艾考恩丙替片

本品为复方制剂，每片含150mg艾维雷韦，150mg考比司他，200mg恩曲他滨和10mg丙酚替诺福韦。

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品用于治疗人类免疫缺陷病毒-1（HIV-1）感染的且无任何与整合酶抑制剂类药物、恩曲他滨或替诺福韦耐药性相关的已知突变的成人和青少年（年龄12岁及以上且体重至少为35kg）。

每片含150mg艾维雷韦，150mg考比司他，200mg恩曲他滨和10mg丙酚替诺福韦。

应由HⅣ疾病管理经验丰富的医生发起治疗。

一、剂量

1、成人和年龄为12岁及以上且体重至少为35kg的青少年：每日一次，每次一片，随食物服用。

2、老年人：对于老年患者，无需调整艾考恩丙替片的剂量。

3、儿童人群：尚未确定在12岁以下或体重<35kg的儿童中艾考恩丙替片的安全性和疗效。

4、如果患者在正常服药时间的18小时内漏服一剂艾考恩丙替片，则患者应尽快随食物补服一剂，并恢复正常服药时间，如果患者漏服一剂艾考恩丙替片超过18小时，则患者不应服用漏服的剂量，仅恢复正常服药时间即可。如果患者在服用艾考恩丙替片后1小时内呕吐，则应再服用一片。

二、给药方法

口服，每日一次，随食物服用。不可咀嚼或碾碎服用。对于无法整片吞服的患者，可将片剂掰成两半，依次服用，确保服用全剂量。

一、安全性特征总结

不良反应评估是基于所有2期和3期研究（研究中2396名患者接受了艾考恩丙替片治疗）的安全性数据和上市后经验。144周临床研究中报告最常见的不良反应为恶心（11%）、腹泻（7%）和头痛（6%）（来自3期临床研究GS-US-292-0104和GS-US-292-0111中866名成人初治者接受艾考恩丙替片治疗的汇总数据）。

二、不良反应总结表

按照系统器官分类和发生频率，以下列出了以下不良反应。关于发生频率定义如下：非常常见（≥1/10）、常见（≥1/100至<1/10）、少见（≥1/1000至<1/100）。

1、血液及淋巴系统疾病：少见贫血。

2、精神疾病：常见异常梦魇。少见自杀意念和自杀企图（在既往存在抑郁或精神疾病史的患者中）、抑郁。

3、神经系统疾病：常见头痛、头晕。

4、胃肠道疾病：非常常见恶心。常见腹泻、呕吐、腹痛、胃肠胀气。少见消化不良。

5、皮肤及皮下组织疾病：常见皮疹。少见血管性水肿、瘙痒症、荨麻疹。

6、全身性疾病与用药部位状况：常见疲劳。

7、肾脏及泌尿系统疾病：发生频率未知：

急性肾损伤、急性肾小管坏死、近端肾小管病、范可尼综合征。

三、特定不良反应的说明

1、代谢参数

抗反转录病毒治疗期间体重及血脂和血糖水平可能会增加。

2、免疫重建炎性综合征

伴有严重免疫缺陷的HIV感染患者在联合抗反转录病毒治疗（CART）开始时，可能会出现无症状或残余机会性感染引起的炎症性反应。此外，还报告了自身免疫疾病（如格雷夫斯病和自身免疫性肝炎）；然而所报告的发病时间变化较大，这些事件可能会在治疗开始后数月时发生。

3、骨坏死

已报告了骨坏死病例，尤其是存在公认风险因素、患晚期HIV疾病或长期暴露于CART的患者。尚不清楚此发生频率。

4、血清肌酐变化

考比司他会增加血清肌酐，因为其可抑制肾小管分泌肌酐而不影响肾小球功能在艾考恩丙替片临床研究中，至治疗第2周时血清肌酐有所增加，此后至144周时保持稳定。在初治患者中，治疗144周后观察到基线变化的平均值为0.04±0.12mg/dL（3.5±10.6μmol/L）。第144周时，艾考恩丙替片组相对于基线的平均增幅小于艾维雷韦150mg/考比司他150mg/恩曲他滨200mg/替诺福韦酯（富马酸盐形式）245mg（E/C/F/TDF）组（差异-0.04，p<0.001）。

5、血脂实验室检测变化

在初治患者的研究中，第144周时在两个治疗组中观察到空腹血脂参数总胆固醇直接低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和高密度脂蛋白（HDL）胆固醇及甘油三酯相对于基线均有所增加。第144周时，与E/CIF/TDF组相比，艾考恩丙替片组中这些参数相对于基线的中位增幅较大（对于两治疗组在空腹总胆固醇、直接LDL和HDL胆固醇及甘油三酯方面的差异，p<0.001）。第144周时艾考恩丙替片组中总胆固醇与HDL胆固醇之比相对于基线的中位（Q1，Q3）变化为0.2（-0.3，0.7），E/C/F/TDF组中该数据为0.1（-0.4，0.6）（对于治疗组之间的差异，p=0.006）。

