非那雄胺片（5mg）

本品主要成分为非那雄胺。

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

1、本品适用于治疗和控制良性前列腺增生（BPH）以及预防泌尿系统事件：

（1）降低发生急性尿潴留的危险性。

（2）降低需进行经尿道切除前列腺（TURP）和前列腺切除术的危险性。

2、本品可使肥大的前列腺缩小，改善尿流及改善前列腺增生有关的症状。

前列腺肥大患者适用于本品治疗。

5mg。

推荐剂量是每天1片，每片5毫克，与或不与食物同服。

肾功能不全患者剂量：对于各种程度不同的肾功能不全患者（肌酐清除率低至9毫升/分钟）不需调整给药剂量，因为药代动力学研究证实非那雄胺的体内过程没有任何改变。

老年人剂量：尽管药代动力学研究显示70岁以上患者非那雄胺的清除率有所降低，但不需调整给药剂量。

本品具有良好的耐受性。

在PLESS研究中，对1524名患者每天服用5毫克本品，和1516名患者服用安慰剂，进行了为期4年多的安全性评价。4.9%（74名患者）由于与本品有关的不良反应而中断治疗，与之相比，安慰剂组是3.3%（50名患者）。服用本品的患者中3.7%（57名患者）以及安慰剂治疗的患者中2.1%（32名患者）由于与性功能有关的不良反应而中断治疗，这是报道最多的不良反应。

在4年多的研究中，被研究人员认为可能、很可能和确定与本品有关，发生率≥1%且大于安慰剂的临床不良反应主要是性功能受影响、乳房不适和皮疹。在研究的第一年中，服用本品的患者8.1%发生阳痿，而用安慰剂的患者为3.7%；性欲降低者为6.4比3.4%，射精障碍为0.8比0.1%。在研究的第二至第四年中，两个治疗组间这三种不良反应的发生率没有明显差异。第二至四年的累积发生率：阳痿（本品5.1%；安慰剂5.1%）；性欲降低（2.6%；2.6%）；射精障碍（0.2%；0.1%）。在第一年中，用本品和安慰剂射精量减少的患者分别为3.7和0.8%；在第二至四年中，累积发生率本品为1.5%、安慰剂为0.5%。在第一年中，报道本品组和安慰剂组出现乳腺增生为（0.5%；0.1%），乳房触痛（0.4%；0.1%）以及皮疹（0.5%；0.2%）。第二至四年的累积发生率：乳腺增生（1.8%；1.1%）；乳房触痛（0.7%；0.3%）；及皮疹（0.5%；0.1%）。

在为期一年、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究以及五年延长期（853名患者延长治疗至五到六年）的研究中，不良反应的情况与在PLESS中二至四年的报道相似。未发现随本品治疗期延长而增加的不良反应。新出现的与药物有关的性功能方面的不良反应的发生率随治疗时间的延长而降低。

一、其他长期研究资料

在一项为期7年、安慰剂对照的临床研究中，共入选了18882名健康男性。在其中9060名男性进行前列腺针吸活组织检查的数据分析中，观察到前列腺癌的发生在本品中有803名（18.4%）；在安慰剂组中有1147名（24.4%）。通过前列腺针吸活检资料发现患前列腺癌在Gleason评分为7－10的在本品组中有280名（6.4%），而在安慰剂组中有237名（5.1%）。进一步分析显示在本品组的高评分前列腺癌病人的增加可能由于因为本品对前列腺体积的作用而产生的检测偏差而引起。在此项研究中所有被诊断为前列腺癌的病例中，大约98%的病人在诊断时被归类为囊内肿瘤（临床T1期或T2期）。Gleason评分7－10的临床意义尚不清楚。

