酒石酸托特罗定缓释胶囊

本品主要成分酒石酸托特罗定。

本品为硬胶囊，内容物为白色至类白色的球形小丸。

本品适用于因膀胱过度活动引起的尿频、尿急和/或急迫性尿失禁症状的治疗。

（1）2mg；（2）4mg。

1、托特罗定缓释胶囊的推荐剂量为4mg，每日一次，用水将药物完整吞服。根据患者的疗效和耐受性，该剂量可以减至每日2mg。但本品2mg治疗的疗效数据尚有限（参见【临床试验】）。

2、对于肝功能或肾功能明显减退的患者，或者正在使用CYP3A4酶强效抑制剂的患者，推荐剂量为每日2mg（参见【药理毒理】的“临床药理学”和【注意事项】的“药物相互作用”）。

在Ⅱ期和Ⅲ期临床研究中入组患者1073例，随机分配到托特罗定缓释胶囊组（n=537）或安慰剂组（n=536）治疗剂量为2，4，6或8mg/日，疗程最长达15个月因为开展的各个临床研究的条件不同，所以一个药物临床研究中观察到的不良反应发生率不能与另一个药物临床研究中观察到的不良反应发生率进行直接比较，也可能不能反映临床实践中所观察到的不良反应发生率。

禁用于尿潴留、胃潴留或未得到控制的窄角性青光眼患者也禁用于已知对本品任何成分过敏者。

1、一般注意事项：尿潴留和胃潴留的风险性：由于有尿潴留的危险，本品慎用于临床上有明显膀胱流出道梗阻的患者。由于有胃潴留的风险，本品应慎用于有胃肠道梗阻性疾病，如幽门狭窄的患者（参见【禁忌】）。

2、胃肠蠕动减弱的患者：与其它抗毒蕈碱类药物相似，本品慎用于胃肠蠕动减弱的患者。已控制的窄角性青光眼患者：本品慎用于正在治疗的窄角性青光眼患者。

3、肝功能和肾功能减退的患者：对于肝功能或肾功能明显减退的患者，建议本品的用药剂量为每日2mg（参见【药理毒理】的“临床药理学”，【药代动力学】的“特殊人群中的药代动力学”）。

4、重症肌无力患者：重症肌无力是一种以神经肌肉接头处胆碱能活性减低为表现的疾病，本品慎用于重症肌无力患者先天性或获得性QT间期延长的患者有研究探讨了托特罗定速释片对QT间期的影响（参见【药理毒理】的“临床药理学”，【药物相互作用】的“心脏的电生理”），发现8mg/日（治疗剂量2倍）时对QT间期的影响大于4mg/日对QT间期的影响，对CYP2D6弱代谢者（PM）QT间期的影响大于对强代谢者（EM）QT间期的影响。托特罗定8mg/日对QT的影响小于莫西沙星服药4日后对QT的影响。但是可信区间有重叠。对已知有QT间期延长病史的患者或者正在服用IA类抗心律失常药（如，奎尼丁、普鲁卡因胺）或III类抗心律失常药物（如，胺碘酮、索他洛尔）的患者处方本品时，应考虑到这些情况（参见【注意事项】的“药物相互作用”）。托特罗定速释片及缓释剂型全球上市后经验中未发现其与尖端扭转型心律失常（TorsadedePointes）有相关性。

5、患者指南：应告知患者抗毒蕈碱类药物，如托特罗定缓释胶囊，可能产生下列反应：视力模糊、头晕或困倦。在确定药物对患者是否会产生上述影响前，应告知患者慎重从事有潜在危险性的活动。药物相互作用，CYP3A4酶抑制剂：酮康唑是CYP3A4酶的抑制剂。托特罗定的弱代谢者合用酮康唑时，会显著增加托特罗定的血浆浓度（参见【药理毒理】的“临床药理学”，【药代动力学】“代谢的变异性”和【药物相互作用】）。对于在用酮康唑或其他强效CYP3A4酶抑制剂，如其他唑类抗真菌药（如伊曲康唑、咪康唑）、大环内酯类抗生素（如红霉素、克拉霉素）、环孢素或长春碱的患者，本品的推荐剂量为每日2mg（参见【用法用量】）。药物和实验室检查的相互影响：未对托特罗定与实验室检查之间的相互影响进行研究。

