马来酸吡咯替尼片

本品活性成份为马来酸吡咯替尼。

辅料：乳糖，微晶纤维素，交联聚维酮，聚维酮，硬脂酸镁，薄膜包衣预混剂（胃溶型）。

本品为薄膜衣片，除去包衣后显黄色。

一、复发/转移性乳腺癌

1、本品联合卡培他滨，适用于治疗表皮生长因子受体2（HER2）阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。使用本品前患者应接受过蒽环类或紫杉类化疗。

2、本品与曲妥珠单抗和多西他赛联合，适用于治疗表皮生长因子受体2（HER2）阳性、晚期阶段未接受过抗HER2治疗的复发或转移性乳腺癌患者。

二、早期或局部晚期乳腺癌

本品与曲妥珠单抗和多西他赛联合，适用于表皮生长因子受体2（HER2）阳性早期或局部晚期乳腺癌患者的新辅助治疗。

本适应症是基于替代终点病理完全缓解率的提高给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在开展的辅助治疗研究能否证实本品在早期或局部晚期乳腺癌患者中的长期临床获益。

按C₃₂H₃₁CIN₆O₃计，（1）80mg；（2）160mg。

本品需在有抗肿瘤药治疗经验的医生指导下使用，仅限 HER2 阳性乳腺癌患者。

1、HER2检测

在使用本品治疗前，应使用经充分验证的检测方法进行HER2状态的检测。吡咯替尼仅可用于HER2阳性的乳腺癌患者。

2、推荐剂量和给药方法

吡咯替尼推荐剂量为400mg，每日1次，餐后30分钟内口服，每天同一时间服药。连续服用，每21天为一个周期。如果患者漏服了某一天的吡咯替尼，不需要补服，下一次按计划服药即可。

卡培他滨的推荐剂量为1000mg/m²，每日2次口服（早晚各1次，每日总剂量2000 mg/m²），在餐后30分钟内服用（早上一次与吡咯替尼同服），连续服用14天休息7天，每21天为一个周期。

药物不良反应所致的剂量调整详见药品说明书。

吡咯替尼联合卡培他滨用于复发或转移性乳腺癌治疗中最常见（≥20%）的不良反应包括：

1、胃肠道反应：腹泻、呕吐、恶心、口腔黏膜炎。

2、皮肤反应：手足综合征。

3、代谢及营养类疾病：食欲下降、低钾血症。

4、肝胆系统疾病：血胆红素升高、丙氨酸氨基转移酶[ALT]升高、天门冬氨酸氨基转移酶[AST]升高。

5、全身反应：乏力。

6、血液系统疾病：血红蛋白降低、白细胞计数降低、嗜中性粒细胞计数降低。

详细不良反应请参见药品说明书。

已知对吡咯替尼或本品任何成份过敏者禁用。

1、腹泻：

腹泻是吡咯替尼临床试验中观察到的最常见的不良反应。Ⅱ期研究中吡咯替尼联合卡培他滨用于复发或转移性乳腺癌治疗的腹泻发生率为96.9%，主要以1-2级为主，15.4%的患者发生了3级腹泻，未报告4级及以上腹泻。

首次腹泻发生时间较早，75%的患者首次腹泻可发生于用药的第1-4天，第1周期是3级腹泻的高发期，大约50%的首次3级腹泻可发生于用药的第2-15天。

腹泻通常持续2-3天，经过暂停用药或下调药物剂量以及对症治疗，绝大多数的腹泻可得到控制。治疗期间反复发生腹泻的中位累积持续时间为47天。随着治疗周期的增加，总体腹泻的发生率有下降趋势，3级腹泻的发生无增加趋势。

治疗期间患者应关注排便性状和频率的变化，发现大便不成形后，尽早开始抗腹泻治疗，可选用洛哌丁胺或蒙脱石散。如出现持续的3级腹泻、或1-2级腹泻伴并发症（2级的恶心、呕吐、发热、便血或脱水等）时，患者应立即联系医生并接受治疗上的指导，尽早开始对症治疗。

