拉考沙胺片

本品主要成份为拉考沙胺。

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品适用于16岁及以上癫痫患者部分性发作的联合治疗。

50mg。

1、推荐剂量

本品须每日服用二次（通常为早上一次，晚上一次）。推荐起始剂量为每次50mg、每日二次，一周后应增加至每次100mg、每日二次的初始治疗剂量。

本品治疗的起始剂量也可以为200mg单次负荷剂量，约12小时后采用每次100mg、每日二次（200mg/日）维持剂量方案。当医生确定需要迅速达到拉考沙胺稳态血浆浓度及疗效时，可以给予患者负荷剂量。考虑到中枢神经系统不良反应发生率可能升高，应在医学监督下进行负荷剂量给药。尚未研究负荷剂量用于急症时的情况，如癫痫持续状态。

基于疗效和耐受性，可每周增加维持剂量，每次增加50mg，每日二次（每周增加100mg），直至增至最高推荐日剂量400mg（每次200mg、每日二次）。

如果漏服一次剂量的拉考沙胺，患者应立即补服，然后按时服用下一次的剂量。如果患者在下一剂量应服时间的6小时内发现漏服，则无需补服，只需按时服用下一次拉考沙胺即可。患者不应服用双倍剂量。

根据目前的临床实践，如果须停用拉考沙胺，则建议逐渐停药（例如，按200mg/周逐渐降低日剂量）。

2、特殊人群用药

（1）肾功能受损

轻度和中度肾功能受损（CLCR>30ml/分钟）患者不需要调整剂量。轻度或中度肾功能受损患者，可考虑接受200mg负荷剂量，但进一步剂量调整（每日>200mg）时应谨慎。重度肾功能受损患者（CLCR≤30ml/分钟）及终末期肾病患者，推荐的最高维持剂量为250mg/日，调整这些患者的剂量时应谨慎。如果有负荷剂量指征，应使用100mg起始剂量，然后使用第一周每次50mg、每日二次给药方案。需要血液透析的患者，建议在血液透析结束后直接补充不超过50%的分次日剂量。用于终末期肾病患者时应谨慎，因为相关临床经验很少，且可能会出现代谢产物（具有未知的药理学活性）蓄积。

（2）肝功能受损

轻至中度肝功能受损患者的最高推荐剂量为300mg/日，肝功能受损患者的剂量调整应谨慎。

对于合并存在肾功能受损的患者，调整剂量时应谨慎。未在重度肝功能受损患者中评价拉考沙胺的药代动力学，不建议本品用于重度肝功能受损患者。

3、服用方法

口服。本品与或不与食物同服均可。

1、精神异常：抑郁、精神混乱状态、失眠。

2、神经系统异常：头晕、头痛、平衡障碍、协调性异常、记忆力障碍、认知障碍、嗜睡、震颤、眼球震颤、感觉减退、构音困难、注意力障碍、感觉异常。

3、眼部异常：复视、视物模糊。

4、耳和迷路异常：眩晕、耳鸣。

5、消化系统异常：恶心、呕吐、便秘、胃肠胀气、消化不良、口干、腹泻。

6、皮肤和皮下组织异常：瘙痒、皮疹。

7、肌肉骨骼和结缔组织异常：肌肉骨骼和结缔组织异常。

8、全身性不适和给药部位异常：步态失常、虚弱、疲劳、易怒、酒醉感。

9、损伤、中毒和医疗处置导致的并发症：摔倒、皮肤撕裂、挫伤。

1、对本品有效成份或本品中任何辅料过敏者禁用。

2、已知有Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞者禁用。

1、自杀意念和行为

在接受抗癫痫药物治疗的多种适应症的患者中，报告过自杀意念和行为。抗癫痫药物的随机、安慰剂对照试验荟萃分析也表明，自杀意念和行为的风险有小幅增加。该风险的机制不明确，且现有数据不能排除拉考沙胺增加该风险的可能。因此，应监测患者是否有自杀意念和行为的迹象，并考虑给予适当的治疗。应告知患者（及患者的照顾者），如果出现自杀意念或行为的迹象，应寻求医学建议。