6、孕妇及哺乳期妇女用药妊娠：

（1）妊娠分级：C级。口服剂量20mg/kg/日（约为人暴露量的14倍），小鼠中未见先天畸形或异常。用药剂量30-40mg/kg/日时，发现托特罗定可致小鼠胚胎死亡，使胎鼠体重减轻，胚胎畸形的发生率升高（腭裂、指畸形、腹腔内出血和各种骨骼畸形、主要是骨化减少）。此剂量下，AUC值约比人体内的AUC值高20倍到25倍。使用0.8mg/kg/日的剂量进行兔皮下用药，AUC值为100μg·h/L，约比人用剂量达到的AUC值高3倍。该剂量没有引起任何胚胎毒性，也没有致畸性。因未在妊娠妇女中开展托特罗定研究，所以只有在对母亲的潜在受益大于对胎儿的潜在危险时，才能在妊娠期间使用本品。

（2）哺乳期妇女：托特罗定速释片可经小鼠的乳汁排泄。哺乳期间服用托特罗定20mg/kg/日的雌性小鼠，其幼鼠的体重增加幅度略有减少。幼鼠在成熟阶段重新恢复正常体重。目前尚未知托特罗定能否分泌到人乳中，因此哺乳期间禁用本品，哺乳期妇女应当判断是否要暂停哺乳或者停用本品。

7、儿童用药：在儿科人群中的疗效尚未明确。两项为期12周的Ⅲ期随机、安慰剂对照、双盲研究中，共研究了710例年龄5-10岁的儿科患者（486例服用托特罗定缓释胶囊，224例服用安慰剂），这些患儿有尿频和急迫性尿失禁症状。本品治疗组中尿路感染者所占的比例（6.6%）高于安慰剂组（4.5%）。本品治疗组2.9%的患儿出现攻击性行为、异常和多动行为或注意力障碍，而安慰剂组0.9%的患儿有这样的行为。

8、老年用药：托特罗定治疗的老年人和年轻人中，总体安全性上未见差异（参见【药理毒理】的“临床药理学”，【药代动力学】的“特殊人群中的药代动力学”）。

9、药物过量：

（1）一名27个月大的儿童摄入了5-7片托特罗定2mg速释片，用活性炭混悬液治疗，患儿住院观察，有口干症状。该患儿完全康复。

（2）药物过量的处理：本品用药过量有可能会导致严重的中枢抗胆碱能作用，应当进行相应的处理。药物过量的情况下建议进行ECG监测。在犬中，4.5mg/kg的超药理剂量下，观察到QT间期改变（轻微延长10%-20%），该剂量比推荐的人用剂量高约68倍。正常志愿者和患者的临床研究中，托特罗定速释片剂量最高达8mg（4mg，每日2次）时，观察到QT间期延长，没有对更高的剂量进行评价（参见【注意事项】的“先天性或获得性QT延长的患者”）。

1、氟西汀：氟西汀是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，也是CYP2D6酶活性的强效抑制剂。有研究评价了氟西汀对托特罗定速释片及其代谢产物的药代动力学的影响。结果发现在强代谢者中，氟西汀显著抑制托特罗定速释片的代谢，使托特罗定的AUC值升高4.8倍。托特罗定5-羟甲基代谢产物的Cmax降低52%，AUC值降低20%。因此在对托特罗定速释片的强代谢者中，氟西汀改变了托特罗定的药代动力学，致使其药代动力学表现类似于在弱代谢者中的表现。药物相互作用期间，游离的托特罗定及其5-羟甲基代谢产物的血清浓度之和仅升高25%。托特罗定与氟西汀合用时无需调整剂量。  经细胞色素P450同工酶代谢的其他药物：托特罗定速释片与经主要CYP酶类代谢的其他药物合用，不引起有临床意义的药物相互作用。体内药物相互作用资料显示，托特罗定速释片不引起有临床意义的对CYP1A2，2D6，2C9，2C19或3A4酶的抑制作用。证据是其对标志药物咖啡因、异喹胍、S-华法林及奥美拉唑无明显影响。体外资料表明，托特罗定速释片在高浓度时是CYP2D6的竞争性抑制剂（Ki1.05μM），而托特罗定速释片及其5-羟甲基代谢产物对其他CYP同工酶没有明显的抑制作用。  CYP3A4酶抑制剂：在8名健康志愿者中研究了200mg每日1次的酮康唑对托特罗定速释片药代动力学的影响，这8名志愿者都是托特罗定的弱代谢者（参见【药代动力学】，“代谢的变异性”部分对弱代谢者的讨论）。在有酮康唑的情况下，托特罗定的平均Cmax和AUC分别升高2倍和2.5倍。根据这些发现，其他强效CYP3A4酶抑制剂，如其他唑类抗真菌剂（如，伊曲康唑、咪康唑）、大环内酯类抗生素（如，红霉素、克拉霉素）、环孢素或长春碱，也都可能导致托特罗定血浆浓度的升高（参见【注意事项】和【用法用量】）。

