托莫西汀

本品主要成分为盐酸托莫西汀。

1、盐酸托莫西汀胶囊：

（1）10mg：本品为白色胶囊剂，内容物为白色或类白色粉末。

（2）25mg：本品为蓝白色胶囊剂，内容物为白色或类白色粉末。

（3）40mg：本品为蓝色胶囊剂，内容物为白色或类白色粉末。

2、盐酸托莫西汀口服溶液：无色至几乎无色的澄清液体。

本品用于治疗儿童和青少年的注意缺陷/多动障碍（ADHD）。

1、盐酸托莫西汀胶囊：

（1）10mg（按C₁₇H₂₁NO计）；

（2）25mg（按C₁₇H₂₁NO计）；

（3）40mg（按C₁₇H₂₁NO计）。

2、盐酸托莫西汀口服溶液：0.4%（100ml：0.4g）（按C₁₇H₂₁NO计）。

一、盐酸托莫西汀胶囊：

1、急性期治疗：

（1）体重不足70kg的儿童和青少年用量：开始时，盐酸托莫西汀的每日总剂量应约为0.5mg/kg，并且在3天的最低用量之后增加给药量，至每日总目标剂量，约为1.2mg/kg，可每日早晨单次服药或早晨和傍晚平均分为2次服用。剂量超过1.2mg/kg/日未显示额外的益处。

（2）对儿童和青少年，每日最大剂量不应超过1.4mg/kg或100mg，选其中较小的一个剂量。

（3）体重超过70kg的儿童、青少年和成人用量：开始时，盐酸托莫西汀每日总剂量应为40mg，并且在3天的最低用量之后增加给药量，至每日总目标剂量，约为80mg，每日早晨单次服药或早晨和傍晚平均分为2次服用。在继续使用2-4周后，如仍未达到最佳疗效，每日总剂量最大可以增加到100mg，没有数据支持在更高剂量下会增加疗效。

（4）对体重超过70kg的儿童和青少年，每日最大推荐总剂量为100mg。

2、维持/长期治疗：

通常认为ADHD患者可能需要长期治疗。在一项对照试验中，儿科患者（6-15岁）在使用1.2-1.8mg/kg/日剂量范围获得应答后，服用本品维持治疗存在益处。在该试验中，维持治疗阶段的盐酸托莫西汀剂量一般与患者在开放研究阶段获得应答的剂量相同。如果医生选择长期使用盐酸托莫西汀，应定期评估该患者长期治疗的临床获益。

3、一般用药须知：

（1）盐酸托莫西汀可与食物同服或分开服。

（2）盐酸托莫西汀停止治疗时，不需逐渐减量。

（3）盐酸托莫西汀胶囊不能打开服用，应该整粒服用。

（4）尚未系统评价单次服药剂量超过120mg或每日总剂量超过150mg的安全性。

（5）肝功能损伤患者的剂量调节：伴肝功能不全（HI）的ADHD患者的剂量调节建议如下：中度HI患者（Child-PughClassB），初始和目标剂量应降至常规用量（对不伴HI的患者）的50%。重度HI患者（Child-PughClassC），初始和目标剂量应降至常规用量的25%（见[注意事项]项下特殊人群）。

（6）与CYP2D6强抑制剂联合使用或已知属于CYP2D6弱代谢型患者的剂量调节：服用强CYP2D6抑制剂如帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁，或已知属于CYP2D6弱代谢患者，且体重不足70kg的儿童和青少年，盐酸托莫西汀的初始剂量应为0.5mg/kg/日；只有当4周后症状未见改善并且初始剂量有很好的耐受性时，才增加至通常的目标剂量1.2mg/kg/日。

（7）服用强CYP2D6抑制剂如帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁，且体重超过70kg的儿童、青少年和成年人，盐酸托莫西汀的初始剂量应为40mg/日，如果4周后症状未见改善并且初始剂量有很好的耐受性，仅可增加至通常的目标剂量80mg/日。

4、注意缺陷/多动障碍的诊断注意事项：

ADHD（DSM-Ⅳ）诊断是指在7岁以前，表现多动-冲动或注意障碍症状，并引起功能损伤。症状必须是持续的、必须比同等发育水平的个体的常见表现更严重、必须引起有临床意义的功能受损，如生活、学习或工作能力等受损、必须表现在2个或以上的场所，如学校（或单位）和家中。症状不能源于其他精神疾病。

关于ADHD的明确的病因学还不清楚，也没有单独的诊断性测试。充分的诊断不仅需要利用医学的，还要运用特殊心理学、教育和社会的资源。学习可能受到影响，也可能不受影响。诊断必须建立在患者完整的病史和全面的评价基础上，不能仅依据DSM-Ⅳ中所要求的临床表现。

对于注意障碍型，至少有下列中6个症状，并且必须持续至少6个月：缺少对细节的注意/粗心所致的错误、缺乏持续注意力、难以认真听讲、不能坚持完成任务、缺乏组织性、回避需要持久脑力活动的任务、丢东西、容易注意分散、健忘。对于多动-冲动型，至少有下列中6个症状，并且必须持续至少6个月：坐立不安/辗转不安、离开座位、在不适当的场合奔跑或爬上爬下、难于进行安静活动、“忙碌或不停活动”、讲话太多、经常插话、很难排队等候、干扰他人。对于混合型，应符合注意障碍和多动-冲动的标准。

5、综合治疗计划的需要：对于这种病症的患者，盐酸托莫西汀是ADHD整体治疗计划的一部分，还应包括其他方法（心理的、教育的、社会的）。对于本病症，药物治疗可能不适合于所有患本病症的患者。药物治疗术适用于ADHD症状继发予环境因素和/或其他原发性精神疾病（包括精神病）的患者。对于被诊断为该病的儿童和青少年，进行适当的教育是必要的，心里社会干预常有帮助。当单独的治疗方法不充分时，医生要根据患者症状持续的时间和程度对其进行药物治疗。

