吡仑帕奈片

本品主要成分为吡仑帕奈。

本品为橙色（2mg 规格）或红色（4mg 规格）的薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品适用于成人和4岁及以上儿童癫痫部分性发作患者（伴有或不伴有继发全面性发作）的治疗。

（1）2mg ；（2）4mg。

本品应在睡前口服，每日一次，空腹或与食物同服均可。本品应整片吞服，切勿咀嚼、压碎或掰开。由于药片无刻痕，所以本品不能均匀掰开。

1、成人，青少年和4岁及以上的儿童

必须按照患者个体反应滴定吡仑帕奈剂量，以优化疗效与耐受性的平衡。

2、部分性癫痫发作

研究表明，吡仑帕奈4mg/日至12mg/日可有效治疗部分性癫痫发作。本品在4岁及以上患者中的治疗起始剂量为2mg/日。可根据临床反应及耐受性以每次2mg的增量来增加剂量，每次加量间隔至少1周或2周（具体间隔按照下述合并药物半衰期考虑），使维持剂量达到4mg/日至8mg/日。根据8mg/日剂量时个体临床反应及耐受性情况，剂量最高可增加至12mg/日。每次加量间隔至少1周或2周（具体间隔按照下述合并药物半衰期考虑），每次增量为2mg。如患者合并使用的药物不缩短本品的半衰期，则本品每次加量滴定间隔至少2周。如患者合并使用的药物会缩短本品的半衰期，则间隔至少1周。

3、停药

建议逐步减量至停药使癫痫复发的可能性降到最低。但是，由于吡仑帕奈的半衰期较长且停药后血浆浓度下降缓慢，因此在必要时可立即停药。

4、漏服

单次漏服：由于吡仑帕奈半衰期长，患者应等待至预定时间服用下一次剂量。如果多次漏服，但持续时间小于5个半衰期（未服用本品代谢诱导性抗癫痫药物的患者为3周，服用本品代谢诱导性抗癫痫药物的患者为1周），应考虑从末次剂量水平起重新开始治疗。如果患者持续停用本品的时间超过5个半衰期，建议应遵循上文给出的推荐初始剂量重新滴定。

5、老年人（65岁及以上）

吡仑帕奈临床研究未纳入足够数量年龄≥65岁的受试者，不能确定该人群对药物的反应是否与年轻受试者不同。对905名接受本品治疗的老年受试者的安全性信息进行分析（在非癫痫适应症中进行的双盲研究），结果显示无年龄相关的安全性特征差异。结合本品无年龄相关的暴露差异，分析结果表明老年人无需调整剂量。考虑到接受多药治疗的患者可能发生药物相互作用，因此本品应慎用于老年患者。

6、肾脏损害

吡仑帕奈用于轻度肾脏损害患者时，不需要调整剂量。不建议将本品用于中度或重度肾脏损害患者或接受血液透析的患者。

7、肝脏损害

吡仑帕奈用于轻度和中度肝脏损害患者时，剂量增加应基于临床反应及耐受性。对于轻度或中度肝脏损害患者，可按2mg/日剂量开始滴定。应根据患者耐受性和有效性，以2mg剂量，每2周或更长时间上调滴定剂量。轻度和中度肝脏损害患者，本品剂量不应超过8mg/日。不建议用于重度肝脏损害患者。

在对部分性癫痫发作患者进行的所有对照和非对照试验中，1,639名受试者接受了吡仑帕奈治疗，其中1,147名接受了为期6个月的治疗，703名接受了为期12个月以上的治疗。

不良反应导致停药：在部分性癫痫发作的3期对照临床试验中，随机分配到推荐日剂量4mg、8mg和12mg的吡仑帕奈的患者中，不良反应导致停药的发生率分别为1.7%、4.2%和13.7%，安慰剂组患者的发生率为1.4%。最常见的导致停药的不良反应为头晕和嗜睡（总体吡仑帕奈组的发生率≥1%，高于安慰剂组）。

对吡仑帕奈临床研究的全部安全性数据库的回顾分析，确定了如下不良反应。按照通用的不良反应发生频率标准分类：十分常见（≥1/10）、常见 （≥1/100且<1/10）、偶见（≥1/1,000且<1/100）。

1、十分常见：头晕嗜睡。

2、常见：食欲减退或食欲增加、攻击、愤怒、焦虑、易激惹、共济失调、构音障碍、平衡疾病、意识模糊状态、复视、视物模糊、眩晕、恶心、背痛、步态障碍、疲乏、体重增加、跌倒。

3、偶见：自杀想法、实施自杀行为。

4、不详：药物反应伴嗜酸粒细胞增多症和全身性症状（DRESS）*史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）*。

1、对本品的活性成份或乳糖过敏者禁用。

2、因本品含乳糖，有罕见的遗传性半乳糖不耐受问题、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不应使用本品。