发生腹泻后可根据剂量调整指导原则进行处理，。对于治疗期间频繁发生腹泻的患者，应警惕发生严重腹泻的可能。

2、肝脏功能异常：

Ⅱ期研究中，吡咯替尼联合卡培他滨用于复发或转移性乳腺癌治疗的肝功能异常发生率为53.8%（35/65），表现为转氨酶升高（包括AST和ALT升高）、胆红素升高（包括总胆红素升高、结合胆红素升高和非结合胆红素升高）、碱性磷酸酶升高和γ-谷氨酰转移酶升高，以1-2级为主，未报告4级及以上的肝功能异常。

肝功能异常可能发生在用药后数天或数个月之后，临床试验中首次发生日期平均为用药后第41天（范围：8天-335天），仅7.7%发生2-3级肝功能异常的患者需要暂停或调整吡咯替尼剂量，经暂停或调整剂量后均可恢复。在临床试验中目前尚未观察到吡咯替尼所致的肝损伤（ALT或AST>正常值上限3倍和总胆红素>正常值上限2倍），但大量人群长期暴露于吡咯替尼的数据尚有限。

开始吡咯替尼治疗前应检查肝功能，治疗期间至少每2个周期（6周）应监测一次肝功能，包括ALT、AST、碱性磷酸酶和胆红素，如有异常，应增加监测频率。如果发现严重的肝功能异常应中止治疗。中、重度肝功能不全可能面临肝脏毒性风险，不推荐使用。

3、皮肤反应：

手足综合征（手掌和足底红肿疼痛、水疱或皮疹）是吡咯替尼和卡培他滨的常见不良反应，严重时可能影响日常生活或工作。Ⅱ期研究中，吡咯替尼联合卡培他滨用于复发或转移性乳腺癌治疗的手足综合征发生率为78.5%（51/65），大多数为1-2级，3级发生率为24.6%（16/65）。

如果发生手足综合征，患者应加强日常皮肤护理，使用润肤霜或润滑剂，保持皮肤清洁，避免继发感染，避免压力或摩擦，在医师指导下可使用皮肤外用药对症治疗。皮疹发生率为13.8%（9/65），大多数皮疹为1级，3级皮疹发生率为3.1%（2/65）。

需要注意，具有相同作用机制的同类药物已有严重皮肤不良反应的个例报道，包括多形红斑、Steven-Johnson综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）。

如发生2级或以上皮肤不良反应，应根据剂量调整指导原则进行处理。

4、血液学：

Ⅱ期研究中，吡咯替尼联合卡培他滨用于复发或转移性乳腺癌治疗的中性粒细胞降低、血红蛋白降低、血小板降低的发生率分别为40.0%（26/65）、32.3%（21/65）和9.2%（6/65），3级中性粒细胞降低、血红蛋白降低、血小板降低发生率分别为7.7%（5/65）、4.6%（3/65）和1.5%（1/65）。使用吡咯替尼联合卡培他滨治疗前应检查血常规，治疗期间应定期监测血常规。

5、QT间期延长：

Ⅰ、Ⅱ期研究中，吡咯替尼（400mgQD）联合卡培他滨治疗后14.5%（11/76）乳腺癌患者出现了QTcF超过480ms或较基线增加60ms。基于目前结果，尚不能对吡咯替尼是否导致QT间期延长得出明确结论。同类药物中有报道导致QT间期延长的情况。

鉴于QT间期延长本身的风险且不能排除吡咯替尼引起该效应的可能性，在开始使用吡咯替尼前，应纠正患者的低钾血症、低镁血症或低钙血症。在患者具有下列情况时，应对吡咯替尼的用药过程保持警惕：

（1）心脏基础疾病或特殊情况：如充血性心力衰竭等，前期累积高剂量蒽环类治疗。

（2）先天性长QT间期综合征。

（3）低钾血症、低钙血症、低镁血症。

（4）同时使用2种或以上的导致QT间期延长的药物。

6、左室射血分数（LVEF）下降：

临床试验中未报告吡咯替尼联合卡培他滨治疗后，LVEF下降至低于50%的情况。Ⅱ期研究中，12.3%的乳腺癌患者出现2级LVEF下降（较基线下降>10%，<20%）。