盐酸托莫西汀口服溶液：

1、用法：

口服用药。本品可单服或与食物同服。不推荐将本品混在食物中或水中用药，因为这有碍于患者接受完整剂量或者对味觉有负面影响。

2、用量：本品每日早晨单次给药。每日一次服用未达到满意临床效果（耐受性[如恶心或嗜睡]或疗效）的患者，改为早晨和下午/傍晚平均分为两次服用，可能会达到满意临床效果。

（1）体重不足70公斤的儿童和青少年用量：

本品的初始剂量为0.5mg/kg/日。该初始剂量应维持至少7天，然后根据治疗反应和耐受情况增加剂量。推荐的维持剂量为1.2mg/kg/日（取决于患者的体重和现有的托莫西汀剂量规格）。剂量超过1.2mg/kg/日未显示额外的益处。尚未系统评价单次服药剂量超过1.8mg/kg或每日总剂量超过1.8mg/kg的安全性。在某些情况下，治疗可以一直持续至患者成年。

为方便用药，本品采用口服给药装置进行包装，包括一个10mL口服注射器（以1mL为刻度单位）和一个压入式瓶适配器。具体给药剂量参考说明书。

（2）体重超过70公斤的儿童/青少年用量：

本品的初始剂量应为40mg/日。初始剂量应维持至少7天，然后按照治疗反应和耐受情况增加剂量。推荐的维持剂量为80mg/日。剂量超过80mg/日未显示额外的益处。推荐的最大剂量为100mg/日。尚未系统评价单次服药剂量超过120mg或每日总剂量超过150mg的安全性。

3、关于安全使用本品的其他信息：

（1）必须由专业医生进行ADHD的治疗，例如儿科医生、儿童/青少年精神科医生，或精神科医生等。应该依据当前的DSM标准或ICD指导原则进行ADHD的诊断。

（2）综合治疗方案通常包括心理的、教育的和社会的方法，目的是使具有下述行为综合征的患者稳定下来：包括长期的注意力持续时间短、注意力分散、情绪不稳定、易冲动、中至重度多动症、轻微的神经系统体征及脑电图异常。学习能力可能受损或不受损。

（3）药物治疗并非适用于所有患有该行为综合征的患者，必须对患者症状的严重程度以及与患者年龄和症状持续时间有关的受损程度进行彻底的评估，在此基础上，做出应用药物的决定。

①治疗前筛查：

在处方本品前，有必要采集相应的病史并对患者的心血管状况进行基线评价，包括血压和心率（见【禁忌】和【注意事项】项下相应内容）。

②持续监测：

应定期监测心血管状况，包括每次剂量调整后的血压和脉搏记录，和至少每6个月一次的血压和脉搏记录。对于儿童患者，推荐使用百分位数图（见【注意事项】项下相应内容）。

③停止治疗：

在研究项目中，尚无关于明显的停药症状的描述。如出现重大不良事件，需立即停用托莫西汀；否则应该在一个适当的时间段内缓慢减量。

不需要进行无限期的盐酸托莫西汀治疗。在治疗1年后应重新评价是否需要继续治疗，尤其是当患者已经达到稳定且令人满意的临床反应时。

4、特殊人群：

（1）肝功能不全：

对于中度肝功能不全（Child-PughB级）的患者，初始剂量与目标剂量均应减少至常用剂量的50%。对于重度肝功能不全（Child-PughC级）的患者，初始剂量与目标剂量均应减少至常用剂量的25%（见【药代动力学】项下相应内容）。

（2）肾功能不全：

终末期肾病患者中托莫西汀的全身暴露量高于健康人群（约增加65%），但是根据mg/kg剂量校正后，两者并无差异。因此，托莫西汀可按照常规用药方案给予患有终末期肾病或程度较轻的肾功能不全的ADHD患者。托莫西汀可能会加重终末期肾病患者的高血压（见【药代动力学】项下相应内容）。

约7%的高加索人具有与无功能性CYP2D6酶对应的基因型（称为CYP2D6弱代谢者）。具有该基因型的患者对托莫西汀的暴露量是具有功能性酶的患者的数倍。因此，弱代谢者发生不良事件的风险较高（见【不良反应】和【药代动力学】项下相应内容）。对于已知具有弱代谢基因型的患者而言，可考虑采用较低的起始剂量与较慢的剂量递增速度。

（3）6岁以下儿童：

托莫西汀在6岁以下儿童中的安全性和疗效尚未明确。因此，不应将托莫西汀用于6岁以下儿童（见【注意事项】项下相应内容）。

1、儿童和青少年短期试验（最长18周）中托莫西汀相关的常见治疗期间不良反应：

（1）胃肠系统疾病：腹痛、呕吐、恶心。

（2）全身性疾病及给药部位各种反应：疲乏、易激惹、非预期治疗反应。

（3）各类检查：体重降低。

（4）代谢及营养类疾病：食欲下降、厌食。

（5）各类神经系统疾病：头痛、嗜睡、头晕。

（6）皮肤及皮下组织类疾病：皮疹。

2、儿童和青少年短期试验（最长18周）中托莫西汀相关的常见治疗期间不良反应：

（1）胃肠系统疾病：腹痛、呕吐、恶心、便秘。

（2）全身性疾病：疲乏。

（3）精神病类：情绪波动。

3、成人短期试验（最长25周）中托莫西汀相关的常见治疗期间不良反应：

（1）心脏器官疾病：心悸。

（2）胃肠系统疾病：口干、恶心、便秘、腹痛、消化不良、呕吐。

（3）全身性疾病及给药部位各种反应：疲乏、寒战、紧张不安、易激惹、口渴。

（4）各类检查：体重降低。

（5）代谢及营养类疾病：食欲下降。

（6）各类神经系统疾病：头晕、嗜睡、感觉异常。

（7）精神病类：异常做梦、失眠、性欲降低、睡眠障碍。

（8）肾脏及泌尿系统疾病：排尿踌躇、排尿困难。

（9）生殖系统及乳腺疾病：勃起功能障碍、痛经、射精延迟和/或射精障碍。

（10）皮肤及皮下组织类疾病：多汗。

（11）血管与淋巴管类疾病：潮热。

4、上市后自发报告

本品批准使用后，已发现下列不良反应。除非另有说明，这些不良反应在成年人、儿童和青少年中均有发生。由于这些不良反应来自规模不确定人群的自发性报告，所以不一定能准确估测其实际发生率，或不太可能与药物使用建立因果关系。