6、儿童人群

研究至48周时评估了艾考恩丙替片在年龄为12至<18岁且体重≥35kg的HIV-1感染青少年患者的疗效和安全性，包括初治患者（GS-US-292-0106，n=50）和病毒学获得抑制（GS-US-292-1515，n=50）的患者；以及年龄为8至<12岁且体重>25kg的病毒学获得抑制的儿童患者（GS-US-292-0106，n=23）的安全性。接受艾考恩丙替片治疗的儿童患者的安全性特征与成人类似。

7、其他特殊人群

（1）肾功能损害患者

在一项开放标签临床研究（GS-US-292-0112）中，评估了艾考恩丙替片在出现轻度至中度肾功能损害（根据Cockcroft-Gault法计算肾小球滤过率估值【eGFRcG】：30-69mL/min），初治（n=6）或病毒得到抑制（n=242）的248名HIV-1感染患者中的安全性（至第144周）。艾考恩丙替片在出现轻度至中度肾功能损害患者中的安全性特征与肾功能正常患者类似。

在一项单臂、开放标签的临床研究（GS-US-292-1825）中，评估了48周接受长期血液透析的终末期肾病（eGFRcG<15mL/min）的55名病毒学特征受抑的HIV-1感染患者服用艾考恩丙替片的安全性。在接受艾考恩丙替片的长期血液透析的终末期肾病患者中未发现新的安全性问题。

（2）HIV和HBV合并感染的患者

在一项开放标签临床研究（GS-US-292-1249）中，针对接受HIV治疗的72名HIV/HBV合并感染患者评估了艾考恩丙替片的安全性（至第48周），研究中的患者从另一种抗反转录病毒方案（69/72名患者采用含有富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）的方案）转到艾考恩丙替片治疗。基于这些有限的数据，艾考恩丙替片在HIV/HBV合并感染患者中的安全性特征与HIV-1单一感染患者类似。

四、上市后经验

在批准后使用艾考恩丙替片或者其他含有丙酚替诺福韦的药品期间发现了不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，尚不能准确估计其发生率并确定与药品的明确因果关系。

1、既往对本产品中所含活性成分或任一辅料出现过敏反应的患者。

2、由于以下药物高度依赖于CYP3A的清除并将会引起血浆浓度升高，会出现严重或危及生命的不良反应。因此禁止与以下药品（包括但不限于）合用（参见【注意事项】、【药物相互作用】）：

（1）α1-肾上腺素受体拮抗剂：阿夫唑嗪。

（2）抗心律失常药：胺碘酮、奎尼丁。

（3）麦角衍生物：双氢麦角胺、麦角新碱、麦角胺。

（4）胃肠促动力剂：西沙必利。

（5）HMG Co-A还原酶抑制剂：洛伐他汀、辛伐他汀。

（6）精神安定药/抗精神病药：鲁拉西酮、匹莫齐特。

（7）PDE-5抑制剂：用于治疗肺动脉高压的西地那非。

（8）镇静药/安眠药：经口给予型咪达唑仑、三唑仑。

3、由于可能失去病毒学应答以及可能对艾考恩丙替片产生耐药性，禁止合用CYP3A强诱导剂。因此禁止与以下药品（包括但不限于）合用（参见【注意事项】、【药物相互作用】）：

（1）抗惊厥药：卡马西平、苯巴比妥、苯妥英。

（2）抗分支杆菌药：利福平。

（3）中草药：圣约翰草。

禁止与达比加群即P-糖蛋白（P-gp）底物合用。

虽然已证明抗反转录病毒治疗的有效病毒抑制作用可显著降低性行为传播的风险但是无法排除残余风险。应按照国家指南采取防止传播的预防措施。

1、合并感染HIV和乙肝或丙肝病毒的患者

对于接受抗反转录病毒治疗的慢性乙肝或丙肝患者，出现严重且可能会致命的肝脏不良反应的风险升高。

尚未确定艾考恩丙替片在合并感染HIV-1和丙肝病毒（HCV）的患者中的安全性和疗效。

丙酚替诺福韦对乙型肝炎病毒（HBV）具有活性。在合并感染HIV和HBV的患者中，停止艾考恩丙替片治疗可能会导致肝炎严重急性恶化。对于停止艾考恩丙替片治疗的HIV和HBV合并感染患者，应在停止治疗后通过至少数个月的临床及实验室随访进行严密监测。

2、肝脏疾病

尚未确定艾考恩丙替片在有基础肝脏疾病患者中的安全性和疗效。

对于原先存在肝功能障碍（包括慢性活动性肝炎）的患者，CART期间肝功能异常的频率增加，应根据标准临床实践进行监测。如果此类患者中存在肝病加重的迹象，则必须考虑中断或停止治疗。