目前大量人群长期暴露于吡咯替尼的数据有限。在开始本品治疗前，应进行LVEF评估，确认本品治疗前LVEF在正常值范围内。

在本品治疗过程中，应定期监测LVEF，以确保LVEF不低于正常值下限。吡咯替尼治疗期间，如发生LVEF明显下降，应根据剂量调整指导原则进行处理。

1、孕妇

目前尚无吡咯替尼用于妊娠期女性的相关资料。动物试验中观察到对胚胎的毒性。建议育龄女性在接受吡咯替尼治疗期间和治疗结束后至少8周内应采用必要的避孕措施。

如在妊娠期间使用吡咯替尼，应告知患者可能对胎儿产生的危害，包括发育障碍和严重畸形。妊娠期间，本品仅在对母亲的潜在益处大于风险时才可以使用。

2、哺乳期妇女

本品是否经乳汁排泄的动物试验正在进行中，尚不清楚本品是否经人乳汁排泄。因为许多药物都经人乳汁排泄，因此建议哺乳期妇女在接受吡咯替尼治疗期间停止母乳喂养。

目前尚无吡咯替尼用于18岁以下患者的安全性和有效性的数据。

吡咯替尼用于65岁及以上患者的经验有限。在Ⅰ、Ⅱ 期临床试验中接受吡咯替尼单药或联合卡培他滨治疗的131例复发或转移性乳腺癌患者中，仅有3例患者年龄大于65岁，无超过70岁的患者。

目前未进行体内药物相互用药研究。

根据体外研究结果，吡咯替尼主要由CYP3A4酶代谢，与CYP3A4的强诱导剂（例如地塞米松、苯妥英钠、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷丁）合并使用时，因可能降低吡咯替尼的系统暴露，潜在影响抗肿瘤治疗效果。

与CYP3A4强抑制剂（例如酮康唑、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素、茚地那韦、利托那韦、伏立康唑、葡萄柚）合并使用时，因可能增加吡咯替尼的系统暴露，增加患者安全性风险。肝功能不全患者尤其需要警惕吡咯替尼与CYP3A4抑制剂的药物相互作用风险。

吡咯替尼对CYP2C19有较弱的抑制作用（半数抑制浓度[IC₅₀]=18.52μM），同时使用经CYP2C19酶代谢的药物可能会提高该药物的血药浓度。

根据本品结构类似药物的研究结果，吡咯替尼是P-糖蛋白转运底物的可能性较大，抑制P-糖蛋白的药物可能会增加吡咯替尼的血药浓度。

吡咯替尼是不可逆的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，显著抑制表皮生长因子受体（ErbB1/EGFR）和人表皮生长因子受体2（ErbB2/HER2），半数抑制浓度（IC50）分别为5.6nM、8.1nM。

吡咯替尼可显著抑制HER2高表达的肿瘤细胞（乳腺癌、卵巢癌、胃癌肿瘤细胞）生长，IC50为-43nM。在多种移植瘤裸小鼠模型（乳腺癌、卵巢癌、肺癌）中，吡咯替尼可显著抑制HER2因子驱动的肿瘤生长，抑制HER2介导的下游信号通路，将肿瘤细胞阻滞在细胞周期G1期。

1、遗传毒性：吡咯替尼在鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验（AMES）、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓细胞微核试验中结果均为阴性。