2、心律和心脏传导

临床研究中曾观察到使用本品后出现剂量相关的PR间期延长。本品应慎用于已知有传导问题、重度心脏疾病（例如心肌梗塞或心脏衰竭）、老年或联合使用可引起PR间期延长药物的患者。

上市后使用经验中报告过II度或以上房室传导阻滞。在本品治疗癫痫患者的安慰剂对照试验中，无房颤或房扑报告；但在开放性癫痫试验和上市后使用经验中有房颤和房扑报告。

应让患者认识到II度或II度以上的房室传导阻滞症状（例如脉搏减慢或不规则、头重脚轻和昏厥感）及房颤和房扑的症状（例如心悸、脉搏快或不规则、气促）。应告知患者，如果发生这些症状，应寻求医学建议。

3、头晕

本品治疗可引起头晕，从而可能增加意外受伤或摔倒的发生率。因此，应告知患者在熟悉本品的潜在影响之前须谨慎使用。

4、对驾驶和操作机械能力的影响

本品对驾驶和操作机械的能力有轻至中度影响。本品治疗可引起头晕或视力模糊。因此，应告知患者，不要驾驶或操作其他有潜在危害的机械。

1、妊娠期

（1）与癫痫及总体抗癫痫药物相关的风险

所有抗癫痫药物研究均表明，在接受癫痫治疗女性的子代中，畸形患病率是普通人群的二至三倍，在普通人群中的发生率约为3%。在接受治疗的人群中， 观察到多种药物引起畸形增加，但目前仍不清楚治疗和/或疾病在其中的作用程度。

此外，由于疾病加重对母亲和胎儿均有害，因此不应中断有效的抗癫痫药物治疗。

（2）与拉考沙胺相关的风险

本品用于孕妇的数据不充分。动物研究未提示对大鼠或家兔的致畸作用，但在母体毒性剂量水平，大鼠和家兔中观察到了胚胎毒性。本品对人类的潜在风险未知。

本品不应在妊娠期使用，除非有明确需要（如果母亲的获益大于对胎儿的潜在风险）。如果女性决定怀孕，应仔细地重新评估本品的使用。

2、哺乳期

目前拉考沙胺是否会被分泌至人乳汁中未知，不能排除对新生儿/婴儿的风险。动物研究显示，拉考沙胺会被分泌至乳汁中。作为预防措施，本品治疗期间应停止哺乳。

3、生育能力

在大鼠中达到的血浆暴露量（AUC）约为人用最高推荐剂量（MRHD）血浆暴露量的2倍时，未观察到对雄性或雌性大鼠生育力或生殖的不良反应。

4岁以下儿童的安全有效性尚未确立。

老年患者（年龄超过65岁）不需要减量。本品用于老年癫痫患者的经验有限。用于老年患者时，应考虑年龄相关的肾脏清除率下降以及AUC水平升高。

1、本品应慎用于接受已知可引起PR间期延长药物（例如卡马西平、拉莫三嗪、艾司利卡西平、普瑞巴林）治疗的患者，以及接受I类抗心律失常药物治疗的患者。然而，临床试验亚组分析未发现接受卡马西平或拉莫三嗪合并给药的患者出现PR间期延长的幅度增加。

2、与CYP2C9强效抑制剂（例如氟康唑）和CYP3A4强效抑制剂（例如伊曲康唑、酮康唑、利托那韦、克拉霉素）合并治疗时，可能导致拉考沙胺全身暴露量增加，建议在使用时需谨慎。未在体内试验中确定这类相互作用，但根据体外试验数据，可能会发生此类相互作用。