3、乳酸性酸中毒/重度肝肿大伴脂肪变性

单独使用核苷类似物（包括恩曲他滨，本品的成分之一和富马酸替诺福韦二吡呋酯，替诺福韦的另一个前体药物）治疗或联用其他抗反转录病毒药物治疗时，曾有发生乳酸性酸中毒和严重肝肿大伴脂肪变性的报告，包括出现致死病例。任何患者的临床或实验室结果提示存在乳酸性酸中毒或显著肝毒性（可能包括肝肿大和脂肪变性，即使转氨酶没有显著升高），应暂停艾考恩丙替片治疗。

4、体重和代谢参数

抗反转录病毒治疗期间体重、血脂水平和血糖水平可能会增加。这些变化可能在某种程度上与疾病控制和生活方式相关。在一些病例中有证据表明血脂受到治疗影响而尚无有力证据可表明体重增加与任何特定治疗有关。对于血脂和血糖监测HIV治疗指南已有提及。临床上应适时控制血脂异常。

5、宫内暴露后线粒体功能障碍

核苷（酸）类似物可能对线粒体功能产生不同程度的影响，在使用司他夫定、去羟肌苷和齐多夫定时此情况最为明显。已在子宫内和/或出生后暴露于核苷类似物的HIV阴性婴儿中报告了线粒体功能障碍：此类线粒体功能障碍报告主要与采用含齐多夫定的方案进行治疗相关。报告的主要不良反应为血液学疾病（贫血、中性粒细胞减少）和代谢疾病（高乳酸血症、高脂血症），这些事件通常为一过性事件。较为罕见地报告了一些迟发性神经系统疾病（张力亢进、痉挛、行为异常）。目前尚不了解此类神经系统疾病为短暂性事件还是永久性事件。对于子宫内暴露于核苷（酸）类似物且出现不明病因的严重临床检查异常（特别是神经学检查异常）的任何儿童，应考虑到这些结果。这些检查结果不会影响在孕妇中使用抗反转录病毒治疗以预防HIV垂直传播的当前国家指南。

6、免疫重建炎性综合征

伴有严重免疫缺陷的HIV感染患者在CART开始时，可能会出现无症状或残余条件致病菌引起的炎症性反应，该反应可能会导致出现严重的临床状况或加重症状。通常，在开始CART后最初几周或几个月便观察到该等反应。相关实例包括巨细胞病毒视网膜炎、全身性和/或局灶性分枝杆菌感染和肺孢子菌肺炎应当评估任何炎症性症状，必要时应给予治疗。

此外，曾报告在免疫再激活期间出现了自身免疫疾病（如格雷夫斯病和自身免疫性肝炎）；然而，所报告的发病时间更多变，这些事件可能会在治疗开始后数月时发生。

7、机会性感染

接受艾考恩丙替片或任何其他抗反转录病毒治疗的患者可能会继续出现机会性感染和其他HIV感染并发症，因此应由具备HIV相关疾病患者治疗经验的医生继续对该等患者进行密切的临床观察。

8、骨坏死

虽然病因被视为多因素型（包括皮质类固醇使用、饮酒、严重免疫抑制、身体质量指数较高），但是在患有晚期HIV疾病和/或长期暴露于CART的患者中报告的骨坏死病例尤其多。如果患者出现关节疼痛、关节僵硬或活动困难，应建议其寻求医疗建议。

9、肾毒性

新发或者恶化的肾功能损害

已有使用含丙酚替诺福韦（TAF）药品的肾功能损害的上市后病例报告，包括急性肾损伤、近端肾小管病（PRT）和范可尼（Fanconi）综合征。虽然大多数病例存在可能与肾功能损害有关的潜在混杂因素，但也是这些因素可能使患者更容易发生与替诺福韦相关的不良反应。不推荐将艾考恩丙替片用于估计肌酐清除率为15至低于30mL/min的患者，或者未接受长期血液透析的估计肌酐清除率低于15mL/min的终末期肾病患者。

新发或者恶化的肾功能损害

已有使用含丙酚替诺福韦（TAF）药品的肾功能损害的上市后病例报告，包括急性肾损伤、近端肾小管病（PRT）和范可尼（Fanconi）综合征。虽然大多数病例存在可能与肾功能损害有关的潜在混杂因素，但也是这些因素可能使患者更容易发生与替诺福韦相关的不良反应。不推荐将艾考恩丙替片用于估计肌酐清除率为15至低于30mL/min的患者，或者未接受长期血液透析的估计肌酐清除率低于15mL/min的终末期肾病患者。

10、接受长期血液透析的终末期肾病患者

一般应避免使用艾考恩丙替片，但如果潜在获益大于潜在风险，则可用于接受长期血液透析的终末期肾病（CrCl估计值<15mL/min）的成人。在一项接受长期血液透析的终末期肾病（CrCl估计值<15mL/min）且感染HIV-1的成人中进行的艾考恩丙替片研究中，疗效维持至48周，但恩曲他滨暴露量显著高于肾功能正常患者。尽管未发现新的安全性问题，但仍不能确定恩曲他滨暴露量增加的影响。

