他达那非片

本品主要成分为他达拉非。

本品为黄色片。

本品用于治疗男性勃起功能障碍，以及勃起功能障碍合并良性前列腺增生的症状和体征。

5mg、10mg和20mg。

口服。

1、用于成年男性：本品的推荐剂量为10mg，在进行性生活之前服用，不受进食的影响。如果服用10mg效果不显著，可以服用20mg。可至少在性生活前30分钟服用。最大服药频率为每日一次。最好不要连续每日服用他达拉非，因为尚未确定长期服用的安全性。同时，因为他达拉非的作用经常持续超过一天。

2、用于老年男性：老年人无须调整剂量。

3、用于肾功能不全的男性：对于轻至中度肾功能不全的患者无须调整剂量。对于重度肾功能不全的患者，最大推荐剂量为10mg。（详见【药代动力学】）

4、用于肝功能不全的男性：本品的推荐剂量为10mg，在进行性生活之前服用，不受进食的影响。关于重度肝功能不全（Child-Pugh分级C）患者使用他达拉非的临床安全性信息有限；如果对此类患者开处方，需要处方医生对每位患者进行认真的利益/风险评估。尚无肝功能不全的患者服用高于10mg剂量的数据。（详见【注意事项】及【药代动力学】）

5、用于糖尿病的男性：糖尿病患者无须调整剂量。

6、用于儿童和青少年：18岁以下者不得服用本品。

1、最常见的不良反应是头痛和消化不良。这些报告的不良反应是一过性的、且一般为轻度或者是中度的。75岁以上患者的不良反应数据非常有限。

2、下列包含了为申请注册进行的安慰剂对照临床试验中按需给予和每日给予他达拉非的不良反应。上市后按需给予他达拉非的不良反应同时包含在内。

3、不良反应频率定义：非常常见（≥1/10），常见（≥1/100至＜1/10），不常见（≥1/1000至＜1/100），罕见（≥1/10000至＜1/1000），非常罕见（＜1/10000）和未知（在注册临床试验中不包含的事件，并且不能从上市后的自发报告中评估）。

（1）免疫系统异常：

不常见：过敏反应。

（2）神经系统异常：

非常常见：头晕。

常见：头晕。

罕见：卒中¹，昏厥，短暂性脑缺血发作¹，偏头痛。

未知：癫痫发作，短暂性遗忘症。

（3）眼异常：

不常见：视觉模糊，眼痛感觉，眼睑肿胀，结膜充血。

罕见：视野缺失。

未知：非动脉性前部缺血性神经病变（NAION），视网膜血管闭塞。

（4）耳及迷路异常：

未知：突发性耳聋²。

（5）心血管系统异常：

常见：心悖。

不常见：心动过速。

罕见：心肌梗死。

未知不稳定性心绞痛，室性心律不齐。

（6）血管异常：

常见：面部潮红。

不常见：低血压（在他达拉非用于已经服用抗高血压药的患者中，这种报道更长见），高血压。

（7）呼吸系统，胸部及纵膈异常：

常见：鼻充血。

不常见：鼻出血。

（8）胃肠道异常：

非常常见：消化不良。

常见：腹痛、胃-食道反流。

（9）皮肤和皮下组织异常：

不常见：皮疹，荨麻疹，多汗。

未知：Steven-Johnson综合征，剥脱性皮炎。

（10）骨骼肌，结缔组织和骨异常：

常见：背痛，肌痛。

（11）生殖系统和乳腺异常：

罕见：勃起。

未知：异常勃起。

（12）全身及给药部位异常：

不常见：胸痛¹。

罕见：面部水肿。

未知：心源性猝死。

注^1：报道发生这些不良反应的大部分患者本身已有心血管危险因素。

注^2：所有的PDE5抑制剂，包括他达拉非，在临床试验及上市后监察中有少数突然听力减退或缺失的报告。

4、在每日一次给予他达拉非的病人中，相对于安慰剂组心电图异常比例有微小的升高，主要为窦性心动过缓。这些心电图异常绝大多数与不良反应无关联。

1、已知对他达拉非及其处方中的成分过敏的患者不得服用本品。

2、临床研究表明他达拉非可以增强硝酸盐类药物的降压作用。这被认为是硝酸盐类药物和他达拉非共同作用于一氧化氮/cGMP通路的结果。因此，正在服用任何形式的硝酸盐类药物的患者禁止服用本品。（详见【药物相互作用】）