1、曾在因多种适应症接受抗癫痫药治疗的患者中报告自杀想法和行为。因此，应对患者（儿童，青少年以及成人）进行自杀想法和自杀行为迹象的监测，同时应考虑给予恰当的治疗。应告知患者（及患者的护理者）如出现自杀想法或自杀行为迹象应就医。

2、本品可能导致头晕和嗜睡，因此可能影响驾驶或机器操作的能力。

3、2mg/日剂量的吡仑帕奈可能降低含孕酮的激素避孕药的有效性；在该情况下，使用本品时建议采用其他非激素方法的避孕。

4、跌倒风险增加，尤其是老年患者；潜在原因尚不明确。

5、在患者接受本品治疗过程中有攻击和敌对行为的报告。临床试验吡仑帕奈治疗组的患者中，攻击、愤怒和易激惹在高剂量组中报告频率更高。大部分事件为轻度或中度，均自愈或在剂量调整后痊愈。但在一些患者（在吡仑帕奈临床研究中<1%）中观察到伤害他人的想法、人身攻击或威胁行为，曾有患者出现杀人意念。如发现患者情绪或行为模式有明显变化，患者和照料者应立即提醒医疗人员。如有这些症状出现，本品应减量，如症状加重应立即停止用药。 

6、本品可能导致异常行为、情绪改变、暴力相关症状。

7、本品可能导致人身攻击。

8、对于有药物滥用史的患者应谨慎用药，且应监测此类患者是否有吡仑帕奈滥用的症状。

9、合并使用CYP3A酶诱导性抗癫痫药物（卡马西平、苯妥英、奥卡西平）的患者增加固定剂量吡仑帕奈后的应答率低于合并使用非酶诱导性抗癫痫药物的患者。从合并使用的非诱导性抗癫痫药物换为酶诱导性药物时应监测患者的疗效，反之亦然。根据个体临床疗效及耐受性，可每次增加或减少2mg剂量。

10、添加或去除细胞色素P450诱导剂或抑制剂时，应密切监测患者的耐受性和临床反应，因为吡仑帕奈血浆水平可能降低或升高；本品剂量也需相应调整。

11、吡仑帕奈和其他抗癫痫药物合用，有肝毒性（主要是肝酶升高）情况的报告。如果观察到肝酶升高，应考虑肝功能的监测。

12、如果患者在使用吡仑帕奈时，出现严重的反应，如SJS或DRESS，那么该患者在任何时间都不能再使用吡仑帕奈治疗。

13、Fycompa片剂含有乳糖，因此有半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传问题的患者不应服用本品。

14、除非明确必要，不推荐本品用于未采取避孕措施的育龄妇女。吡仑帕奈可能会降低含孕酮的激素避孕药的有效性。因此建议采用其他非激素方法的避孕。

15、妊娠女性使用吡仑帕奈的数据量有限（少于300个妊娠结局）。动物研究未显示吡仑帕奈对大鼠或兔有任何致畸作用，但在母体毒性剂量水平下，在大鼠体内观察到胚胎毒性。不建议在妊娠期间服用本品。

16、对哺乳期大鼠的研究表明，吡仑帕奈和/或其代谢产物可分泌至乳汁内。尚不清楚吡仑帕奈是否分泌至人乳中。不能排除对新生儿/婴儿的风险。应评估哺乳对儿童产生的获益及治疗对女性产生的获益，以决定停止哺乳或停止/避免吡仑帕奈治疗。

1、激素避孕药：健康妇女合并使用吡仑帕奈12mg/日（但未接受4或8mg/日）与复方口服避孕药21天，结果显示吡仑帕奈降低左炔诺孕酮暴露量（最大血药浓度（Cmax）和血药浓度-时间曲线下的面积（AUC）的平均值均降低40%）。吡仑帕奈12mg/日对炔雌醇AUC无影响，而Cmax则降低18%。因此，对需要本品12mg/日的女性应考虑含孕酮的激素避孕药疗效降低的可能性，并使用其他可靠的方法（宫内节育器、避孕套）。

2、其他抗癫痫药物：基于临床研究以及三项3期部分性发作癫痫的青少年和成人患者研究汇总分析中的群体药代动力学数据，评估吡仑帕奈（剂量至12mg/次/日）对其他抗癫痫药物（AED）药代动力学的影响。在另一项群体药代动力学分析中，通过对健康受试者进行的20项1期研究（吡仑帕奈高达36mg），以及对部分发作性癫痫或原发性全身强直阵挛性癫痫的儿童、青少年和成人患者进行的1项2期和6项3期研究（吡仑帕奈高达16mg/次/日），评价了联合应用其它抗癫痫药物对吡仑帕奈清除作用的影响。表3总结了这些相互作用对平均稳态浓度的影响。