11、与其他药品合用

某些药品不应与艾考恩丙替片合用。

艾考恩丙替片不应与其他抗反转录病毒药品合用。

艾考恩丙替片不应与用于HBV感染治疗的含丙酚替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、拉米夫定或阿德福韦酯的药品合用。

12、避孕要求

育龄期女性患者应使用含至少30μg炔雌醇并含屈螺酮或诺孕酯作为结合孕激素的激素类避孕药或替代的可靠避孕方法。应当避免与含其他孕激素的口服避孕药合用。

与艾考恩丙替片合用后，预计屈螺酮的血浆浓度会升高，且可能出现高钾血症，建议进行临床监测。

13、儿童人群

在一项临床研究（GS-US-292-0106）中，对23名平均年龄为10岁（范围为8至11岁）且感染HIV-1的儿童给予艾考恩丙替片，在儿童中艾维雷韦、考比司他、恩曲他滨、替诺福韦和丙酚替诺福韦的平均暴露量高于（20%至80%）成人中的平均暴露量。

14、妊娠

已证明在妊娠中期和晚期使用考比司他和艾维雷韦治疗可降低艾维雷韦暴露量。考比司他水平降低，可能无法提供足够的增强作用。艾维雷韦暴露量的大幅降低可能导致病毒学失败并增加HIV感染的母婴传播风险。因此，在妊娠期间不应开始艾考恩丙替片治疗，在艾考恩丙替片治疗期间怀孕的女性应改用替代治疗方案。

15、辅料

艾考恩丙替片含一水乳糖。患有半乳糖不耐症、总乳糖酵素缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕见遗传问题的患者不应服用本品。

16、对驾驶及操作机械能力的影响

应该告知患者在艾考恩丙替片治疗期间己有头晕事件的报告。

1、育龄女性/男性和女性避孕

使用艾考恩丙替片的同时应采取有效的避孕措施。

2、妊娠

尚未在妊娠女性中对艾考恩丙替片或其组分开展充分且有良好对照的研究。尚无妊娠女性使用艾考恩丙替片的数据或仅有有限数据（不足300例妊娠结局）。然而，大量关于妊娠女性的数据（超过1000例暴露）表明未出现与恩曲他滨相关的畸形或胎儿/新生儿毒性。

动物研究结果表明单独给予艾维雷韦、考比司他或恩曲他滨对生育力参数、妊娠、胎仔发育、生产或产后发育均无直接或间接的有害影响。丙酚替诺福韦动物研究已显示，未出现丙酚替诺福韦对生育力参数、妊娠或胎仔发育产生有害影响的迹象。

已证明在妊娠中期和晚期使用考比司他和艾维雷韦治疗可降低艾维雷韦暴露量。考比司他水平降低，可能无法提供足够的增强作用。艾维韦暴露量的大幅降低可能导致病毒学失败并增加HIV感染的母婴传播风险。因此，在妊娠期间不应开始艾考恩丙替片治疗，在艾考恩丙替片治疗期间怀孕的女性应改用替代治疗方案。

3、哺乳

尚不清楚艾维雷韦、考比司他或丙酚替诺福韦是否会分泌到人乳中。恩曲他滨会分泌到人乳中。动物研究已显示，艾维雷韦、考比司他和替诺福韦会分泌到乳汁中。

关于新生儿/婴儿中艾维雷韦、考比司他、恩曲他滨和替诺福韦影响的信息尚不充分。因此，哺乳期间不应使用艾考恩丙替片。

为避免将HIV传播给婴儿，建议感染HIV的女性在任何情况下都不要进行母乳喂养。

4、生育力

尚无艾考恩丙替片用于人类的生育力相关数据。在动物研究中，艾维雷韦、考比司他、恩曲他滨和丙酚替诺福韦对交配或生育力参数无影响。

尚未确定艾考恩丙替片在12岁以下或体重<35kg的儿童中的安全性和疗效。尚无可用数据。

对于老年患者，无需调整艾考恩丙替片的剂量。

艾考恩丙替片不应与其他抗反转录病毒药品合用。因此，未提供与其他抗反转录病毒产品（包括糖蛋白抑制剂[PI]和非核苷反转录酶抑制剂INNRTI]）的药物间相互作用的相关信息。仅在成人中进行了相互作用的研究。

艾考恩丙替片不应与用于治疗HBV感染的含丙酚替诺福韦、替诺福韦酯、拉米夫定或阿德福韦酯的药品合用。

1、艾维雷韦

艾维雷韦主要由CYP3A代谢，对CYP3A有诱导或抑制作用的药品可能会影响艾维雷韦暴露量。艾考恩丙替片与对CYP3A有诱导作用的药品合用可能会导致艾维雷韦血浆浓度降低和艾考恩丙替片疗效降低。艾维雷韦可能具有诱导CYP2C9和/或可诱导尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶（UGT）的潜力；因此，可能会降低这些酶的底物血浆浓度。