3、性生活会给心脏病患者带来潜在的心脏风险。因此，勃起功能障碍的治疗药物，包括他达拉非在内，不应用于建议不宜进行性生活的心脏病患者。对已患有心脏病的患者，医生应考虑性生活潜在的心脏风险。

4、已进行的临床试验不包括下列心血管疾病患者，因此这些人群严禁服用他达拉非：

（1）在最近90天内发生过心肌梗塞的患者。

（2）不稳定型心绞痛或在性交过程中发生过心绞痛的患者。

（3）在过去6个月内达到纽约心脏病协会诊断标准2级或超过2级的心衰患者。

（4）尚未控制的心律火常、低血压（＜90/50mmHg），或尚未控制的高血压患者。

（5）最近6个月内发生过中风的患者。

5、既往有非动脉性前部缺血性视神经病变（NAION）导致一侧视力缺失的患者禁用他达拉非，无论这种情况是否与之前暴露于PDE5抑制剂相关。

1、在考虑给予药物治疗之前，应当先询问病史和对患者进行体检，以诊断是否患有男性勃起功能障碍和确定可能的未知病因。

2、因为心血管病的发病几率与性行为有一定程度的相关，所以医生在对男性勃起功能障碍患者进行治疗以前应当考虑患者的心血管健康状况。由于他达拉非具有使血管扩张的特性，所以会导致血压轻度的、短暂的降低（见【药理毒理】），这种特性可能增强硝酸盐的降压效果（见【禁忌】）。

3、应告知患者勃起时间超过4小时或更长时须立即求治。如果阴茎异常勃起未能得到及时治疗，可能导致阴茎组织破坏并永久性丧失勃起能力。

4、视力缺陷和非动脉性前部缺血性视神经病变（NAION）被报告与服用他达拉非和其它PDE5抑制剂相关。应告知患者如果发生突然的视力缺陷，应停止使用他达拉非并立刻咨询医生。

5、关于重度肝功能不全（Child-Pugh分级C）患者使用本品的临床安全性信息有限。如果对此类患者开处方，需要处方医生应对每位患者进行认真的利益/风险评估。

6、严重的心血管事件，包括心肌梗塞、心源性猝死、不稳定心绞痛、室性心律不齐、中风、短暂脑缺血发作、胸痛、心悸以及心动过速在临床试验和上市后都有报道。发生上述这些情况的患者大多数都在服药前已有心血管病因素。然而，目前尚不能确定这些事件是否与这些危险因素、他达拉非、性生活，或它们的共同作用相关。

7、以下患者应慎用勃起功能障碍治疗药物，包括他达拉非：阴茎解剖异常的患者（如阴茎成角、海绵体纤维化或Peyronie病），或容易发生异常勃起的患者（如镰状细胞贫血、多发性骨髓瘤或白血病）。

8、阴茎勃起功能障碍的诊断应包括明确潜存的病因并存适当的评估后再确定相应的治疗。至于本品对有过盆腔手术的患者和未保留神经的前列腺根治术的患者是否有效，目前还不清楚。

9、正存使用α（1）受体阻滞剂的患者，如联合使用本品，在一些患者中可能导致症状性低血压（详见【药物相互作用】）。所以，不推荐他达拉非与α受体阻滞剂联合使用。

10、如果给正在使用强效的CYP3A4抑制剂（如：利托那韦、沙奎那韦、酮康唑、伊曲康唑、红霉素）的患者开他达拉非处方，应特别注意。因为已经发现他达拉非与此类药物联合使用，可以增加他达拉非的暴露量（AUC）。（详见【药物相互作用】）