1、乳腺癌

在入选了3047名男性、为期4-6年、与安慰剂和对照药进行对照的MTOPS研究中，接受非那雄胺治疗的男性中有4例乳腺癌病例，未接受非那雄胺治疗的男性中没有乳腺癌病例。在入选了3040名男性、为期4年、安慰剂对照的PLESS研究中，接受安慰剂治疗的男性中有2例乳腺癌病例，但接受非那雄胺治疗的男性中没有乳腺癌病例。在入选了18882名男性、为期7年、安慰剂对照的前列腺癌预防试验（PCPT）中，接受非那雄胺治疗的男性中有1例乳腺癌病例，接受安慰剂治疗的男性中有1例乳腺癌病例。已有关于使用非那雄胺的男性中发生乳腺癌的上市后报告。非那雄胺的长期使用与男性乳腺肿瘤形成之间的关系尚未知。

二、产品上市后经验

以下是产品上市后报道的与保列治和/或低剂量非那雄胺有关的不良反应。由于这些不良反应是规模不确定的人群自发报告的，因而有时不可能对其发生率进行可靠的评估，或者确定其与药物暴露之间的因果关系。

1、免疫系统疾病：超敏反应，例如瘙痒症、荨麻疹及血管性水肿（包括唇部，舌头，咽喉及面部肿胀）。

2、肌肉骨骼及结缔组织疾病：以下不良反应罕有报道：横纹肌溶解，肌病，肌痛，肌无力，肌酸激酶升高。某些情况下，这些事件在停止非那雄胺治疗后可逆。

3、精神疾病：抑郁，焦虑，停止治疗后继续存在的性欲降低。

4、心脏疾病：心悸。

5、肝胆疾病：肝酶升高。

6、生殖系统和乳腺疾病：在停止治疗后继续存在的性功能障碍（勃起功能障碍及射精异常），睾丸疼痛，血精症，男性不育和/或精液质量差。已有报告称停止非那雄胺用药后精液质量恢复正常或出现改善。男性乳腺癌。

三、实验室化验结果

评价实验室检查结果时，应考虑到服用本品的患者（见注意事项）PSA水平降低的情况。服用本品或安慰剂的患者中，标准实验室参数没有其它差别。

本品不适用于妇女和儿童。

本品禁用于以下情况：

（1）对本品任何成份过敏者。

（2）妊娠--怀孕和可能怀孕的妇女（见孕妇及哺乳期妇女用药）。

1、一般注意事项

在开始使用本品治疗前，应考虑可能导致类似症状的其他泌尿系统疾病。此外，前列腺癌和BPH可能共存。

对于有大量残留尿和/或严重尿流减少的患者，应该密切监测其堵塞性尿路疾病。

2、对PSA及前列腺癌检查的影响

目前为止，用本品治疗前列腺癌患者还未见临床疗效。在对照的临床研究中，通过系列PSAs和前列腺活检，对前列腺增生和前列腺特异抗原（PSA）升高的患者进行监测。这些对前列腺增生的研究中，本品未改变前列腺癌的检测率，并且使用本品与使用安慰剂的患者前列腺癌的总发病率没有显著差异。

建议在接受本品治疗前及治疗一段时间之后定期做直肠指诊，以及其它的前列腺癌检查。血清PSA也用于前列腺癌的检查。一般来说，基线PSA>10纳克/毫升（Hybritech）则提示应进一步检查并考虑活检；PSA水平在4和10纳克/毫升之间建议作进一步检查。在患有或未患有前列腺癌的男性中PSA水平存在一定的重叠。因此，患前列腺增生的男性，不管是否服用本品，若PSA值在正常参考范围内并不能排除前列腺癌的可能性。若基线PSA<4纳克/毫升也不能排除前列腺癌。

即使伴有前列腺癌，本品可使前列腺增生患者血清PSA浓度大约降低50%。在评价PSA数据且不排除伴有前列腺癌时，应考虑本品会使前列腺增生患者的血清PSA水平降低。虽然患者有个体差异，在PSA数值范畴数据，其降低程度是可预测的。对来自3000多名患者的双盲、安慰剂对照的4年期本品长期疗效和安全性研究（PLESS）的PSA数据的分析证明，典型患者使用本品治疗6个月或更长，与未经治疗的男性正常PSA值比较，其PSA值应该加倍。这种调整不但保留了PSA检测的灵敏性和特异性，而且保持它检查前列腺癌的效能。