2、华法林：在健康志愿者中，托特罗定速释片4mg（2mg，每日2次）用药7日，第4日合用单剂华法林25mg，对凝血酶原时间、因子VII抑制作用以及华法林的药代动力学均无影响。

3、口服避孕药：为期2个月的监测健康女性志愿者炔雌醇和左旋炔诺孕酮的结果显示托特罗定速释片4mg（2mg，每日2次）对口服避孕药（炔雌醇30μg/左旋炔诺孕酮150μg）的药代动力学没有影响。

4、利尿剂：托特罗定速释片与利尿剂如吲达帕胺、氢氯噻嗪、氨苯蝶啶、苄氟噻嗪、氯噻嗪、甲基氯噻嗪或呋塞米合用，最大剂量达8mg（4mg，每日2次），最长12周时间，对心电图（ECG）没有任何负面影响。

5、心脏电生理：在18-55岁的健康男性（n=25）和女性（n=23）志愿者中，进行了一项4相交叉的双盲、安慰剂和活性药物（莫西沙星400mgQD）对照的研究，评价了托特罗定速释片2mg，每日2次，和4mg，每日2次用药后，对QT间期的影响。研究受试者[CYP2D6强代谢者（EM）和弱代谢者（PM）的人数大致相等]完成了先后的4日给药期，分别是莫西沙星400mg，每日1次，托特罗定2mg，每日2次，托特罗定4mg，每日2次和安慰剂。选择4mg，每日2次的托特罗定速释片（最高推荐剂量的2倍）是因为该剂量用药后的托特罗定暴露量类似于CYP2D6弱代谢的患者中托特罗定2mg，每日2次与强效CYP3A4酶抑制剂合用情况下所观察到的暴露量（参见【注意事项】的“药物相互作用”）。用药后测量了12个小时期间的QT间期[包括托特罗定达到血浆峰浓度的时间（Tmax）]以及达到稳态的情况下的QT间期（用药第4天）。总结了从基线到稳态期间在Tmax时，托特罗定和莫西沙星与安慰剂比较对QTc的影响。用Fridericia法（QTcF）和人群特异性（QTcP）方法根据心率校正QT间期。目前尚未证实哪种QT校正方法更有效。QT间期通过人工和机器测量，两种测量方法得到的数据都列于下表。该研究中托特罗定4mg/日的剂量相应的心率平均增加幅度为2.0次/分钟；托特罗定8mg/日剂量时，心率平均增加6.3次/分钟。用莫西沙星时的心率改变是0.5次/分钟。

托特罗定是一种竞争性的毒蕈碱受体拮抗剂。膀胱收缩和唾液分泌都是由胆碱能毒蕈碱受体介导的。口服用药后，托特罗定在肝脏中进行代谢，形成5-羟甲基衍生物。该衍生物是有药理活性的主要代谢产物。该5-羟甲基代谢产物表现出与托特罗定相似的抗毒蕈碱活性，在药物的治疗效应中起很大作用。托特罗定及其5-羟甲基代谢产物对毒蕈碱受体都表现出很高的特异性，因为两者对其它神经递质受体和其他潜在的细胞靶位如钙通道的活性或亲和力可以忽略不计。托特罗定对膀胱功能有突出的作用。分别测定托特罗定速释片（ImmediateRelease,IR）在健康志愿者中单剂量6.4mg用药前和用药后1小时、5小时，对尿流动力学参数的作用。托特罗定用药后1小时和5小时的主要作用是增加了残余尿量，反映了膀胱的不全排空以及逼尿肌压力的降低。这些发现与其对下尿路的抗毒蕈碱作用一致。