2、考比司他

考比司他是CYP3A的强机制性抑制剂，也是CYP3A的底物。考比司他也是CYP2D6的弱抑制剂，并且在小范围内由CYP2D6代谢。对CYP3A有抑制作用的药品可能会降低考比司他的清除率，导致考比司他的血浆浓度升高。

高度依赖于CYP3A代谢且首过代谢较高的药品对合用考比司他时造成的暴露量大幅增加最为敏感。

考比司他是以下转运体的抑制剂：P-gp、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、有机阴离子转运多肽（OATP）1B1和OATP1B3。与属于P-gP、BCRP、OATP1B1或OATP1B3底物的药品合用可能会导致该药物的血浆浓度升高。

3、恩曲他滨

体外研究和临床药代动力学、药物间相互作用的研究已表明，恩曲他滨与其他药品出现CYP介导的相互作用可能性较低。恩曲他滨与由肾小管主动分泌进行清除的药品合用可能会增加恩曲他滨和/或合用药品的浓度。造成肾功能降低的药品可能会增加恩曲他滨浓度。

4、丙酚替诺福韦

丙酚替诺福韦由P-gp和BCRP转运。对P-gp和BCRP活性具有较强影响的药品可能会导致丙酚替诺福韦的吸收情况发生改变。然而，艾考恩丙替片治疗中合用考比司他时，考比司他对P-gp和/或BCRP产生近似最大抑制效应，从而可增加丙酚替诺福韦的利用度，所得暴露量与单独给予丙酚替诺福韦25mg时的暴露量相当。因此，当与另一种P-gp和/或BCRP抑制剂（如酮康唑）合用时，预计艾考恩丙替片给药后的丙酚替诺福韦暴露量不会进一步增加。基于一项体外研究中的数据，预计丙酚替诺福韦与黄嘌呤氧化酶抑制剂（如非布索坦）合用不会增加替诺福韦的体内系统暴露量。体外研究和临床药代动力学药物间相互作用研究已显示，丙酚替诺福韦与其他药品间出现CYP介导的药物相互作用的可能性较低。丙酚替诺福韦不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6的抑制剂。在体内，丙酚替诺福韦不是CYP3A的抑制剂或诱导剂。在体外，丙酚替诺福韦是OATP的底物。OATP和BCRP的抑制剂包括环孢霉素。

5、禁止合用

艾考恩丙替片与某些主要由CYP3A代谢的药品合用可能会导致此类药品的血浆浓度增加，从而可能会引起以下严重或危及生命的不良反应：外周血管痉挛或局部缺血（如双氢麦角胺、麦角胺、麦角新碱）、包括横纹肌溶解症在内的肌病（如辛伐他汀洛伐他汀）、镇静作用延长或增强或呼吸抑制（如经口给予型咪达唑仑或三唑仑）。禁止艾考恩丙替片与其他主要由CYP3A代谢的药品（如胺碘酮、奎尼丁、西沙必利、匹莫齐特、阿夫唑嗪和用于治疗肺动脉高压的西地那非）合用。

艾考恩丙替片与某些对CYP3A有诱导作用的药品（如圣约翰草、利福平、卡马西平、苯巴比妥和苯妥英）合用可能会导致考比司他和艾维雷韦血浆浓度显著降低，从而可能导致失去疗效和产生耐药性。

6、其他相互作用

在体外，考比司他和丙酚替诺福韦不是人类UGT1A1的抑制剂。尚不清楚考比司他、恩曲他滨或丙酚替诺福韦是否是其他UGT酶的抑制剂。

艾考恩丙替片的单一组分与其他药品间的相互作用详见药品说明书。

7、使用其他药品进行的研究

基于使用艾考恩丙替片或艾考恩丙替片组分进行的药物间相互作用研究，在艾考恩丙替片组分与以下药品之间未观察到、且预期不会出现具有临床意义的药物间相互作用：恩替卡韦、泛昔洛韦、利巴韦林、法莫替丁和奥美拉唑。

1、如果发生药物过量，则必须监测患者是否有毒性迹象。

2、治疗艾考恩丙替片药物过量时通常需要采取一般支持性措施，包括监测生命体征以及观察患者的临床表现。

3、由于艾维雷韦和考比司他会与血浆蛋白高度结合，所以不太可能通过血液透析或腹膜透析显著清除这些药物。

4、恩曲他滨可通过血液透析去除，在恩曲他滨给药1.5小时内开始的3小时透析期大约会清除30%的恩曲他滨。

5、替诺福韦能够通过血液透析有效清除，提取系数约为54%。尚不清楚腹膜透析能否清除恩曲他滨或替诺福韦。

本品为抗反转录病毒药物艾维雷韦（加CYP3A抑制剂考比司他）、恩曲他滨和丙酚替诺福韦组成的复方制剂型。

作用机制：

（1）艾维雷韦是一种HIV-1整合酶链转移抑制剂（INSTI）。整合酶是病毒复制所需要的一种HIV-1编码酶。抑制整合酶能够阻止HIV-1脱氧核糖核酸（DNA）整合到宿主基因DNA，防止HIV-1前病毒形成和病毒感染增殖。