应谨慎评价使用非那雄胺治疗的患者的PSA水平持续增高，包括考虑本品治疗的非依从性。

本品不会引起游离PSA百分比（游离PSA/总PSA）的显著下降，而且在本品的影响下游离PSA/总PSA值保持恒定。当游离PSA百分比用于检测前列腺癌时，其值无需调整。

3、增加高分级前列腺癌风险

在为期7年的前列腺癌预防试验（PCPT）中，直肠指检正常、PSA基线值≤3.0ng/ml的55岁及以上男性，服用非那雄胺5mg/天，其患Gleason评分8-10的前列腺癌风险增加（非那雄胺1.8%vs安慰剂1.1%）。在另一项为期4年的5α-还原酶抑制剂（度他雄胺）与安慰剂的对照临床试验中观察到类似结果（1%度他雄胺vs0.5%安慰剂）。5α-还原酶抑制剂可能增加高分级前列腺癌的风险。尚未确定5α-还原酶抑制剂减小前列腺体积的作用或研究相关因素影响是否影响了这些研究的结果。

4、情绪变化和抑郁

在接受非那雄胺5mg治疗的患者中，有包括情绪低落、抑郁、以及自杀意念（频率较低）的情绪变化的报告，应监测患者的精神状况，如果出现这些症状，应建议患者咨询医生。

5、对精液特性的影响

健康男性志愿者服用非那雄胺5mg24周后评估其精液参数，未发现非那雄胺对精子浓度、活动性、形态或pH产生任何有临床意义的影响。观察到中位射精量减少了0.6ml（22.1%），同时每次射精总精子数也有所减少。这些参数保持在正常范围内，并且在停止用药后可以恢复，恢复到基线的平均时间为84周。

6、药物/实验室检查相互作用

对PSA水平的影响

血清PSA浓度与患者年龄和前列腺体积有关，而前列腺体积又与患者年龄有关。当评价PSA实验室测定结果时，应考虑接受本品治疗的患者PSA水平降低的事实。大多数患者，在治疗的第一个月内PSA迅速降低，随后PSA水平稳定在一个新的基线上。治疗后基线值约为治疗前基线值的一半。因此，用本品治疗六个月或更长的典型患者，在与未经治疗男性的正常PSA值相比较时PSA值应该加倍。临床解释见注意事项–对PSA和前列腺癌检查的影响。

1、本品禁用于怀孕或可能受孕的妇女（见[禁忌]）。

由于包括非那雄胺在内的Ⅱ型5α−还原酶抑制剂类药物具有抑制睾酮转化为双氢睾酮的作用，当怀孕妇女服用后，可引起男性胎儿外生殖器异常。

2、接触非那雄胺——对男性胎儿的危险性

由于存在吸收非那雄胺后，继而对男性胎儿产生危险的可能性，当妇女怀孕或可能受孕时，她们不应触摸本品的碎片和裂片。本品为包衣片，在正常情况下可避免接触其活性成份。因此，所提供的药片应没有破裂。

3、哺乳妇女

本品不适用于女性。

尚不知非那雄胺是否从人乳汁排泄。

本品不适用于儿童。

儿童用药的安全性和有效性资料还未确定。

见【用法用量】项的具体描述。

尚未确定具有临床重要意义的药物相互作用。本品对细胞色素P450−相关的药物代谢酶系统没有明显影响。在男性中已被检测的化合物有普萘洛尔、地高辛、格列本脲、华法林、茶碱和安替比林，它们均未发现与本品有临床意义的相互作用。

其它联合治疗

虽然没有进行特异的药物相互作用研究，但在临床研究中本品与血管紧张素转换酶抑制剂、对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、α−阻滞剂、β−阻滞剂、钙通道阻滞剂，心脏病用硝酸酯类，利尿剂，H₂拮抗剂，HMG−CoA还原酶抑制剂，非甾体抗炎药（NSAIDs），喹诺酮类和苯二氮卓类同时使用时，没有发现明显的临床不良相互作用。