心血管系统：QT间期延长，晕厥。

外周血管影响：雷诺现象。

全身性疾病及给药部位各种反应：昏睡。

骨骼肌肉系统：横纹肌溶解。

各类神经系统疾病：感觉减退；感觉异常（儿童和青少年）；感觉障碍；抽动。

精神病类：抑郁和抑郁情绪，焦虑，性欲改变。

癫痫发作：上市后已报告发生癫痫发作。上市后的发作案例包括原已存在癫痫症的患者、被认为具备发作风险因素的患者以及没有发作风险因素史或无确定的发作风险因素的患者。由于ADHD患者的癫痫发作风险背景不确定，所以很难准确评估托莫西汀与癫痫发作之间的关系。

皮肤及皮下组织类疾病：脱发，多汗。

泌尿生殖系统：男性骨盆疼痛、排尿踌躇（儿童和青少年），尿潴留（儿童和青少年）。

1、过敏

盐酸托莫西汀禁用于已知对托莫西汀或对该产品的其它成分过敏的患者。

2、单胺氧化酶抑制剂（MAOI）

盐酸托莫西汀不应与MAOI合用，或在停用MAOI两周内使用。同样，MAOI治疗不应在停用盐酸托莫西汀两周内开始。已有报道称，其它影响脑内单胺浓度的药物与MAOI合用可引起严重的、有时会致命的反应（包括高热、强直、肌阵挛、自主神经系统功能不稳定，可能出现生命体征的快速波动，以及精神状态改变，包括可发展为谵妄和昏迷的极度激越）。有些病例表现出类似神经阻滞剂所致的恶性综合征的特点。这类反应可能在这些药物同时使用或清洗期过短时发生。

3、狭角型青光眼

在临床研究中，使用盐酸托莫西汀与增加瞳孔扩大的危险有关，因此，本品不推荐在患有狭角型青光眼的患者中使用。

4、嗜铬细胞瘤

已有嗜铬细胞瘤或有嗜铬细胞瘤病史的患者服用本品后报告严重反应，包括血压升高和心动过速。因此，盐酸托莫西汀不应用于嗜铬细胞瘤或有嗜铬细胞瘤病史的患者。

5、严重的心血管疾病

盐酸托莫西汀不应用于患有严重心血管疾病的患者，如果这些患者出现临床意义的血压升高或心率增加（如，血压增加15-20mmHg或心率增加20次/分钟），可能会使其病情恶化。

1、自杀观念

在患有注意缺陷/多动障碍（ADHD）的儿童或青少年中进行的短期研究发现，盐酸托莫西汀胶囊的使用增加了产生自杀观念的风险。在儿童和青少年中进行的关于盐酸托莫西汀胶囊的短期（6到18周），安慰剂对照的临床试验联合分析显示：那些接受盐酸托莫西汀胶囊治疗的患者在治疗的早期具有更高的产生自杀观念的风险。12项试验（关于ADHD的11项试验和遗尿症的1项试验）共计超过2200名患者（包括1357名接受盐酸托莫西汀胶囊治疗的患者，和851名接受安慰剂治疗的患者）。在接受盐酸托莫西汀胶囊治疗的患者中，其产生自杀观念的平均风险为0.4%（5/1357患者），而使用安慰剂治疗的患者没有这一风险。在这些约2200名患者中，有1名使用盐酸托莫西汀胶囊的患者出现自杀企图。但在所有的试验中没有自杀事件发生。所有的事件均发生在12岁及以下的儿童、治疗的第一个月内。在儿科患者中产生自杀观念风险的结论是否可以外推到长期使用中还不清楚。一个相似的分析在使用盐酸托莫西汀胶囊治疗ADHD或抑郁症（MDD）患者中进行，并没有发现与盐酸托莫西汀胶囊使用相关的产生自杀观念或行为风险的增加。

所有使用盐酸托莫西汀胶囊治疗的儿科患者应该对其自杀倾向，临床症状的恶化以及异常的行为改变进行适当的监控和密切的观察，特别是在药物治疗的最初几个月，或在剂量改变时（减少或增加）。

使用盐酸托莫西汀胶囊治疗后，有报告下列症状：焦虑，激越，惊恐发作，失眠，易激惹，敌意，攻击行为，冲动，静坐不能（精神运动性不安），轻躁狂和躁狂。尽管这些症状的出现与自杀冲动出现之间没有因果关联，但这些症状可能预示自杀观念的出现。因此，应该对使用盐酸托莫西汀胶囊治疗的患者出现这些症状进行观察。

关注治疗过程中出现的变化，包括患者出现的可能自杀观念或出现自杀观念的先兆，特别是如果症状加重或突然发作，或患者出现现有症状外的症状时，可能需要停止药物的使用。

接受盐酸托莫西汀胶囊治疗的儿科患者的家庭成员和护理人员应该警惕患者出现激越，易激惹，异常的行为改变，以及其他如上描述的症状和自杀观念的出现时对患者实施监控，并立即向医疗服务提供者报告这些症状。患者的家庭成员和护理人员应在日常生活中进行观测。