3、CYP3A底物：在健康受试者中，吡仑帕奈（每日一次，每次6mg，持续20天）可使咪达唑仑AUC降低13%。不能排除使用更高剂量本品时咪达唑仑（或其他敏感的CYP3A底物）的暴露量降幅更大。

4、细胞色素P450诱导剂：细胞色素P450的强诱导剂，如利福平和圣约翰草，预期会降低吡仑帕奈浓度，且联合用药时不能排除血浆中活性代谢物浓度升高的可能。研究显示，非尔氨脂可降低某些药物的浓度，也可能降低本品的浓度。 

5、细胞色素P450抑制剂：在健康受试者中，CYP3A4抑制剂酮康唑（每次400mg，每日一次，持续10天）可使AUC增加20%，并使吡仑帕奈半衰期延长15%（67.8小时vs58.4小时）。当本品与比酮康唑半衰期更长的CYP3A抑制剂联合使用时，或抑制剂治疗期更长时，无法排除更大影响。

6、左旋多巴：在健康受试者中，吡仑帕奈（每日一次，每次4mg，持续19天）对左旋多巴的Cmax或AUC无影响。 

7、酒精：在健康受试者中进行的药效学相互作用研究发现，吡仑帕奈对涉及警觉性和警惕性任务（例如驾驶能力）的影响与酒精本身的影响有累积或超累积效应。使用情绪状态特征5分评定量表评估显示，本品12mg/日多次给药提高了愤怒、意识模糊及抑郁水平。本品与其他中枢神经系统（CNS）抑制剂联用时也可能观察到上述影响。 

有上市后的案例，在儿科患者（吡仑帕奈剂量高达36mg）和成人患者（剂量高达300mg）中的故意和意外用药过量。观察到的不良反应包括精神状态改变、激越、攻击行为，昏迷和意识水平下降。最后患者恢复且无后遗症。

对于本品所产生的效应尚无特异性解毒剂。

应给予患者一般的支持护理，包括监测患者生命体征和观察临床状态。考虑到本品较长的半衰期，本品产生的效应也可能持续较长时间。由于肾脏清除率较低，因此特殊干预措施（例如强行利尿、透析或血液灌流）意义不大。

吡仑帕奈是突触后神经元离子型α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸（AMPA）谷氨酸受体的非竞争性拮抗剂。谷氨酸是中枢神经系统内主要的兴奋性神经递质，并参与神经元过度兴奋所引起的多种神经系统疾病。吡仑帕奈在人体中发挥抗癫痫作用的确切机制尚不清楚。

1、遗传毒性

吡仑帕奈Ames试验、小鼠淋巴瘤Tk试验、大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性

雄性和雌性大鼠于交配前和交配期间经口给予吡仑帕奈1、10、30mg/kg/天，雌性大鼠持续给药至妊娠第6天，未见对生育力的影响；所有剂量组均观察到动情周期延长和/或不规则，尤其是最高剂量组。所有剂量组的血浆吡仑帕奈暴露量（AUC）均低于人在给药剂量为8mg/天时的暴露量。妊娠大鼠于器官发生期经口给予吡仑帕奈1、3、10mg/kg/天，所有剂量均致内脏异常（肠憩室）增加；中、高剂量组观察到母体毒性。在经口给予更高剂量（10、30、60mg/kg/天）的剂量范围探索试验中，在中、高剂量时观察到胚胎致死性和胎仔体重降低。以体表面积（mg/m2）折算，低剂量（1mg/kg/天）与人给药剂量8mg/天相当。妊娠兔于器官发生期经口给予吡仑帕奈1、3、10mg/kg/天，中、高剂量组观察到胚胎致死性和母体毒性，胚胎/胎仔发育毒性的未见反应剂量（1mg/kg/天）以体表面积（mg/m2）折算相当于人给药剂量8mg/天的约2倍。大鼠在妊娠期和哺乳期经口给予吡仑帕奈1、3、10mg/kg/天，中、高剂量可致与母体毒性相关的胎仔和幼仔死亡，高剂量可致雄性和雌性动物性成熟延迟；未观察到对子代神经行为或生殖功能指标的影响。大鼠围产期发育毒性的未见反应剂量（1mg/kg/天）以体表面积（mg/m2）折算与人给药剂量8mg/天相当。

3、致癌性

小鼠（1、3、10、30mg/kg/天）和大鼠（雄性：10、30、100mg/kg/天；雌性3、10、30mg/kg/天）经口给予吡仑帕奈104周，两动物种属中均未见药物相关性肿瘤。最高剂量时的吡仑帕奈血浆暴露量（AUC）低于人在给药剂量8mg/天时的暴露量。 