11、本品和其他勃起功能障碍治疗合用的安全性和疗效尚未研究。因此，不推荐此类合用。

12、本品包含乳糖一水合物，不能用于下列患者：遗传性半乳糖不耐受的患者，或者半乳糖分解酶缺乏的患者，或者葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者。

13、他达拉非对驾驶和操作机器的能力无影响或可以忽略。尚未进行对这种潜在影响的特别研究。尽管在临床试验中安慰剂和他达拉非组报告的眩晕频率相似，患者在驾车和操作机器前仍应知晓自己对他达拉非的反应。

14、孕妇及哺乳期妇女用药：本品不用于妇女。未在妊娠妇女中进行他达拉非的研究。动物研究没有表明本品对妊娠，胚胎/胎儿发育以及分娩和出生后发育有直接或间接的有害影响。

15、儿童用药：18岁以下者不得服用本品。

16、老年用药：健康老年受试者（65岁或以上）口服他达拉非清除率较低，使得AUC比19-45岁的健康受试者高25%。这一年龄的影响无临床意义，且无须调整剂量。

17、药物过量：在健康受试者单次剂量高达500mg，患者每日多次服药总剂量曾达100mg，其不良事件与较低剂量时类似。如发生药物过量，应采用标准的支持治疗。血液透析对他达拉非的清除帮助不大。

下述的相互作用研究中使用了10mg和/或20mg他达拉非。由于研究中使用的剂量是10mg他达拉非，因此临床上使用较大剂量时，不能完全排除临床上发生有关的药物相互作用。

1、其他药物对他达拉非的作用：

（1）他达托非主要通过CYP3A4代谢。与单用他达拉非的AUC值和C_max相比，CYP3A4的选择性抑制剂酮康唑（每天200mg）可使他达拉非（10mg）的暴露量（AUC）增加2倍，C_max增加15%。酮康唑（每天400mg）可使他达拉非（20mg）的暴露量（AUC）增加4倍，C_max增加22%。蛋白酶抑制剂利托那韦（200mg，每天2次）是CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6抑制剂，可使他达拉非（20mg）的暴露量（AUC）增加2倍，对C_max没有影响。尽管尚未进行特殊的相互作用研究，其他的蛋白酶抑制剂，如沙奎那韦和其他CYP3A4抑制剂，如红霉素、甲红霉素、伊曲康唑以及柚子汁等都有可能增加他达拉非在血浆中的浓度。所以无法预测的不良反应的发生率可能会增加。

（2）运输因子（例如P-精蛋白）对他达拉非的分布的作用还不清楚。因此有可能发生运输因子的抑制剂所导致的药物的相互作用。

（3）与单用他达拉非（10mg剂量）的AUC值相比，CYP3A4的诱导剂利福平可降低他达拉非的AUC至88%。据此推测，与其他CYP3A4的诱导剂的联合应用也可以减少血浆中他达拉非的浓度，如：苯巴比妥、苯妥英、酰胺咪嗪。

2、他达拉非对其它药物的作用：

（1）临床研究显示，他达拉非（10mg和20mg）可增强硝酸盐类药物的降压作用。因此，正在服用任何形式的硝酸盐类药物的患者禁止服用本品（见【禁忌】）。基于一项在150名受试者中进行的临床研究结果，每天在不同时间给予他达拉非20mg，持续7天和舌下含服硝酸甘油0.4mg，这种相互作用持续超过24小时，给予他达拉非最后一个剂量48小时后不再会有相互作用。因此，对于给予任何剂量（2.5mg-20mg）他达拉非的患者，仅在治疗危及生命的情况时考虑给予硝酸盐类药物，否则应至少在使用他达拉非最后一个剂量之后的48小时再考虑给予硝酸盐。并且基于这种情况，只能在有严密的医疗临控和适当的血液动力学检测下才可以给予硝酸盐类药物。