（2）考比司他是CYP3A亚族细胞色素P450（CYP）酶的一种选择性机制性抑制剂。考比司他抑制CYP3A介导的代谢会增加CYP3A底物的系统暴露量，如艾维雷韦，该底物由于CYP3A依赖性代谢，故生物利用度受限且半衰期短。

（3）恩曲他滨是一种核苷反转录酶抑制剂（NRTI），也是2'-脱氧胞苷的核苷类似物。恩曲他滨通过细胞酶进行磷酸化，形成三磷酸恩曲他滨。三磷酸恩曲他滨借助HIV反转录酶（RT）整合嵌入病毒DNA（导致DNA链终止），从而抑制HIV复制。恩曲他滨对HIV-1、HIV-2和HBV均有活性。

（4）丙酚替诺福韦是一种核苷酸反转录酶抑制剂（NtRTI），也是替诺福韦的膦酰胺酯药物前体（2'-脱氧腺苷单磷酸类似物）。丙酚替诺福韦可渗透进细胞，由于借助组织蛋白酶A进行水解从而增加了血浆稳定性和细胞内活性，因此在提高外周血单核细胞（PBMC）（包括淋巴细胞和其他HIV靶细胞）和巨细胞中的替诺福韦浓度方面丙酚替诺福韦的有效性高于替诺福韦二吡呋酯。细胞内替诺福韦随后经过磷酸化，形成了药理学活性代谢产物二磷酸替诺福韦。二磷酸替诺福韦借助HIV RT整合嵌入病毒DNA（导致DNA链终止），从而抑制HIV复制。替诺福韦对HIV-1、HIV-2和HBV有活性。

1、艾维雷韦

（1）遗传毒性

艾维雷韦Ames试验和大鼠体内微核试验结果均为阴性。在一项体外染色体畸变试验中，有代谢活化情况下结果为阴性，但在无代谢活化情况下观察到可疑反应。

（2）生殖毒性

在暴露量（AUC）分别比人每日推荐剂量150mg下暴露量高约16和30倍的剂量下艾维雷韦对雄性和雌性大鼠的生育力未见影响。

妊娠大鼠和妊娠兔分别在器官形成期（大鼠为妊娠第7天至第17天，兔为妊娠第7天至第19天）经口给予艾维雷韦（大鼠剂量为0、300、1000和2000mg/kg/天，兔剂量为0、50、150和450mg/kg/天）。大鼠和兔暴露量分别约为人每日推荐剂量下暴露量的23倍和0.2倍时，未见明显胚胎-胎仔毒性。

在围产期毒性研究中，大鼠从妊娠第7天至第20天经口给予艾维雷韦0、300、1000和2000mg/kg。在2000mg/kg/天剂量下，未见母体毒性和发育毒性。该剂量下全身暴露量是人每日推荐剂量下暴露量的18倍。在高达2000mg/kg/d剂量下的围产期毒性研究期间，在哺乳期第14天给药后30分钟测得的平均艾维雷韦乳汁/血浆比为0.1。

从产前（宫内）至性成熟期间，暴露量比人每日推荐剂量150mg下暴露量高约18倍的大鼠子代中，生育力正常。

（3）致癌性

在小鼠（104周）和大鼠[88周（雄性）和90周（雌性）]中进行了艾维雷韦的长期致癌性研究。小鼠中，在剂量高达2000mg/kg/天单药或与25mg/kg/天利托那韦联用（暴露量分别为人每日推荐剂量150mg下暴露量的3和14倍）时，未见药物相关肿瘤发生率增加。大鼠中，在剂量高达2000mg/kg/天，雄性和雌性中暴露量分别为人暴露量的12至27倍时，未见药物相关肿瘤发生率增加。

2、考比司他

（1）遗传毒性

Ames试验、小鼠淋巴瘤试验和大鼠微核试验中考比司他未见遗传毒性。

（2）生殖毒性

雄性或雌性大鼠中，当暴露量（AUC）比人每日推荐剂量150mg下暴露量高4倍时，考比司他对大鼠生育力未见影响。

妊娠大鼠在妊娠第6至17天经口给予考比司他0、25、50、125mg/kg/天。在125mg/kg/天的母体毒性剂量下可见着床后丢失率增加及胎仔体重减少。剂量高达125mg/kg/d时未见畸形。在妊娠雌性动物中，50mg/kg/天剂量下的全身暴露量（AUC）比人每日推荐剂量下暴露量高1.6倍。

妊娠兔在妊娠第7至20天经口给予考比司他0、20、50和100mg/kg/天。在100mg/kg/天的最高剂量下未见母体毒性或胚胎-胎仔毒性。100mg/g/天剂量下的全身暴露量（AUC）比人每日推荐剂量下暴露量高3.8倍。