2、严重肝脏损伤

上市后报告显示盐酸托莫西汀能导致严重肝功能受损。尽管在有大约6000名患者参加的临床试验中并没有观察到发生肝功能受损的病例，但在上市后经验中报告了极罕见的被认为很可能或可能与使用本品有关的且有临床意义的肝损伤病例。已经报告罕见的肝功能衰竭病例，包括1例导致肝移植的病例。由于可能存在“报道不足”的问题，对于此类事件的发生率很难有精确的估计。已报告的肝功能受损病例多数发生在开始服用本品120天内，一些患者出现显著的肝酶升高[＞20×正常上限（ULN）]及黄疸伴胆红素水平显著升高（＞2×ULN），并在停药后恢复。其中一名患者出现以肝酶升高达到40倍正常值上限和黄疸伴胆红素升高达12倍正常值上限为显著特征的肝损伤，再次给药后发生相似情况，停药后的随访期内恢复正常，从而表明盐酸托莫西汀可能会导致肝损伤。这样的反应可能在开始治疗后几个月出现，但实验室指标可能在停药后数周内显示持续恶化。上述患者的肝功能均已恢复，没有进行肝移植。

在患者出现黄疸或其实验室检查结果显示肝功能受损时应停止使用盐酸托莫西汀，并不能重新用药。当患者出现肝功能障碍的最初症状和体征（如：瘙痒，尿色深，黄疸，右上腹压痛或难以解释的“流感样””症状）时应对其进行实验室检查以确定肝酶值。

3、严重的心血管事件

突然死亡和既往存在的心脏结构异常或其他严重的心脏问题

儿童和青少年-具有心脏结构异常或其他严重心脏问题的儿童和青少年患者中已经报告服用盐酸托莫西汀常用剂量治疗相关的突然死亡。尽管一些严重的心脏问题增加突然死亡的风险，但是已知具有心脏结构异常、心肌症、严重的心率异常或其他严重心脏问题的儿童和青少年患者一般不应该使用本品，这些情况可能更易增加托莫西汀对去甲肾上腺素的作用。

成人-服用常规剂量托莫西汀的成人ADHD患者已有报告出现突然死亡、卒中和心肌梗死。尽管托莫西汀在这些成人事件中所起的作用尚不可知，但是相对于儿童，成人更可能具有严重的心脏结构异常、心肌症、严重的心率异常、冠状动脉疾病或其他严重心脏问题。具有临床显著的心脏异常的成年患者应该考虑不使用本品。

正在服用托莫西汀的患者应该评估心血管状况

考虑服用托莫西汀治疗的儿童、青少年或成人患者应该具有详细病史记录（包括猝死或心室性心律失常的家族病史检查）和进行体检以评价是否存在心脏疾病，如果发现（如心电图和超声心动图）这些疾病迹象，则需要进一步进行心脏评价。服用托莫西汀期间，出现压力性胸痛、不能解释的昏厥或其他可能表明心脏疾病的症状的患者应该及时进行心脏评价。

4、对血压和心率的影响

因为盐酸托莫西汀可使血压和心率增高，因此，患高血压、心动过速、心血管或脑血管疾病的患者使用时应注意。盐酸托莫西汀不应用于患有严重心脏或血管疾病的患者，如果这些患者出现临床意义的血压升高或心率增加，可能会使其病情恶化。在治疗前、盐酸托莫西汀剂量增加时和治疗中应定期测量脉搏和血压以监测可能出现的具有临床意义的增加。

5、出现新的精神病性或躁狂症状

之前没有精神疾病史或躁狂的儿童和青少年患者出现的给药相关精神疾病症状或躁狂症状（如幻觉、错觉或躁狂），可能由常规剂量的托莫西汀引起。如果发生这些症状，需考虑相关的原因并停药。在多项短期、安慰剂对照试验的汇总分析中，托莫西汀组患者中0.2%（1939名患者暴露于托莫西汀常规剂量几周后，4名患者出现反应）出现这些症状，1056名安慰剂组患者中没有出现这些症状。

6、筛选双相情感障碍患者

通常，应该给予治疗ADHD并伴有双相情感障碍的患者特别的关注，这是因为对于具有双相情感障碍风险的患者在治疗时可能会诱发混合型发作或躁狂发作。对于以上描述的任何一种症状是否代表这种转变还不得而知。然而，在开始接受盐酸托莫西汀胶囊治疗前，应该对伴随有抑郁症状的患者进行充分的筛查以确定患者是否具有发生双相情感障碍的风险。筛查包括：详细的精神病史，包括自杀，双相情感障碍和抑郁的家族史。

7、攻击行为或敌意

应注意监察ADHD患者接受治疗后其攻击行为或敌意的出现或恶化。在儿童和青少年ADHD患者中容易观察到攻击行为或敌意。在儿科短期对照试验中，21/1308名（1.6%）接受托莫西汀治疗的患者与9/806名（1.1%）接受安慰剂治疗的患者自发报告治疗后出现的敌意相关不良事件（总风险比例为1.33[95%置信区间，0.67-2.64-没有统计学显著意义]）。在成人安慰剂对照临床试验中，6/1697名（0.35%）接受托莫西汀治疗的患者与4/1560名（0.26%）接受安慰剂治疗的患者自发报告治疗后出现的敌意相关不良事件（总风险比例为1.38[95%置信区间，0.39-4.88-没有统计学显著意义]）。尽管这一事件的报告并不是表明本品能够引起攻击行为或敌意的结论性证据，但在儿童、青少年和成人患者中进行的临床试验中，与安慰剂相比，托莫西汀组出现该事件的频率更高。

8、过敏事件

在服用盐酸托莫西汀的患者中，偶有报告过敏反应，包括过敏性反应、血管神经性水肿、荨麻疹和皮疹。

9、对排尿的影响

在成人ADHD对照研究中，接受托莫西汀治疗的患者中分别有1.7%（9/540）出现尿潴留，5.6%（30/540）出现排尿不畅，安慰剂组中分别为0%（0/402）和0.5%（2/402）。托莫西汀组中有2名出现尿潴留的成人患者退出研究，而安慰剂组没有。出现尿猪留和排尿不畅认为与托莫西汀有潜在的关联。

10、阴茎持续勃起症

服用本品的儿科和成人患者的上市后报告中，已经报告出现罕有的阴茎持续勃起症，定义为疼痛或非疼痛阴茎勃起持续超过4小时。在一些事件的跟进中，勃起症状在停用药物后解决。疑似的阴茎持续勃起症需要及时治疗。