4、幼龄动物毒性

幼龄大鼠从出生后（PND）第7天开始经口给予吡仑帕奈1、3、3/10/30mg/kg/天（高剂量组于PND28和PND56时提高剂量），连续给药12周，高、中剂量可致体重降低、生长减慢、神经行为损害（水迷宫表现和听觉惊吓反射），高剂量还可致性成熟延迟；所有剂量均观察到CNS体征（活动减少、动作失调、过度理毛/搔抓）、幼仔死亡、后肢伸展减少和后肢握力下降。在停药后，幼仔体重、幼仔生长、后肢伸展、水迷宫表现和听觉惊吓反射损害等影响仍持续存在。该试验未能确定出生后发育毒性的未见反应剂量。幼龄犬从PND42开始经口给予吡仑帕奈1、5、5/10mg/kg/天（高剂量在PND56时提高剂量），连续给药33周，所有剂量均可引起CNS体征（动作失调、过度理毛/舔体/搔抓、空间定向障碍和/或共济失调步态）。

1、吸收

口服后，本品容易被吸收，未见明显首过代谢的证据。在摄入高脂肪膳食的同时给予本品，对本品Cmax或总暴露量（AUC0-inf）没有影响。与空腹条件下相比，进食状态下达峰时间（tmax）延迟约1小时。

2、分布

体外研究数据显示，大约95%的吡仑帕奈与血浆蛋白相结合。

体外研究表明，吡仑帕奈并不是下列物质的底物或明显抑制剂：有机阴离子转运多肽（OATP）1B1和1B3、有机阴离子转运蛋白（OAT）1、2、3和4、有机阳离子转运蛋白（OCT）1、2和3以及外排型转运体P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）。

3、生物转化

吡仑帕奈通过初级氧化和后续葡萄醛酸化被大量代谢。基于健康受试者服用放射性标记的吡仑帕奈的临床研究结果，本品的代谢主要由CYP3A介导，使用重组人CYP和人肝微粒体的体外研究也支持这一结论。

放射标记本品给药后，血浆内仅检测到微量本品的代谢产物。

4、清除

对8名健康成人或老年受试者给予放射性标记的吡仑帕奈剂量后，回收的放射性物质约30%来自于尿液，70%来自于粪便。

在尿液和粪便中，回收的放射性物质主要是氧化代谢物和共轭代谢物的混合物。在对19项1期研究的汇总数据所做的群体药代动力学分析中，吡仑帕奈的平均t½为105小时。与强效CYP3A诱导剂卡马西平合用时，平均t½为25小时。

5、线性/非线性

在一项群体药代动力学研究中，对健康受试者接受0.2mg-36mg吡仑帕奈单剂量或多剂量的20项1期研究，部分性发作癫痫患者接受2mg-16mg/日的吡仑帕奈治疗的1项2期和5项3期研究，以及原发性全身强直-阵挛性癫痫患者接受2mg -14mg/日的吡仑帕奈治疗的2项3期研究数据进行汇总，发现吡仑帕奈的剂量和血浆浓度之间存在线性关系。

6、特殊人群

（1）肝脏损害

相比于12名人口统计学匹配的健康受试者，对12名轻度和中度肝脏损害受试者（分别为Child-PughA和B）进行了单次1mg剂量的吡仑帕奈药代动力学评估。轻度损害受试者非游离吡仑帕奈的平均表观清除率为188ml/分，而匹配对照为338ml/分；中度损害受试者的平均表观清除率为120ml/分，而匹配对照为392ml/分。轻度损害（306小时vs125小时）和中度损害（295小时vs139小时）受试者的t½长于匹配的健康受试者。

（2）肾脏损害

尚未在肾脏损害患者中正式评估吡仑帕奈的药代动力学。本品的清除几乎完全通过人体代谢后代谢产物的快速排泄来实现；血浆中只观察到微量的吡仑帕奈代谢产物。在一项安慰剂对照临床试验中，部分性癫痫发作患者接受剂量达12mg/日的吡仑帕奈治疗，患者的肌酐清除率范围为39-160mL/分的群体药代动力学分析显示，本品的清除率不受肌酐清除率影响。

（3）性别

在安慰剂对照临床试验中，对部分性癫痫发作患者进行群体药代动力学分析，当患者接受剂量达12mg/日的吡仑帕奈时，女性的吡仑帕奈清除率（0.65L/h）比男性低18%（0.73L/h）。

（4）老年人（65岁及以上）

在安慰剂对照临床试验中，对部分性癫痫发作患者（年龄在12至74岁之间）进行群体药代动力学分析，当患者接受剂量达8或12mg/日的吡仑帕奈，未发现年龄对本品的清除率有显著影响。无需调整老年人的用药剂量。

（5）儿科人群

在来自4岁至11岁儿童，12岁及以上的青少年和成人的群体药代动力学分析中，吡仑帕奈清除速率随体重增加而升高。

不超过30℃密闭保存。

进口注册标准 JX20160328。