2、生殖毒性：SD大鼠每天一次灌胃吡咯替尼120mg/kg时雄鼠的体重增长减慢，精子活动度降低；雌鼠的体重增长减慢，生殖功能降低，在剂量为60、120 mg/kg时具有早期胚胎毒性。吡咯替尼对雌鼠生育力和早期胚胎发育毒性的未见明显毒性反应剂量（NOAEL）为30mg/kg，对雄鼠生育力和早期胚胎发育毒性的NOAEL为60mg/kg。妊娠SD大鼠于妊娠第6-15天灌胃给予吡咯替尼35mg/kg/天及以上的剂量对母体有一定毒性，主要表现为体重增长缓慢、食量减少和胎盘重量减轻。每天灌胃给予吡咯替尼35mg/kg对胚胎和胎仔发育无毒性作用，70mg/kg/天剂量时可见表现为胎仔脑室扩大的发生率增加，胎仔骨骼检查未见明显畸形或异常。140mg/kg/天剂量时可见脑室扩大的发生率增加，胎仔骨骼畸形或变异的窝数增加，主要表现为胸椎哑铃型。因此，妊娠SD大鼠灌胃给予吡咯替尼对妊娠SD大鼠对母体的NOAEL小于35mg/kg/天，对胚胎和胎仔发育的NOAEL为35mg/kg/天。交配成功的雌性新西兰兔于妊娠6-18天每天一次灌胃给予40mg/kg吡咯替尼，可见一定的亲代毒性、生殖毒性及胚胎毒性。亲代毒性主要表现为孕兔体重增重及摄食量降低；生殖毒性主要表现为子宫重量及系数降低；胚胎毒性主要表现为吸收胎升高，活胎数、妊娠率降低；10mg/kg组仅可见一定的胚胎及胎仔发育毒性，主要表现为胎兔第5-6胸骨节骨化不全发生率升高。因此，吡咯替尼对亲代母兔及生殖毒性的NOAEL均为10mg/kg，对胚胎及胎仔发育的NOAEL为2.5mg/kg。

3、致癌性：吡咯替尼的大鼠、小鼠致癌性研究正在进行中。 

乳腺癌患者连续每日1次口服吡咯替尼，第8天吡咯替尼血药浓度达稳态，血药浓度-时间曲线下面积（AUC）蓄积比为1.22-1.57，连续给药未见明显蓄积。

吡咯替尼与卡培他滨联用时，每日口服连续14天后，吡咯替尼AUC蓄积比近似为1，未见明显的蓄积。在每日160-400mg剂量范围内，稳态时吡咯替尼的AUC_0-24h和血药峰浓度（C_max）基本随着给药剂量的增加而增大。

1、吸收

乳腺癌患者口服吡咯替尼（每日160-400mg）联合卡培他滨，稳态时吡咯替尼中位血药浓度达峰时间为4.0-5.0小时。每日400mg吡咯替尼平均C_max约为170ng/mL。

2、食物影响

健康受试者分别于高脂餐后及空腹状态下口服1次320mg吡咯替尼，较空腹状态，高脂餐后口服吡咯替尼使AUC0-∞升高约43%，C_max升高约79%。

3、分布

乳腺癌患者联合卡培他滨给药治疗时，每日400mg吡咯替尼稳态下平均表观分布容积（V_ss/F）为4200L。吡咯替尼可进入血细胞，相关物质全血/血浆浓度比在1.18-1.57之间。体外Caco-2细胞试验提示吡咯替尼具有低渗透性的特征，且在Caco-2细胞上具有显著外排作用。体外人血浆蛋白结合率为86.9%-99.7%，无浓度依赖性。

4、代谢

吡咯替尼主要被肝脏中CYP3A4酶催化代谢，主要代谢途径为O-去甲基吡啶（M1-2，SHR150980）、O-去甲基吡啶并羰基化（M2，SHR151468）、羰基化（M7-3，SHR151136）、双氧化并脱氢（M9-1、M9-2、M9-3和M9-9）和双氧化（M10-1）。

5、排泄

乳腺癌患者联合卡培他滨给药治疗时，每日400mg吡咯替尼稳态下平均消除半衰期为18.2小时，平均清除率（CL_ss/F）为141L/h。

健康受试者口服[14C]吡咯替尼后，0-240小时粪便与尿液中放射性物质累积回收率分别占总放射性的90.9±3.5%与1.72±0.33%。吡咯替尼主要以原形药物和代谢产物形式通过粪便排泄。

密封，在25℃以下干燥处保存。启封后保存不得超过一个月。

国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH02602018。

国药准字H20180013。