服用本品单次剂量高达400毫克，以及服用本品多次剂量每天80毫克，共3个月的患者未见不良反应。

对本品用药过量没有推荐的特异治疗。

本品为一种4−氮杂甾体化合物，它是睾酮代谢成为更强的雄激素双氢睾酮（DHT）过程中的细胞内酶−Ⅱ型5α−还原酶的特异性抑制剂。而良性前列腺增生（BPH）或称作前列腺肥大取决于前列腺中睾酮向DHT的转化。本品能非常有效地减少血液和前列腺内DHT。非那雄胺对雄激素受体没有亲和力。

雄性和雌性小鼠非那雄胺口服LD50约为500mg/kg。雌性和雄性大鼠非那雄胺口服LD50分别为400和1000mg/kg。

1、致癌和致突变作用

大鼠给予剂量高达每天320mg/kg的非那雄胺（相当于人建议使用剂量每天5mg的3200倍）24个月试验显示没有致癌作用。

小鼠为期19个月致癌试验中，每天250mg/kg组（相当于人建议使用剂量每天5mg的2500倍）睾丸Leydig细胞腺瘤的发生率出现具有统计学意义的显著性增加（P≤0.05）；小鼠给予2.5或每天25mg/kg后没有出现腺瘤（分别是人建议使用剂量的25和250倍）。

小鼠给予剂量为每天25mg/kg和大鼠给予每天40mg/kg以上（分别为人建议使用剂量每天5mg的250倍和400倍以上），均观察到Leydig细胞增生的发生率增加。在给予高剂量非那雄胺的两种啮齿类动物试验中均证实Leydig细胞增生改变和血清黄体激素（LH）增加（高于对照组2−3倍）有相关性。提示Leydig细胞改变源于血清LH水平的升高，而不是非那雄胺的直接效应。

大鼠或犬给予剂量为每天20和45mg/kg的非那雄胺（分别为人建议使用剂量每天5mg的200倍和450倍）一年或小鼠给予剂量为每天2.5mg/kg的非那雄胺（为人建议使用剂量每天5mg的25倍）19个月均没有出现与药物有关的Leydig细胞改变。

体外细菌致突变试验、哺乳动物细胞致突变试验或体外碱性洗脱试验均显示没有致突变作用。体外染色体畸变试验中，中国仓鼠卵巢细胞给予高浓度（450−550μmol）的非那雄胺后出现染色体畸变轻度增加。这些浓度相当于人给予5mg的非那雄胺产生的血浆峰浓度的4000−5000倍。此外，体外试验中使用的浓度450−550μmol在生物系统中是无法达到的。在小鼠体内染色体畸变试验中，非那雄胺在最大可耐受剂量下（每天250mg/kg，为人建议使用剂量每天5mg的2500倍）没有观察到与给药有关的染色体畸变数增加。

2、生殖毒性试验

性成熟雄性兔给予每天80mg/kg的非那雄胺（为人建议使用剂量每天5mg的800倍）12周，没有出现生育力、精子数或射精量的改变。

性成熟雄性大鼠给予同样剂量的非那雄胺6或12周后，对生育力没有显著影响；但是如果继续给药至24周或30周，则出现生育力和受孕率的显著降低，伴有精囊和前列腺重量的显著降低。所有这些效应在停止给药6周后可恢复。

使用非那雄胺的大鼠生育力的降低是继发于其对附属性器官前列腺和精囊的作用而导致精栓形成失败。精栓在大鼠正常生育中是必须的，但与人类无关，因人不形成交配栓。大鼠和兔的睾丸或交配行为没有出现与给药有关的改变。

3、发育毒性试验

怀孕大鼠给予剂量为每天100μg/kg−每天100mg/kg的非那雄胺（为人建议使用剂量每天5mg的1−1000倍），雄性后代出现剂量依赖性增加的尿道下裂，其发生率分别为3.6−100%。此外，当剂量≥每天30μg/kg（≥人建议使用剂量每天5mg的30%），怀孕大鼠的雄性后代的前列腺和精囊的重量降低，包皮分离延迟以及短暂的乳头发育；当剂量≥每天3μg/kg（≥人建议使用剂量每天5mg的3%），出现泌尿生殖道间距缩短。大鼠产生这些影响的关键期为怀孕第16-17天。