在大鼠围产期毒性研究中，从妊娠第6天至出生后第20、21或22天，经口给予考比司他0、10、30和75mg/kg。在75mg/kg/天剂量下，未见母体毒性和发育毒性。该剂量下全身暴露量（AUC）是人每日推荐剂量下暴露量的1.2倍。

从产前（宫内）至性成熟期间，暴露量比人每日推荐剂量150mg下暴露量高约1.2倍的大鼠子代中，生育力正常。

（3）致癌性

在一项小鼠长期致癌性研究中，当雄性动物和雌性动物给药剂量分别达到50和100mg/kg/天时，未见与药物相关的肿瘤发生率增加。在这些剂量下，考比司他暴露量分别约为人每日推荐剂量下暴露量的7倍（雄性动物）和16倍（雌性动物）。在一项大鼠长期致癌性研究中，当雄性动物给药剂量为25和50mg/kg/天、雌性动物给药剂量为30mg/kg/天时，可见甲状腺滤泡细胞腺瘤和/或癌的发生率增加。认为滤泡细胞观察结果具有大鼠特异性，继发于肝微粒体酶诱导和甲状腺激素失衡，与人体无关。在大鼠致癌性研究中，当考比司他达到最高剂量时，大鼠的全身暴露量约为人每日推荐剂量下暴露量的2倍。

3、恩曲他滨

（1）遗传毒性

Ames试验、小鼠淋巴瘤和小鼠微核试验中恩曲他滨未见遗传毒性。

（2）生殖毒性

在雄性小鼠暴露量（AUC）比人每日推荐剂量200mg下暴露量高约140倍的剂量下或雄性和雌性小鼠暴露量比人每日推荐剂量下暴露量高约60倍的剂量下，恩曲他滨对小鼠生育力未见影响。

妊娠小鼠和妊娠兔分别在器官形成期（小鼠为妊娠第6天至第15天，兔为妊娠第7天至第19天）经口给予恩曲他滨（小鼠剂量为250、500和1000mg/kg/天，兔剂量为100、300和1000mg/kg/天）。小鼠和兔暴露量分别约为人每日推荐剂量下暴露量的60倍和108倍时，未见明显胚胎-胎仔毒性。

在围产期毒性研究中，小鼠给予恩曲他滨高达1000mg/kg/天。从产前（宫内）至性成熟期间，暴露量（AUC）比人每日推荐剂量下暴露高约60倍的子代中未见与药物直接相关的明显不良影响。

（3）致癌性

在恩曲他滨的长期致癌性研究中，小鼠在高达750mg/kg/天的剂量下（人每日推荐剂量200mg下暴露量的23倍）或大鼠在高达600mg/kg/d的剂量下（人每日推荐剂量下暴露量的28倍），未见药物相关肿瘤发生率增加。

4、丙酚替诺福韦

（1）遗传毒性

Ames试验、小鼠淋巴瘤试验或大鼠微核试验中丙酚替诺福韦未见遗传毒性。

（2）生殖毒性

雄性大鼠从交配前28天开始给予丙酚替诺福韦，雌性大鼠从交配前14天至妊娠第7天给予丙酚替诺福韦，当剂量相当于人体剂量155倍（以体表面积计）时，对生育力、交配能力或早期胚胎发育均未见影响。

妊娠大鼠和妊娠兔分别在器官形成期（小鼠为妊娠第6天至第17天，兔为妊娠第7天至第20天）经口给予丙酚替诺福韦（小鼠剂量为25、100和250mg/kg/天，兔剂量为10、30和100mg/kg/天）。在大鼠暴露量与人每日推荐剂量下暴露量相似、兔暴露量约为人每日推荐剂量下暴露量的53倍时，未见明显胚胎-胎仔毒性。丙酚替诺福丰迅速转化为替诺福韦。在大鼠和兔中观察到的替诺福韦暴露量分别为人每日推荐剂量下替诺福韦暴露量的59倍和93倍。

由于丙酚替诺福韦迅速转化为替诺福韦并且在大鼠和小鼠中观察到丙酚替诺福丰给药后与富马酸替诺福韦二吡呋酯给药后相比有较低的替诺福韦暴露，因此仅在大鼠中进行了富马酸替诺福韦二吡呋酯的围产期毒性研究。在哺乳期给药剂量高达600mg№g/天（妊娠第7天和哺乳期第20天的替诺福韦暴露量分别为本品人每日推荐剂量下替诺福韦暴露量的14和21倍）的子代未见不良影响。

大鼠和猴的研究显示，替诺福韦可排泄至乳汁中。在围产期毒性研究期间，在富马酸替诺福韦二吡呋酯经口给药后（高达600mg/kg/天），替诺福韦可排泄至泌乳大鼠的乳汁中，在哺乳期第11天乳汁药物浓度可达到最高剂量组动物中位血浆药物浓度的约24%。泌乳恒河猴单次皮下注射替诺福韦30mg/kg后，替诺福韦可排泄至乳汁中。乳汁药物浓度高达血浆药物浓度的约4%，导致乳汁药物暴露量（AUC）约为血浆药物暴露量的20%。