（2）临床药理学研究验证了他达拉非增强抗高血压药的降压作用的潜力。对主要的抗高血压药物种类进行了研究，包括钙离子通道阻滞剂（氨氯地平）、血管紧张素转移酶（ACE）抑制剂（依那普利）、β肾上腺受体拮抗剂（美托洛尔）、噻嗪类利尿剂（苄氟噻嗪）、血管紧张素Ⅱ受体抑制剂（不同类型和剂量，单独或与噻嗪类、钙通道阻滞剂、β受体拮抗剂、和/或α受体抑制剂合用）。他达拉非（血管紧张素Ⅱ受体抑制剂的研究剂量为10mg，氨氯地平的研究剂量为20mg）与上述任何一种药物均无临床意义的相互作用。在另一项临床药理研究中，对他达拉非（20mg）和4类抗高血压药物联合使用进行研究。使用多种抗高血压药物的受试者，活动后血压变化表现出与血压控制程度相关联。在这方而，血压得到良好控制的参加研究的受试者，血压下降很小，与健康受试者相近。血压没有得到控制的受试者，血压下降很大，虽然这种下降在大多数受试者中表现与低血压症状无关。一般而言，在同时使用抗高血压药物的患者中，他达拉非20mg促使血压下降（α受体阻滞剂除外-见后文-）是很少或不可能有临床相关性。Ⅲ期临床研究信息的分析显示，给予他达拉非的患者联合使用或不使用抗高血压药物，在不良事件方面没有区别。但是，应告知正在使用抗高血压药物的患者，联合使用有降低血压的可能性。

（3）联合使用他达拉非（20mg）和多沙唑嗪（8mg/天）（一种α-肾上腺受体抑制剂）使多沙唑嗪的降压作用增强。这种效果在首剂量12小时后仍然存在并在24小时后大致消失。在联合用药中，具有临床显著意义的立位血压降低的患者更多。有报道患者发生眩晕，但没有晕厥的报道。没有对低剂量的多沙唑嗪进行研究。因此不推荐他达拉非和α-受体抑制剂

联合用药。在一个在18位健康受试者中进行的临床试验中，他达拉非（10mg和20mg）没有对由于坦洛新（一种选择性的α（1A）-肾上腺受体抑制剂）引起的血压改变由显著的作用。尚不明确这种作用是否适用于其他α（1A）-肾上腺受体抑制剂。

（4）酒精浓度（平均最人血液浓度0.08%）不受同时服用他达拉非（10mg或20mg）的影响。与酒精同时服用3小时后，他达拉非的浓度无变化。以最大酒精吸收率的方式给予酒精（前一天晚上禁食直至给予酒精2小时后），他达托非（20mg）没有表现出因酒精（0.7g/kg或40%酒精（伏特加酒）给予一名80kg的男性大约180ml）诱发的增加平均血压的下降。但在一些受试者观察到体位性眩晕和直立性低血压。但他达拉非与低剂量的酒精（0.6g/kg）联合使用，没有观察到低血压，眩晕的发生频率与单独使用酒精时相近。酒精对认知功能的影响不因联合使用他达拉非（10mg）而增加。

（5）他达拉非已被证实可以导致口服乙炔基雌二醇后其生物利用度增加。可以推测他达拉非也能导致口服应用的叔丁喘宁生物利用度增加，但是这种临床效应目前尚不清楚。

（6）在临床药理学试验中，把他达拉非（10mg）与茶碱（一种非选择性的磷酸二酯酶抑制剂）一起应用，没有发现药代动力学上的相互作用。唯一的药理学的影响就是使心率轻微增加（3.5次/分钟）。尽管这种效应很小并且在这个临床试验中没有显著意义，在联用时仍应予以考虑。尚未进行他达拉非与降糖药的联合应用时的相互作用的研究。