11、对生长发育的影响

在几个开放试验中将受试者体重和身高的变化与标准值进行比较从而总结出盐酸托莫西汀胶囊对生长发育的长期影响。一般来说，在经过最初的9-12个月的盐酸托莫西汀治疗之后，儿科患者的体重和身高的增长落后于根据标准人群预计的值。当治疗达3年时，体重的增长开始回弹，平均增长17.9公斤，比根据基线数据的预计值高0.5公斤。身高方面，在经过12个月的治疗之后，身高的增长趋于稳定，治疗达3年时，患者身高平均增长19.4厘米，比根据基线数据预计值低0.4厘米。

这种生长模式大致相同，与患者接受治疗时的发育程度无关。尚未进入青春期的儿童患者（女孩≤8岁，男孩≤9岁）接受治疗三年后体重平均增长2.1公斤，身高平均增长1.2厘米，低于预计值；已经处于青春期（女孩＞8岁至≤13岁，男孩＞9岁至≤14岁或青春期后期（女孩＞13岁，男孩＞14岁）的儿科患者接受治疗三年后体重和身高的平均增长值接近或超过预计值。

对于强代谢和弱代谢的患者（EMS，PMs），生长发育的模式相似。接受治疗2年后，弱代谢患者的体重和身高分别比预计值少2.4公斤和1.1厘米，强代谢患者的体重和身高分别比预计值少0.2公斤和0.4厘米。

在短期对照试验中（9周以内），接受盐酸托莫西汀胶囊治疗的患者体重平均减少0.4公斤，身高平均增长0.9厘米，而接受安慰剂的患者体重平均增长1.5公斤，身高平均增长1.1厘米。在一项固定剂量对照试验中，对于对照组，0.5mg/kg/日剂量组，1.2mg/kg/日剂量组和1.8mg/kg/日剂量组，分别各有1.3%，7.1%，19.3%和29.1%的患者体重至少减少3.5%。

在盐酸托莫西汀胶囊的治疗过程中应对患者的生长发育进行监测。

12、实验室检查

不需要常规实验室检查。

CYP2D6代谢-服用盐酸托莫西汀后，相对于CYP2D6强代谢（EM）者，弱代谢（PM）者的AUC会高10倍，最大血浆浓度会高5倍。大约7%的高加索人为PM。实验室检查能够鉴定CYP2D6PM。在PM的血浆水平与给予CYP2D6强抑制剂后相近。在PM中高的血浆水平会导致服用盐酸托莫西汀后的不良反应率较高（见[不良反应]）。

13、联合使用强CYP2D6抑制剂或已知的CYP2D6PM患者用药

托莫西汀主要通过CYP2D6途径被代谢为4-羟托莫西汀。当联合使用强CYP2D6抑制剂（如帕罗西汀，氟西汀和奎尼丁）或已知的CYP2D6PM患者用药时，有必要调节盐酸托莫西汀的剂量（见[用法用量]和[药物相互作用]）。

14、特殊人群

肝功能不全者-与正常人群相比，伴中度（Child-PughClassB）（2倍增高）和重度（Child-PughClassC）（4倍增高）肝功能不全的EM患者，托莫西汀的暴露量（AUC）增高。建议对中度或重度肝功能不全的患者调整剂量。

肾功能不全者-与正常人群相比，患终末期肾脏疾病的EM患者，具有较高的托莫西汀暴露量（约增高65%），但根据体重对剂量校正后，与前者没有差异。因此，对终末期肾脏疾病的患者或严重程度稍低的肾功能不全的ADHD患者，可给予常规剂量的盐酸托莫西汀。

性别-性别不影响托莫西汀的分布。

种族-种族不影响托莫西汀的分布（除PM在高加索人中较普遍这一因素）。

伴有共病的患者

伴抽动障碍和Tourette综合征的ADHD患者-在一项18周双盲、安慰剂对照试验中随机入组年龄为7-17岁的148名儿科患者，这些患者DSM-Ⅳ诊断为ADHD伴抽动障碍，其中大多数（80%）诊断为Tourette综合征（Tourette综合征：116名患者；慢性运动抽动障碍：29名患者），可变剂量范围为0.5-1.5mg/kg/日（平均剂量1.3mg/kg/日）的托莫西汀与安慰剂相当。非劣效分析揭示托莫西汀没有加重这些患者的抽动，通过耶鲁综合抽动严重程度量表总分（YGTSS）确证这些患者的抽动情况。进入短期治疗阶段的148名患者中103名患者（69.6%）停止研究。托莫西汀组（76名患者中的38名，50.0%）和安慰剂组（72名患者中的45名，62.5%）停药的主要原因为缺乏疗效，多数患者于第12周停药。CGI-S≥4的患者首次访视时符合“临床未应答”标准（CGI-S与基线相同或增加）并进入托莫西汀开放阶段。已有上市后的抽动报告。

伴焦虑症状和焦虑障碍的ADHD患者-在两项上市后、双盲、安慰剂对照试验中，已经证实ADHD并存焦虑障碍的患者服用本品没有加重焦虑。

在一项12周双育、安慰剂对照试验中随机入组年龄为8-17岁的176名患者，这些患者符合ADHD的DSM-Ⅳ诊断标准以及具有单独焦虑障碍、广泛性焦虑障碍或社交恐惧症中至少一种焦虑障碍。2周双盲安慰剂导入期后，本品起始剂量为0.8mg/kg/日，增加至目标剂1.2mg/kg/日（中位剂量为1.30mg/kg/日±0.29mg/kg/日）。托莫西汀没有加重这些患者的焦虑症状，通过儿童焦虑量表（PARS）确证这些患者的焦虑情况。在完成双盲安慰剂导入期的158名患者中，26名（16%）患者停止研究。