上述改变是Ⅱ型5α−还原酶抑制剂的预期药理作用。许多改变，如尿道下裂出现于在子宫内暴露于非那雄胺的雄性大鼠，这与那些报道的Ⅱ型5α−还原酶先天缺陷的男性婴儿类似。在子宫内暴露于任何剂量的非那雄胺的雌性后代均没有异常影响。

大鼠怀孕后期和哺乳期给予非那雄胺导致第一代雄性后代生育力轻度降低（每天3mg/kg；为人建议使用剂量每天5mg的30倍）。给予非那雄胺的雄性大鼠（每天80mg/kg；为人建议使用剂量每天5mg的800倍）和未给予非那雄胺的雌性大鼠交配后生出的第一代雄性或雌性后代均没有出现发育异常。

兔怀孕第6−18天暴露于剂量高达每天1000mg/kg的非那雄胺（为人建议使用剂量每天5mg的1000倍），其胎仔没有出现畸形。

试验研究了恒河猴在胚胎和胎仔发育期内怀孕第20−100天暴露于非那雄胺的子宫内效应，恒河猴比大鼠或兔能更好地预测对人类发育的影响。怀孕猴静脉注射剂量高达每天800ng的非那雄胺（至少为摄入每天5mg的非那雄胺的男性精液导致怀孕妇女估计最高暴露量的60−120倍），没有出现雄性胎仔畸形。为了证实恒河猴模型与人类胚胎发育的相关性，怀孕猴口服给予极高剂量的非那雄胺（每天2mg/kg；相当于人建议使用剂量每天5mg的20倍或大约为由男性摄入每天5mg的非那雄胺导致的估计最高暴露剂量的100−200万倍），导致雄性胎仔外生殖器畸形。雄性胎仔没有出现其它畸形，雌性胎仔在任何剂量下均没有出现与非那雄胺有关的异常。

男性单剂量口服给予¹⁴C−非那雄胺后，给药剂量的39%从尿液中以代谢产物的形式（实际上尿液中没有药物原形）排泄，总量的57%从粪便中排泄。在该项研究中确定的非那雄胺的两个代谢产物，在非那雄胺对5α−还原酶的抑制活性中只起很小部分的作用。

相对于单剂量静脉注射相关剂量，非那雄胺的口服生物利用度大约为80%。该生物利用度不受食物影响。非那雄胺在给药后2小时左右达到最大血浆浓度，在给药6−8小时后完全吸收。非那雄胺的平均血浆清除半衰期为6小时。蛋白结合率约为93%。非那雄胺血浆清除率和分布容积分别约为165mL/min和76L。

重复给药试验证实非那雄胺随时间推移有少量缓慢蓄积。每天给药5mg后，非那雄胺血浆浓度的稳态谷值为8−10ng/mL，且持续稳定一段时间。

非那雄胺的消除率在老年患者中有一定程度的降低。随着年龄的增加，半衰期也延长，18−60岁男性的平均半衰期约为6小时，70岁以上男性的平均半衰期约为8小时。这一发现没有临床显著性，因此不用减低剂量。

伴有慢性肾功能障碍（肌酐清除率在9−55mL/min范围内）的病人，单剂量给予¹⁴C−非那雄胺后的分布与健康志愿者没有差别。蛋白结合在肾功能障碍的患者体内也没有改变。部分正常时由肾脏排泄的代谢产物从粪便中排泄。因此出现代谢产物粪便排泄增加，而相应地尿液排泄减少。伴有肾功能损害的非透析病人不需调整药量。

服用非那雄胺7−10天后病人的脑脊液（CSF）中可回收到非那雄胺，但药物不是主要集中在CSF中。每天服用本品5mg的患者精液中也回收到非那雄胺。在成年男性中，非那雄胺5μg对血循环中的DHT水平没有影响，而精液中非那雄胺的量比这一剂量还要少50−100倍（见动物毒理学，发育毒性）。

贮存和接触

遮光，密封，在25℃以下保存。

当妇女怀孕或可能受孕时，不应接触本品的碎片和裂片。(见孕妇及哺乳期妇女用药)

JX20170368。

国药准字J20150143。

进口药品注册证号：H20160290，H20160291。

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。