（7）他达拉非不会对经CYP450酶亚族代谢清除的药物产生有临床意义的抑制和诱导。研究证实他达拉非不会对下述CYP450酶业族产生抑制或诱导：CYP3A4、CYP1A2、CYP2D6、CYP2E1、CYP2C9和CYP2C19。

（8）他达拉非（10mg和20mg）对S-华法令或R-华法令（CYP2C9的底物）的分布（AUC）不会产生有临床意义的影响；他达拉非对华法令诱导的凝血酶原时间的变化也无影响。

（9）他达拉非（10mg和20mg）不增强乙酰水杨酸导致的出血时间延长。

（10）未进行与糖尿病治疗药物间相互作用的研究。

1、药物治疗组：药物用于勃起功能障碍（ATC编码G04BE）。

2、他达拉非是环磷酸鸟苷（cGMP）特异性磷酸二酯酶5（PDE5）的选择性、可逆性抑制剂。当性刺激导致局部释放一氧化氮，PDE5受到他达拉非抑制，使阴茎海绵体内cGMP水平提高。这导致平滑肌松弛，血液流入阴茎组织，产生勃起。如无性刺激，他达拉非不发生作用。

3、体外研究显示他达拉非是PDE5的选择性抑制剂。PDE5是存在于阴茎海绵体平滑肌、血管和内脏平滑肌、骨骼肌、血小板、肾脏、肺和小脑内的一种酶。他达拉非对PDE5的作用比对其他磷酸二酯酶的作用强。他达拉非对PDE5的作用比对心脏、脑、血管、肝和其他脏器中发现的PDE1、PDE2、PDE4等的作用强10000倍以上。他达拉非对PDE5的作用比对心脏、血管中发现的PDE3的作用强10000倍以上。对PDE5的选择性超过PDE3很重要，因为PDE3与心肌收缩力有关。此外，他达拉非对PDE5的作用强度是对PDE6的约700倍，后者存在于视网膜，参与光传导。他达拉非对PDE5的作用强度比对PDE7-10高10000倍以上。

4、1054名患者在家参与的三项研究确定了患者对他达拉非的反应时问。与安慰剂相比，本品被证实在服药后短至16分钟，长达36小时内对勃起功能、进行成功性交的能力、达到和维持成功性交的勃起的能力均有统计学意义上的显著改善。

5、与安慰剂比较，健康受试者服用他达拉非后卧化收缩压和舒张压（平均最大降幅分别为1.6/0.8mmHg）和在站立位收缩压和舒张压（平均最大降幅分别为0.2/4.6mmHg）均无显著差别，心率无显著变化。

6、在评价他达拉非对视觉影响的研究中，使用Farnsworth-Munsell100-hue颜色试验未发现色觉分辨能力（蓝/绿色）的损害。这一结果与他达拉非对PDE6的亲和性低于PDE5是一致的。在所有临床试验中，对颜色视觉变化的报告罕见（＜0.1%）。

7、在男性中进行了2项试验，每天服用他达拉非10mg和20mg，连续6个月，来研究他达拉非对精子生成的影响。结果表明，精子浓度减少50%甚至更多的男性比例，他达拉非与安慰剂相比没有明显差别。另外，与安慰剂相比，在精子数量、精子形态、精子活力等方面，任何一种剂量的他达拉非都没有明显的副作用。然而，在一项研究中，每天服用本品10mg，连续6个月的实验中没有发现这一结果。例外，与安慰剂相比，每天服用10mg或20mg，不会影响睾丸酮、成黄体激素和滤泡刺激激素的平均浓度。长期服用的结果尚未确定。

在总共3250名患者参加的16个临床试验评估了他达拉非2-100mg剂量的效果。这些勃起功能障碍患者有不同的严重程度（轻度、中度和重度）、病因、年龄（21-86岁）和种族。绝大多数患者报告患勃起功能障碍至少1年。在一般人群的初始疗效研究中，有81%的患者报告他达拉非改善了勃起，对照组是35%，（轻度、中度和重度分别为86%、83%和72%，而对照组分别为45%，42%和19%）。在初始疗效研究中，用本品治疗的患者75%性交尝试取得了成功，而服用安慰剂后，只有32%是成功的。