3、利福平或圣约翰草（贯叶连翘）等强效酶诱导剂，可能会中等程度地降低拉考沙胺的全身暴露量。因此，开始或结束这些酶诱导剂治疗时应谨慎。

4、抗癫痫药

在相互作用试验中，拉考沙胺未显著影响卡马西平和丙戊酸的血浆浓度。拉考沙胺血浆浓度不受卡马西平及丙戊酸影响。一项群体药代动力学分析的结果表明，与已知为酶诱导剂的其他抗癫痫药（各种剂量的卡马西平、苯妥英、苯巴比妥）合并治疗后，拉考沙胺的全身总暴露量降低了25%。

5、口服避孕药

一项相互作用试验中，拉考沙胺与口服避孕药炔雌醇和左炔诺孕酮之间不会发生具有临床意义的相互作用。这些药物合并使用时，孕酮浓度不受影响。

6、其他药物

（1）相互作用试验表明，拉考沙胺不会影响地高辛的药代动力学。拉考沙胺与二甲双胍不会发生具有临床意义的相互作用。

（2）华法林与拉考沙胺合并给药，不会导致华法林的药代动力学和药效学发生具有临床意义的改变。

（3）虽然未获得拉考沙胺与酒精的药代动力学相互作用数据，但不能排除酒精对药效学的影响。

（4）拉考沙胺的蛋白结合率较低，小于15%。因此，认为不大可能通过竞争蛋白结合位点，与其他药物发生具有临床意义的相互作用。

拉考沙胺在人体中发挥抗癫痫作用的确切机制尚未充分阐明。体外电生理研究显示，拉考沙胺可选择性地增强电压门控钠通道的缓慢失活，从而稳定过度兴奋的神经元细胞膜并抑制神经元反复放电。

1、遗传毒性

拉考沙胺Ames试验、小鼠体内微核试验结果为阴性，体外小鼠淋巴瘤试验结果为阳性。

2、生殖毒性

大鼠经口给予拉考沙胺，在给药剂量产生的血浆暴露量（AUC）最高约达人最大推荐剂量（MRHD）400mg/天所产生暴露量的2倍时，未观察到对雄性或雌性生育力或生殖的不良影响。

妊娠大鼠和兔于器官发生期经口给予拉考沙胺（大鼠20、75、200mg/kg/天，兔6.25、12.5、25mg/kg/天），未产生致畸作用，但是，最大给药剂量受到两种种属中的母体毒性及大鼠中的胚胎胎仔死亡的限制。在大鼠和家兔中，这些剂量引起的母体血浆暴露量（AUC）分别约为MRHD所产生暴露量的2倍和1倍。

大鼠于妊娠第7天至哺乳期第20天经口给予拉考沙胺（25、70、200mg/kg/天），最高剂量时观察到子代围产期死亡率升高和体重减轻。大鼠围产期发育毒性的无反应剂量（70mg/kg/天）产生的母体血浆暴露量（AUC）约等于MRHD所产生的暴露量。

大鼠于新生和幼年期经口给予拉考沙胺（30、90、180mg/kg/天）导致脑重量减轻及长期的神经行为改变（旷场行为改变、学习记忆缺陷）。一般认为，大鼠出生后早期在脑发育方面对应于人类妊娠晚期。大鼠发育神经毒性的无反应剂量产生的母体血浆暴露量（AUC）约等于MRHD所产生暴露量的0.5倍。

体外试验显示，拉考沙胺会干扰脑衰反应调节蛋白-2（CRMP-2）（一种涉及神经元分化及控制轴突向外生长的蛋白质）的活性。不能排除对中枢神经系统发育的潜在相关不良反应。

3、致癌性

小鼠和大鼠经口给予拉考沙胺，每日一次，连续104周，剂量为产生的血浆暴露量（AUC）最高分别达到人最大推荐剂量（MRHD）400mg/天所产生暴露量的大约1倍和3倍，未见药物相关的致癌性。