在另外一项16周、双盲、安慰剂对照试验中随机入组年龄为18-65岁的442名患者，这些患者符合成人ADHD的DSM-Ⅳ诊断标准以及社交恐惧症（23%患者具有广泛性焦虑障碍）。2周双盲安慰剂导入期后，本品起始剂量为40mg/日，增加至目标剂量100mg/日（中位剂量为83mg/日±19.5mg/日）。托莫西汀没有加重这些患者的焦虑症状，通过社交焦虑量表（LSAS）确证这些患者的焦虑情况。在完成双盲安慰剂导入期的413名患者中，149名（36.1%）患者停止研究。已有上市后焦虑报告。

15、患者须知

患者首次接受盐酸托莫西汀进行治疗及随后每次开具处方时应该在医务人员指导下阅读药物指南。

医生或其他医疗保健专业人员应该把有关使用盐酸托莫西汀治疗的利益和风险告知患者以及他们的家属和护理人员，同时应该对药物的适当使用提供咨询。患者有权讨论药物指南上的内容并获得任何问题的答案。

如果在使用盐酸托莫西汀胶囊治疗过程中发生以下问题，医生应该对患者给予建议并引起警惕。

自杀的风险-应该鼓励患者，患者家属和护理人员警惕以下症状的出现：焦虑、激越、惊恐发作、失眠、易激惹、敌意、攻击行为、冲动、静坐不能（精神运动性不安）、轻躁狂、躁狂、其他异常的行为改变、抑郁以及自杀观念，特别是在盐酸托莫西汀胶囊治疗的初期以及剂量调整的阶段。建议患者家属和护理人员每天都对这些症状的出现进行观察，这是由于症状的改变可能是突然发作的。这些症状应该向患者的医生或医疗保健专业人员进行报告，特别是当这些症状很严重，突然发作，或不属于患者目前症状的一部分时。这些症状可能与自杀观念和行为有关，并表明需要对患者进行非常密切的监控以及药物治疗的改变。

严重肝损伤-患者在开始接受盐酸托莫西汀进行治疗时应该被告知在极少数情况下可能发生肝损伤。应建议患者在出现瘙痒，尿色深，黄疸，右上腹压痛或无法解释的“流感样”症状时立即联系医生。

攻击性和敌意-患者应被告知在注意到攻击或敌意增加时应立即通知医生。

阴茎持续勃起症-服用本品的儿科和成人患者已经报告出现罕有的阴茎持续勃起症，定义为疼痛或非疼痛阴茎勃起持续超过4小时。应该通知儿童患者的父母或监护人以及成人患者阴茎持续勃起症需要及时治疗。

眼睛刺激-盐酸托莫西汀是一种眼睛刺激物。盐酸托莫西汀胶囊不应被打开。如果胶囊的内容物与眼睛接触，立即用水冲洗并咨询相关医学专业人士，手或受污染的体表应该尽快清洗。

药物相互作用-如果患者正在服用或计划服用任何处方或非处方药物、膳食补充剂或草药，应向医生咨询。

食物-盐酸托莫西汀可与食物同服或单独服用。

漏服-如果患者漏服一次，应尽快补服；但在24小时内，用量不应超过盐酸托莫西汀全天（24小时）的处方量。

对精神运动的影响-患者需小心驾驶汽车或操作危险的机器，直到能充分肯定操作能力不受托莫西汀影响。

1、孕妇

已发表的妊娠女性使用托莫西汀的研究不足以确认药物相关的重大出生缺陷、流产、产妇或胎儿的不良结局风险。

该特殊人群发生重大出生缺陷和流产的可能背景风险尚不清楚。所有妊娠女性均有发生出生缺陷、流产和其他不良结局的背景风险。美国总人口中，临床确诊孕妇发生重大出生缺陷和流产的可能背景风险分别为2-4%和15-20%。

2、哺乳

尚无托莫西汀或其代谢产物在人乳汁中分泌、对母乳喂养儿童的影响、或对乳汁分泌的影响的数据。托莫西汀在动物乳汁中分泌，而当一种药物在动物乳汁中分泌，这种药物也很有可能在人乳汁中分泌。

应综合考虑母乳喂养对发育和健康的益处，母亲对盐酸托莫西汀的临床需求，以及盐酸托莫西汀或母亲身体状况对母乳喂养儿童的潜在不良影响。

任何人考虑在儿童或青少年中使用盐酸托莫西汀胶囊，必须对其使用的风险和临床的需要进行权衡。

盐酸托莫西汀在儿童和青少年中的药代动力学与成人中相似，对年龄小于6岁的儿科患者的安全性、有效性和药代动力学尚未确定。

盐酸托莫西汀在老年患者中的安全性、有效性和药代动力学尚未确定。

1、单胺氧化酶抑制剂

与MAOI和影响脑单胺浓度的药物合用时，已报告严重的，有时是致命的反应（包括高热、强直、肌痉挛、可能有生命体征快速起伏的自发不稳定性症状以及包括极度激越进展为精神错乱和昏迷在内的精神状态改变）。一些病例出现类似神经阻滞剂恶性综合征的症状。这类反应可能在这些药物同时或邻近使用时发生。

2、CYP2D6抑制剂对托莫西汀的影响

在EM患者中，CYP2D6抑制剂（如帕罗西汀、氟西汀和奎尼丁）增加了托莫西汀稳态血浆浓度，可达到在PM患者中观察到的相似暴露量。相比单独使用托莫西汀，在个别联合使用帕罗西汀或氟西汀的EM患者中，托莫西汀的AUC大约高6至8倍，Css、Cmax高3至4倍。

在体外研究中显示，在PM患者中联合使用细胞色素P450抑制剂不会提高托莫西汀的血浆浓度。

3、抗高血压药物和收缩血管药物

因为可能影响血压，与抗高血压药物和收缩血管药物（如多巴胺、多巴酚丁胺）或其他增加血压的药物合用时，应该慎用本品。

4、沙丁胺醇

盐酸托莫西汀胶囊应慎用于正在接受沙丁胺醇（或其他β2受体激动剂）全身给药治疗（口服或静脉输注）的患者，因为沙丁胺醇对心血管系统的作用可能增强，从而导致心率和血压升高。沙丁胺醇（600mcg静脉注射2小时以上）引起心率和血压的增高。托莫西汀（60mg每日二次服用5天）可加强这些作用，在联合使用沙丁胺醇和托莫西汀的初期最明显。然而，另一项研究中，21名排除了弱代谢状态的健康亚裔受试者合用吸入性沙丁胺醇（200-800mcg）与托莫西汀（每次80mg，每日一次，连用5天）后，未观察到对心率和血压的上述影响。