1、基于传统的药理学安全性、致畸性、致性和生殖毒性的研究，临床前资料显示他达拉非对人体没有特殊危害。

2、给予小鼠或大鼠最高剂量1000mg/kg/天的他达拉非，未见致畸、胚胎毒性或胎儿毒性。在大鼠围产期及产后发育的研究中，观测不到效应的剂量是30mg/kg/天。给予怀孕的大鼠相同剂量，其AUC是人类服用20mg的剂量AUC的18倍。

3、没有发现雌性、雄性大鼠的生育功能受损。给予狗他达拉非以25mg/kg/天的剂量甚至更多（比人20mg/kg/天的剂量至少多3倍的AUC[3.7-18.6]），连续6-12个月，发现有的狗的曲细精管上皮细胞发生退化，并由此导致的精子生成数量出现降低。

1、吸收：

（1）他达拉非于口服后快速吸收，服药后中位时间2小时达到平均最大观测血浆浓度（C_max）。口服本品后的绝对生物利用度尚未明确。

（2）他达拉非的吸收率和程度不受食物的影响，所以本品可以与或不与食物同服。服药时间（早晨或晚上）对吸收率和程度没有临床意义的影响。

2、分布：

（1）平均分布容积约63升，说明他达拉非分布进入组织。在治疗浓度，血浆内94%的他达拉非与蛋白结合。蛋白结合小受肾功能损害的影响。

（2）在健康受试者，仅有不到0.0005%服药剂量的药物出现在精液内。

3、生物转化：他达拉非主要由细胞色素P450（CYP）3A4异构体代谢。主要的循环代谢产物是葡萄糖醛酸甲基儿茶酚。这一代谢产物对PDE5的作用比他达拉非至少弱13000倍。因此，在观察到的代谢产物浓度不具有临床活性。

4、清除：在健康受试者口服他达托非平均清除率为2.5L/hr，平均半衰期为17.5小时。他达拉非主要以无活性的代谢产物形式排泄，主要从粪便（约61%的剂量），少部分从尿中排出（约36%的剂量）。

5、线性/非线性：

（1）在健康受试者，他达拉非的药代动力学的时间和剂量呈线性关系。在2.5-20mg剂量范围以上，AUC随剂量成比例地提高。每日用药一次，在5天内达到稳态血药浓度。

（2）勃起功能障碍患者人群测得的药代动力学特性与无勃起功能障碍的受试者相似。

6、特殊人群：

（1）老年人：健康老年受试者（65岁或以上）口服他达拉非清除率较低，使得AUC比19-45岁的健康受试者高25%。这一年龄的影响无临床意义，且无须调整剂量。

（2）肾功能不全患者：在单剂量他达拉非（5-20mg）临床药理学研究中，他达拉非的暴露量（AUC）在轻度（肌酐清除率51-80ml/min）或中度（肌酐清除率31-50ml/min）肾功能不全患者和终末期肾病使用透析的患者中大约增加一倍。在血液透析的患者中观察到，C_max比健康受试者高41%。血液透析对他达拉非的清除影响不大。

（3）肝功能不全患者：在轻度和中度肝功能损害受试者（Child-PughA和B级），他达拉非的AUC与健康受试者相似。因此无需调整剂量。关于重度肝功能不全（Child-Pugh分级C）患者使用本品的临床安全性信息有限；如果对此类患者开处方，需要处方医生应对每位患者进行认真的利益/风险评估。对肝功能不全的患者每日服用超过10mg他达拉非的情况，目前尚无资料。

（4）糖尿病患者：糖尿病患者他达拉非的AUC比健康受试者约低19%。尽管存在这一差别，但无须调整剂量。

室温保存。

进口药品注册标准JX20070112。

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。