1、吸收

口服给药后，拉考沙胺被迅速且完全吸收。拉考沙胺片剂的口服生物利用度约为100%。口服给药后，拉考沙胺原型的血浆浓度迅速升高，给药后约0.5至4小时达到C_max。食物不影响吸收的速率和程度。

2、分布

分布容积约为0.6L/kg。拉考沙胺与血浆蛋白的结合率小于15%。

3、代谢

95%的剂量以拉考沙胺原型和代谢产物形式经尿液排泄。拉考沙胺的代谢特征尚不完全明确。

经尿液排泄的主要化合物为拉考沙胺原型（约为40%的剂量），其O-去甲基代谢产物低于30%。

尿液中，被认为是丝氨酸衍生物的极性部分约占20%，但在一些受试者的血浆中，仅检出少量（0-2%）此类物质。尿液中发现了少量（0.5-2%）其他代谢产物。

体外试验数据显示，CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4能够催化O-去甲基代谢产物形成，但未在体内试验中确认起主要作用的同工酶。在强代谢者（含有功能性CYP2C19）及弱代谢者（缺乏功能性CYP2C19）中比较拉考沙胺的药代动力学时，未观察到拉考沙胺暴露量在两者之间存在具有临床意义的差异。此外，与奥美拉唑（CYP2C19抑制剂）的相互作用试验表明，拉考沙胺血浆浓度未发生具有临床意义的改变，提示该途径的重要性较小。血浆中O-去甲基拉考沙胺的浓度约为拉考沙胺血浆浓度的15%。已知该主要代谢产物没有药理学活性。

4、清除

拉考沙胺主要通过肾脏排泄及生物转化的方式从全身循环中清除。口服及静脉注射经放射标记的拉考沙胺后，尿液中约回收到放射性给药的95%，粪便中小于0.5%。拉考沙胺原型的清除半衰期约为13小时。药代动力学与剂量呈比例，且随时间保持恒定，受试者内和受试者间的变异性较低。每日二次给药3天后达到稳态血药浓度。血药浓度升高时，累积因子大约为2。

200mg单次负荷剂量的稳态浓度接近于每次100mg、每日二次口服给药的稳态浓度。

5、特殊患者人群的药代动力学

（1）性别

临床试验表明，性别对拉考沙胺血浆浓度的影响没有临床意义。

（2）肾功能受损

与健康受试者相比，轻度和中度肾功能受损患者的拉考沙胺AUC约升高30%，重度肾功能受损患者及需要血液透析的终末期肾病患者约升高60%，而C_max不受影响。

血液透析能有效地清除血浆中的拉考沙胺。4小时血液透析治疗后，拉考沙胺AUC约降低50%。因此，建议在血液透析后补充剂量。中度和重度肾功能受损患者中，O-去甲基代谢产物的暴露量升高几倍。未接受血液透析时，终末期肾病患者的O-去甲基代谢产物水平升高，且在24小时采样期间持续升高。不清楚终末期肾病受试者的代谢产物暴露量增加是否会引起不良反应，但确定该代谢产物没有药理学活性。

（3）肝功能受损

中度肝功能受损（Child-PughB）受试者的拉考沙胺血浆浓度升高（AUC_norm约升高50%）。该暴露量升高部分是由于所研究受试者的肾功能下降所致。估计研究中的受试者非肾脏清除率下降使拉考沙胺AUC升高20%。未在重度肝功能受损患者中评价拉考沙胺的药代动力学。

（4）老年患者（年龄超过65岁）

在一项针对老年男性和女性（包括4例>75岁患者）的研究中，其AUC分别约高于年轻男性30%和50%。部分原因是由于体重较轻。体重标准化差异分别为26%和23%。亦观察到暴露量变异性增加。该研究的老年受试者中，拉考沙胺的肾脏清除率仅略微下降。

认为一般不需要减量，除非由于肾功能下降而需要减量。

不超过30℃密封保存。

进口药品注册标准JX20110253。

（1）H20180062；（2）H20180069。