5、托莫西汀对P450酶的影响

托莫西汀不会产生具有临床意义的对P450酶的抑制或削弱，包括CYP1A2、CYP3A、CYP2D6和CYP2C9。

CYP3A底物（如咪唑安定）-联合使用盐酸托莫西汀（60mg每日两次服用12天）和咪唑安定（一种典型的被CYP3A4代谢的药物，单剂量5mg），结果显示，咪唑安定的AUC有15%的增高。对于通过CYP3A代谢的药物没有剂量调节的建议。

CYP2D6底物（如去甲丙咪嗪）-联合使用盐酸托莫西汀（40或60mg每日二次服用13天）和去甲丙咪嗪（一种典型的被CYP2D6代谢的药物，单剂量50mg），不改变去甲丙咪嗪药代动力学。对于经CYP2D6代谢的药物，没有剂量调节的建议。

6、乙醇

同时使用盐酸托莫西汀和乙醇，并不改变乙醇的兴奋作用。

7、哌甲酯

与单独服用哌甲酯相比，盐酸托莫西汀与哌甲酯合用并不增加对心血管的影响。

8、高血浆蛋白结合率的药物

在体外研究中，进行了托莫西汀和高血浆蛋白结合率药物在治疗浓度下的药物置换研究。托莫西汀不影响华法林、乙酰水杨酸、苯妥英钠或安定与人白蛋白的结合。同样，这些化合物也不影响托莫西汀与人白蛋白的结合。

9、影响胃液pH值的药物

升高胃液pH值的药物（氢氧化镁/氢氧化铝、奥美拉唑）不影响盐酸托莫西汀的生物利用度。

盐酸托莫西汀药物过量的临床试验经验有限。

上市后已有因为过量混合服用盐酸托莫西汀和至少其他一种药物而导致死亡的病例被报道。但没有仅因为过量服用盐酸托莫西汀而导致死亡的病例被报告，包括故意过量服用剂量高达1400mg。一些过量服用盐酸托莫西汀的病例中已经报告癫痫发作。急性或慢性过量服用盐酸托莫西汀常见症状是胃肠系统症状、嗜睡、头晕、颤动和行为异常，也报告了激越和活动过度。与交感神经系统相关的轻度至中度症状和体征（如：心动过速、血压升高、散瞳、口干）也有报道，多数事件为轻度至中度。罕有报告QT延长和精神改变，包括方向障碍和幻觉。

药物过量的处理

咨询经认证的毒物控制中心，了解最新指导及建议。由于托莫西汀蛋白结合率高，所以如用透析来处理药物过量没有很大用处。

托莫西汀是一种具有高度选择性的强效突触前去甲肾上腺素转运体抑制剂（推测这是其作用机制），其对5-羟色胺或多巴胺转运体无直接影响。托莫西汀对其他去甲肾上腺素能受体或对其他神经递质转运体或受体的亲和力极小。托莫西汀有两种主要氧化代谢产物：4-羟基托莫西汀和N-去甲基托莫西汀。4-羟基托莫西汀也是去甲肾上腺素转运体抑制剂，与托莫西汀等效，但是与托莫西汀不同的是，该代谢产物对5-羟色胺转运体也有一定抑制活性。但是，对5-羟色胺转运体的影响可能极小，因为大部分4-羟托莫西汀会被进一步代谢，故其在血浆中的浓度非常低（在强代谢者中为托莫西汀浓度的1%，在弱代谢者中为托莫西汀浓度的0.1%）。与托莫西汀相比，N-去甲基托莫西汀的药理学活性非常低。稳态时，强代谢者中N-去甲基托莫西汀的血浆浓度较低，弱代谢者中与母体药物浓度相当。   

托莫西汀不是精神兴奋剂，也不是安非他明衍生物。在一项比较托莫西汀和安慰剂作用的随机、双盲、安慰剂对照、药物滥用可能性成人研究中，托莫西汀不会产生兴奋或欣快反应模式。

1、遗传毒性

盐酸托莫西汀Ames试验、体外小鼠淋巴瘤试验、CHO细胞染色体畸变试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成（UDS）试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性，但CHO细胞二倍染色体百分率轻度升高，提示存在核内复制（数目畸变）。代谢产物盐酸N-去甲基托莫西汀Ames试验、小鼠淋巴瘤试验和UDS试验结果均为阴性。

2、生殖毒性

大鼠掺食法给予盐酸托莫西汀，剂量达57mg/kg/天（按mg/m²折算，相当于人最大剂量的6倍），未见对生育力的影响。妊娠兔于器官发生期经口给予托莫西汀达100mg/kg/天，在3个试验中有1个试验在该剂量下可见活胎数减少和早期吸收增加。在出现轻微母体毒性的剂量下，可见胎仔颈动脉非典型起源及锁骨下动脉缺失的发生率轻微增加。无上述影响的剂量为30mg/kg/天。按mg/m²折算，兔100mg/kg剂量相当人最大剂量的23倍，兔血浆中托莫西汀暴露量（AUC）估计为人最大剂量下AUC的3.3倍（强代谢者）或0.4倍（弱代谢者）。