（3）致癌性

由于丙酚替诺福韦迅速转化为替诺福韦，且大鼠和小鼠中丙酚替诺福韦给药后与富马酸替诺福韦二吡呋酯给药后相比观察到较低的替诺福韦暴露量，所以仅对富马酸替诺福韦二吡呋酯进行了致癌性研究。

在小鼠和大鼠中进行了富马酸替诺福韦二吡呋酯长期经口给药致癌性研究，暴露量分别约为富马酸替诺福韦二吡呋酯人HIV-1感染治疗剂量300mg下暴露量的10倍（小鼠）和4倍（大鼠）。上述研究中替诺福韦的暴露量分别约为本品人治疗剂量下暴露量的167倍（小鼠）和55倍（大鼠）。在高剂量[替诺福韦暴露量相当于人的10倍（300mg富马酸替诺福韦二吡呋酯）和167倍（本品中的10mg丙酚替诺福韦）]组雌性小鼠中，肝腺瘤发生率增加。在大鼠中未见致癌性。

5、其它

犬给予丙酚替诺福韦3个月和9个月后，可见严重程度相似的脉络膜单核细胞浸润（轻微至轻度），3个月恢复期后可恢复。在眼毒性的NOAEL下，犬中丙酚替诺福韦和替诺福韦的全身暴露量为本品人每日推荐剂量下暴露量的5倍和15倍。

1、吸收

感染HIV-1的患者随食物口服药物之后，艾维雷韦在给药后约4小时观察到峰值血浆浓度，考比司他在给药后约3小时观察到峰值血浆浓度，恩曲他滨在给药后约3小时观察到峰值血浆浓度，丙酚替诺福韦在给药后约1小时观察到峰值血浆浓度。

与空腹状态相比，清淡饮食状态下艾维雷韦的C_max和AUC分别增加了22%和36%，高脂饮食状态下则分别增加了56%和91%。清淡饮食并未影响考比司他暴露量，而高脂饮食状态下C_max和AUC适度减小，降幅分别为24%和18%，但是未观察到艾维雷韦药效增强效应的差异。

2、分布

艾维雷韦的人血浆蛋白结合率为98-99%，药物浓度在1μg/mL至1.6µg/mL时，此结合率不受药物浓度影响。血浆与血液药物浓度比的均值为1.37。

考比司他的人血浆蛋白结合率为97-98%，血浆与血液药物浓度比的均值为2。

恩曲他滨与人血浆蛋白的体外结合率<4%，且在0.02至200µg/mL的药物浓度范围内，不受药物浓度影响。

替诺福韦与人血浆蛋白的体外结合率<0.7%，在0.01-25μg/mL的药物浓度范围内，不受药物浓度影响。

3、生物转化

艾维雷韦主要通过CYP3A进行氧化代谢，其次通过UGT1A1/3酶进行葡萄糖醛酸化。经口给予增强型[¹⁴C] 艾维雷韦后，艾维雷韦是血浆中的主要种类，约占循环放射性的94%。存在极低水平的芳香族和脂肪族羟基化或葡萄苷酸化代谢产物，对HIV-1显示出非常低的抗病毒活性，不会增加艾维雷韦的总体抗病毒活性。

考比司他通过CYP3A（主要）和CYP2D6（次要）介导的氧化作用进行代谢，并未进行葡萄苷酸化。经口给予[¹⁴C]考比司他后，血浆中99%的循环放射性来源于原形考比司他。

恩曲他滨给药后，在尿（86%）和粪便（14%）中回收了恩曲他滨全部剂量。代谢是人体内丙酚替诺福韦的主要消除途径，占口服剂量的比例>80%。

4、消除

[¹⁴C]艾维雷韦/利托那韦口服给药后，从粪便中回收了94.8%的剂量，这与艾维雷韦的肝胆排泄情况一致；从尿中回收了6.7%的给药剂量。E/C/F/TDF给药之后艾维雷韦的终末血浆半衰期中位数大约是12.9小时。

[¹⁴C]考比司他口服给药后，分别从粪便和尿中回收了86%和8.2%的剂量。E/C/F/TDF给药之后考比司他的终末血浆半衰期中位数大约是3.5小时，相关考比司他暴露产生的艾维雷韦C_trough约是野生型HIV-1病毒经蛋白结合率调整的IC₉₅的10倍。

恩曲他滨主要经肾脏排泄，在尿（约86%）和粪便（约14%）中回收了全部剂量。在尿中以三种代谢产物的形式回收了13%的恩曲他滨剂量。恩曲他滨的系统清除率平均为307ml/min。口服给药后，恩曲他滨的消除半衰期约为10小时。

5、年龄、性别和种族

对于经考比司他增强的艾维雷韦、考比司他、恩曲他滨或丙酚替诺福韦研究，未发现因性别和种族产生的临床相关药代动力学差异。

30℃以下保存。

进口药品注册标准JX20170208。

进口药品注册证号：H20180043。