致癌作用、致突变作用、生育力损害：在小鼠和大鼠中对托特罗定速释片进行了致癌性研究。在小鼠（30mg/kg/日）、雌性大鼠（20mg/kg/日）和雄性大鼠（30mg/kg/日）的最大耐受剂量下，托特罗定的AUC值分别为355，291和462μg·h/L。相比之下，2mg剂量每日2次用药后，人体内的AUC值估计为34μg·h/L。因此，致癌性研究中托特罗定的暴露量比人体用药的预计暴露量高9-14倍。小鼠和大鼠中的肿瘤均未见增多。整套体外试验，包括4株鼠伤寒沙门菌和2株大肠埃希菌中的细菌突变试验（Ames试验），L5178Y小鼠淋巴瘤细胞中的基因突变试验，以及人淋巴细胞的染色体畸变试验，均未见托特罗定有致突变作用。小鼠的体内骨髓微核试验中托特罗定的结果也是阴性。交配前2周和妊娠期间用20mg/kg/日（对应的AUC值约为500μg·h/L）的剂量给雌性小鼠治疗，未见对雌性小鼠的生殖能力及生育力有影响。根据AUC值，动物的全身暴露量约比人体暴露量高15倍。雄性小鼠中，30mg/kg/日的剂量对生育力没有任何不良作用。

1、吸收：健康志愿者应用14C-托特罗定溶液进行的一项研究中，口服剂量为5mg，至少77%的放射标记剂量被吸收。托特罗定速释片用药后所测定的Cmax和浓度-时间曲线下面积（AUC）在1-4mg的剂量范围内与用药剂量呈比例关系。根据未结合托特罗定的血清浓度及其5-羟甲基代谢产物血清浓度之和（“有活性的部分”），托特罗定缓释剂4mg，每日1次用药的AUC与托特罗定速释片4mg（2mg，每日2次）的AUC相当。托特罗定缓释剂的Cmax和Cmin水平分别约为托特罗定速释片的75%和150%。托特罗定缓释剂的最大血清浓度见于用药后2-6小时。食物的影响：食物对托特罗定缓释剂的药代动力学没有影响。

2、分布：托特罗定与血浆蛋白高度结合，主要是与α1酸性糖蛋白结合。在临床研究所达到的浓度范围内，未结合托特罗定的浓度平均为3.7%±0.13%。托特罗定的5-羟甲基代谢产物与血清蛋白的结合不多，未结合部分的浓度平均为36%±4.0%。托特罗定及其5-羟甲基代谢产物的血液和血清浓度之比分别为0.6和0.8，说明这些化合物没有广泛分布到红细胞中。托特罗定按1.28mg剂量静脉内用药后，其分布容积为113±26.7L。

3、代谢：托特罗定口服给药后经肝脏广泛代谢，主要代谢途径包括5-甲基基团的氧化，这是由细胞色素P4502D6酶（CYP2D6）介导的，结果形成了有药理学活性的5-羟甲基代谢产物。进一步代谢则形成5-羧酸和N-脱烷基5-羧酸代谢产物，这两种代谢产物分别占尿中回收的代谢产物总量的51%±14%和29%±6.3%。

代谢的变异性：部分（约7%）高加索白人缺乏CYP2D6酶，这种酶负责托特罗定5-羟甲基代谢产物的形成。发现在这些人（“弱代谢者”）中的代谢途径是通过细胞色素P4503A4酶（CYP3A4）脱烷基形成N-脱烷基托特罗定。该人群中其他的人则被称为“强代谢者”。药代动力学研究发现，弱代谢者中托特罗定的代谢速度比在强代谢者中的代谢速度慢，这就导致托特罗定的血清浓度明显比较高，而其5-羟甲基代谢产物的浓度可忽略不计。

4、排泄：健康志愿者口服5mg14C-托特罗定溶液后，7日内尿中回收了77%的放射性标志物，粪便中回收了17%的放射性标志物。所回收的完整托特罗定不到给药剂量的1%（在弱代谢者中[2.5%），所回收的放射标志物中，5%-14%（弱代谢者中[1%）是有活性的5-羟甲基代谢产物。中总结了强代谢者（EM）和弱代谢者（PM）中托特罗定缓释剂及其5-羟甲基代谢产物药代动力学参数的平均值（±标准差）。这些数据是在17名健康男性志愿者（13名EM，4名PM）中，用托特罗定缓释剂单剂量和每日1次多剂量给药后所获得的。

15-30°C避光保存。

进口药品标准JX20070228。