑或脊柱的手术及外伤史颅内肿瘤、动静脉畸型或动脉瘤己知的出血体质严重的未控制的高血压患者。

由于纤维蛋白被溶解，可能引起新近的注射部位出血，所以溶栓治疗期间，必须仔细观察所有潜在出血点（包括导管插入部位、穿刺点、切开点及肌注部位），如有大血管不可压迫的穿刺应尽量避免（如颈静脉或锁骨下静脉）。

1、用药期间，如果必须进行动脉穿刺，最好采用上肢末端的血管、容易压迫止血，穿刺后，至少压迫30分钟，用敷料加压包扎，反复观察有无渗血。

2、用药期间，病人的肌肉注射和非必须的搬动应尽量避免。静脉穿刺在必须进行时，操作应特别仔细。一旦发生严重出血（局部无法加压止血），必须立即停用肝素、抗凝药及抗栓治疗；另外，如果出血发生在第一次静注后，第二次静注应该停用。

3、需用该药治疗的所有病人，用药前应仔细权衡治疗效果与潜在的危险性。在下列情况，用药的危险性可能增加，应该慎用：

（1）最近（10天内）大的外科手术：冠脉搭桥、产科分娩、器官移植、组织活检及不可压迫血管的穿刺。脑血管疾病、新近的消化道或泌尿道出血（10天内）、新近的外伤（10天内）。

（2）高血压：收缩压BP≥180mmHg及/或舒张压≥110mmHg高度怀疑存在左心栓子（二尖瓣狭窄伴心房纤颤）、急性心包炎、亚急性细菌性心内膜炎、止血功能障碍，包括继发于严重肝肾疾病的凝血功能障碍、严重的肝肾功能衰竭、妊娠、糖尿病引起的出血性视网膜病变或其它出血性眼病败血症性栓塞性静脉炎，或在严重感染部位存在动静脉癣、高龄（70岁）、病人长期使用口服抗凝剂（华法林等）。

（3）其它：如潜在的难以止血的出血部位，或可能明显增加出血机会的各种情况和胆固醇栓塞形成。用溶栓治疗的病人罕有胆固醇栓塞的报导，确切的发生率不清楚，最严重的情况可以是致死的。也可发生于侵入性检查及治疗过程中（心脏导管插入术、造影、血管外科等），和/或抗凝治疗。胆固醇栓塞可能的临床表现为网状（青）斑块、“紫色趾”综合症、高血压、急性肾功衰竭、坏疽性指（趾）、心肌梗塞、胰腺炎、脑梗塞、脊髓梗塞、肾动脉栓塞、肠动脉栓塞和横纹肌溶解。心律失常：溶栓治疗可能引起再灌注性心律失常，这种心律失常（如窦性心动过缓、室上性心动过速、室性早搏、室性心动过速）与心肌梗塞本身并发的心律失常无任何不同，应该采用常规的抗心律失常药治疗，建议在给药时合并使用抗心动过缓和或室性心律紊乱的药物。

没有研究瑞替普敏与其它心脏活性药物的相互作用。在瑞替普敏治疗前及治疗后使用肝素、维生素K拮抗剂及抗血小板药（阿斯匹林，潘生丁等）可能增加出血的危险。

本品可以使纤维蛋白溶解酶原激活为有活性的纤溶蛋白溶解酶，以降解血栓中的纤维蛋白，发挥溶栓作用。

1、生殖毒性：家兔给予人用剂量3倍(0.86MU/kg)时，瑞替普敏有致流产作用；大鼠剂量达人用剂量15倍(4.3IMU/kg)时，对胎儿未见引起异常；但妊娠家兔给予瑞替普敏可引起生殖道出血而致妊娠中期流产。

2、遗传毒性：多项染色体畸变、基因突变、微核试验试验结果均为阴性。

1、有5项关于瑞替普敏的药代动力学特点的试验。包括3项健康志愿者的试验和2项急性心肌梗塞病人的试验。健康志愿者：在这些研究中，瑞替普敏的剂量范围在0.1125MU-6MU，当剂量增加时，瑞替普敏的血浆活性浓度增加，并呈单指数方式下降；其半衰期为11-16min；较阿替普酶长4-7倍。AUC和Cmax的增加与剂量呈线性正相关。在较高剂量，血浆中瑞替普敏的抗原浓度降低呈一双指数方式，较其活性的降低需更长的时间。其抗原性的半衰期为0.94-2.7h。这一结果是可以推测到的，因为抗原测定的是总的瑞替普敏而不是有活性的瑞替普敏。

2、在健康受试者，瑞替普敏的药代动力学在不同种族改变似乎不大，其中一项试验表明在日本人和高加索人之间，瑞替普敏的活性及抗原性的药代动力学参数无明显不同。

3、急性心肌梗塞病人：在两项临床研究中，测定瑞替普敏的药代动力学。将急性心肌梗塞病人随机分组。试验结果表明，瑞替普敏的药代动力学似乎与受试者的疾病情况无关。

置室温或冰箱（2-8℃）密封保存，切勿冷冻，避光保存。