大鼠掺食法给予盐酸托莫西汀达50mg/kg/天（按mg/m²折算，约相当于人最大剂量的6倍），从交配前2周（雌性）或10周（雄性）至器官发生期、哺乳期连续给药，进行了2次试验，1个试验中可见幼仔体重和存活率降低。在25mg/kg剂量下也可见幼仔存活率降低，13mg/kg剂量组未见降低。大鼠掺食法给予盐酸托莫西汀，从交配前2周（雌性）或10周（雄性）至器官发生期给药，在40mg/kg/天（按mg/m²折算，约相当于人最大剂量的5倍）剂量下可见胎仔体重降低（仅雌性）和椎弓骨化不全发生率增多，在20mg/kg/天剂量下未见上述异常。

妊娠大鼠于器官发生期经口给予托莫西汀达150mg/kg/天（按mg/m²折算，约相当于人最大剂量的17倍），未见对胎仔的不良影响。

3、致癌性

大鼠和小鼠连续2年掺食法给予盐酸托莫西汀，剂量分别达47和458mg/kg/天，未见致癌性。大鼠试验中的最高剂量分别约为在儿童和成人中最大剂量的8和5倍（按mg/m²折算），该剂量下大鼠AUC估计为人最大剂量下AUC的1.8倍（强代谢者）或0.2倍（弱代谢者）。小鼠试验中的最高剂量分别约为儿童和成人中最大剂量的39和26倍（按mg/m²折算）。

4、幼龄动物毒性

在幼龄大鼠中进行了一项评价托莫西汀对生长、神经行为和性发育影响的试验。大鼠从出生后早期（10日龄）至成年灌胃给予托莫西汀1、10、50mg/kg/天（按mg/m²折算，分别约为人最大剂量的0.2、2、8倍），观察到阴道张开（所有剂量）和包皮分离（10、50mg/kg）轻度延迟，附睾重量和精子数量轻度减少（10、50mg/kg），黄体轻度减少（50mg/kg），但不影响生育力和生殖行为；在50mg/kg组剂量下门齿萌出轻度延迟。在15日龄（雄性10和50mg/kg，雌性50mg/kg）和30日龄（雌性50mg/kg）时出现活动轻度增加，但60日龄时未见影响；学习和记忆检测未见影响。这些发现对人类的意义尚不清楚。

盐酸托莫西汀胶囊：

口服托莫西汀后吸收良好，受食物的影响很小。它主要通过氧化代谢清除，包括细胞色素P4502D6（CYP2D6）酶途径和随后的葡萄糖醛酸化。托莫西汀的半衰期约为5小时。小部分为CYP2D6代谢的药物的弱代谢（PM）人群。与正常代谢人群相比，这群人的代谢行为减慢。抑制CYP2D6的药物，如氟西汀、帕罗西汀和奎尼丁会引起同样的增高。

对参加某些临床试验的400多名儿童和青少年进行了托莫西汀药代动力学的评价，主要选用了人群药代动力学研究。也获得了儿童、青少年和成人的单剂量和稳态的个体药代动力学数据。在以mg/kg标准计的剂量下，在儿童、青少年和成人中观察到相似的半衰期、Cmax和AUC。经体重校正后的清除率和分布容积也相似。

1、吸收和分布：

（1）口服托莫西汀后迅速吸收，在EM和PM的绝对生物利用度分别约为63%和94%。服用后，大约在1-2小时达到最大血药浓度（C_max）。

盐酸托莫西汀可与食物同时或分开服用。对于成人，盐酸托莫西汀与标准的高脂肪饮食一起服用不影响托莫西汀的口服吸收程度（AUC），但确实减少吸收速率，使C_max降低37%，T_max延迟3小时。在临床研究中，儿童和青少年同时服用盐酸托莫西汀和食物，会使C_max降低9%。

（2）静脉注射给药后，稳态分布容积为0.85L/kg，提示托莫西汀主要分布在全身体液中。校正体重后，同一体重范围的患者分布容积相似。

（3）在治疗浓度血浆中，98%的托莫西汀与蛋白结合，主要是与白蛋白结合。

2、代谢和清除：托莫西汀主要通过CYP2D6酶途径代谢。与正常代谢行为人群（EM）相比，在此途径的慢代谢人群（PM）中，会有较高的托莫西汀血浆浓度。与EM人群相比，在PM人群，托莫西汀的AUC大约高10倍、Css、C_max约高5倍。实验室检查可以鉴别CYP2D6PM。盐酸托莫西汀与潜在的CYP2D6抑制剂联合使用，如氟西汀帕罗西汀或奎尼丁会引起托莫西汀血浆浓度的实质性升高，有必要调节给药剂量。托莫西汀对CYP2D6途径不抑制或削弱。

无论CYP2D6状态如何，形成的主要氧化代谢产物都是4-羟托莫西汀，该产物会被葡萄糖醛酸化。作为去甲肾腺素转运体抑制剂，4-羟托莫西汀与托莫西汀具有同等效能，但在血浆中浓度很低。4-羟托莫西汀主要由CYP2D6催化形成，但在PM中，有较低比率的4-羟托莫西汀由其他细胞色素P450酶代谢而成。N-去甲基托莫西汀由CYP2C19和其他细胞色素P450酶代谢而成，但是，与托莫西汀相比药理活性非常低，在血浆中的浓度也较低（在EM中为5%的托莫西汀浓度，在PM中为45%的托莫西汀浓度）。

成人口服后，在EM人群中托莫西汀的平均表观血浆清除率为0.35L/hr/kg，平均半衰期为5.2小时。口服托莫西汀，在PM人群中平均表观血浆清除率为0.03L/hr/kg，平均半衰期为21.6小时。与EM人群相比，在PM人群中托莫西汀的AUC约高10倍，Css、Cmax约高5倍。在EM人群中4-羟托莫西汀的清除半衰期与N-去甲基托莫西汀相近（6到8小时），而在PM人群中N-去甲基托莫西汀的半衰期较长（34到40小时）。

托莫西汀主要以4-羟托莫西汀-O-葡萄糖醛酸排出体外，主要经尿排泄（剂量的80%以上），而经粪便排出较少（不到剂量的17%）。只有很小一部分盐酸托莫西汀以托莫西汀原型排泄（不到剂量的3%）。提示该药的生物转化较多。

室温（10-30℃）密封保存。