利司扑兰

本品的活性成份为利司扑兰。

辅料：甘露醇、异麦芽、草莓香精、酒石酸、苯甲酸钠、聚乙二醇6000、三氯蔗糖、抗坏血酸、依地酸二钠。

本品为粉末或带有结块的粉末或饼状粉末。

利司扑兰适用于治疗16日龄及以上患者的脊髓性肌萎缩症（SMA）。

每瓶含利司扑兰60mg。

利司扑兰在使用前必须由医疗卫生专业人士（含药师）配制成口服溶液并标记，供口服或胃肠内给药。配制前，患者或照护者不得打开药瓶。

确诊后应尽早开始SMA治疗。

每日约在同一时间使用提供的口服喂药器给予利司扑兰一次推剂量对于SMA患者，利司扑兰的每日一次。

一、推荐剂量

对于SMA患者，利司扑兰的每日一次推荐剂量取决于年龄和体重。

1、给药方案（按年龄和体重）推荐剂量

（1）16日龄至＜2月龄：推荐的每日剂量为0.15mg/kg；

（2）2月龄至＜2岁：推荐的每日剂量为0.20mg/kg；

（3）≥2岁（＜20kg）：推荐的每日剂量为0.25mg/kg；

（4）≥2岁（≥20kg）推荐的每日剂量为5mg/kg。

二、给药方法

使用提供的可重复使用的口服喂药器给予利司扑兰每日剂量。建议医疗卫生专业人士与患者或照护者在使用第一剂前讨论如何准备每日处方剂量的药品。

计算剂量时，需要考虑口服喂药器的刻度。将给药量四舍五入至所选口服喂药器上标记的最接近刻度。

将利司扑兰吸入口服喂药器后，应立即服用。如果在5分钟内未服用，应将其丢弃，并重新准备一剂新药液。

患者口服利司扑兰后，应喝水以确保药物已完全吞服。如果患者无法吞咽并留置了鼻胃管或胃造瘘管，则通过鼻胃管或胃造瘘管给予利司扑兰。给予利司扑兰后，应用水冲洗鼻胃管或胃造瘘管。

有关药物配制和给药的详细说明，请参阅使用方法指导和配制方法指导。

1、使用、操作和处置的特殊说明

利司扑兰在使用前必须由医疗卫生专业人士（含药师）配制成口服溶液并标记。配制前，患者或照护者不得打开药瓶。

将60mg利司扑兰配制成口服液（0.75mg/mL）。

在处理利司扑兰粉末时应小心，避免吸入干粉末，并避免干粉末和配制溶液直接接触皮肤或粘膜。配制期间、配制后擦拭瓶/盖外表面及清洁工作面时，请戴一次性手套。

如果不慎接触，请用肥皂和清水彻底清洗；用水冲洗眼睛。

2、延迟或遗漏用药

每日约在同一时间口服一次利司扑兰。如果漏服利司扑兰，则应在计划的给药时间后6小时内尽快补服。否则，跳过漏服剂量，并在第二天的计划给药时间服用下一剂。

如果服用一剂利司扑兰后未完全吞服或出现呕吐，不得为了补足剂量再服用本品，应等到第二天在正常用药时间服用下一剂。

3、剂量调整

剂量调整必须在医疗卫生专业人士的指导下进行。尚未研究每日剂量高于5mg的治疗方法。无16日龄以下婴儿的可用数据。

临床试验

一、安全性特征概要

由于各项临床试验是在不同情况下进行，所以无法将某种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率与另一种药物的临床试验中观察到的发生率进行直接比较，而且临床试验中的不良反应发生率可能无法反映临床实践中实际观察到的发生率。

利司扑兰的安全性特征是基于四项临床试验，即FIREFISH、SUNFISH、RAINBOWFISH和JEWEILFISH。

在婴儿型SMA患者中，利司扑兰的最常见不良反应为发热（54.8%）、皮疹（29.0%）和腹泻（19.4%）。

在迟发型SMA患者中，利司扑兰的最常见不良反应为发热（21.7%）、头痛（20.0%）、腹泻（16.7%）和皮疹（16.7%）。

在婴儿型SMA患者和迟发型SMA患者中，上述不良反应的发生并没有明确的时间或临床模式，并且尽管持续进行利司扑兰的治疗，但这些不良反应一般可以缓解。

二、不良反应汇总

基于以下惯例对药物不良反应的频率分类进行界定：非常常见（≥1/10）、常见（≥1/100至<1/10）、不常见（≥1/1000至<1/100）、罕见（>1/10000至<1/1000）、非常罕见（<1/10000）。按MedDRA系统器官分类（SOC）对临床研究中的药物不良反应进行列示：

1、胃肠系统疾病

（1）婴儿型SMA（1型）：非常常见腹泻；常见口腔溃疡和阿弗他溃疡。

（2）迟发型SMA（2型和3型）：非常常见腹泻；常见恶心、口腔溃疡和阿弗他溃疡。

2、皮肤及皮下组织类疾病

（1）婴儿型SMA（1型）：非常常见皮疹。

（2）迟发型SMA（2型和3型）：非常常见皮疹。

3、各类神经系统疾病

迟发型SMA（2型和3型）：非常常见头痛。

4、全身性疾病及给药部位各种反应

（1）婴儿型SMA（1型）：非常常见发热（包括高热）。

（2）迟发型SMA（2型和3型）：非常常见发热（包括高热）。

5、感染及侵染类疾病

（1）婴儿型SMA（1型）：常见尿路感染（包括膀胱炎）。

（2）迟发型SMA（2型和3型）：常见尿路感染（包括膀胱炎）。

6、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病

迟发型SMA（2型和3型）：常见关节痛。

三、症状前SMA患者中的安全性特征

RAINBOWFISH研究是一项开放性、单臂研究。在中期分析时，研究共入组了18例首次给药时年龄在16日龄到40日龄之间的症状前SMA患者。中位暴露持续时间为8.7个月（范围：0.5-22.8个月）。利司扑兰在RAINBOWFISH研究的SMA症状前患者中观察到的安全性特征与在临床试验中使用利司扑兰治疗的有SMA症状的患者中观察到的安全性特征一致。

四、先前接受过其他SMA修饰疗法治疗的患者中的安全性特征

基于JEWELFISH研究的主要分析，在接受利司扑兰治疗持续24个月以上（最长达59个月）的先前接受过其他SMA修饰疗法的患者[包括先前接受过诺西那生（n=76）或Onasemnogene Abeparvovec（n=14）治疗]中观察到的安全性特征与在FIREFISH研究（第1部分和第2部分）、SUNFISH研究（第1部分和第2部分）中使用利司扑兰治疗的初治SMA患者中观察到的安全性特征一致。

五、免疫原性

不适用。

六、上市后经验

以下列出了来自利司扑兰上市后用药经验的药物不良反应。根据MedDRA中的系统器官分类列示了药物不良反应

1、皮肤及皮下组织类疾病：皮肤血管炎（发生率不详）。

皮肤血管炎来自于上市后数据。在永久停用利司扑兰后症状可痊愈。

本品禁用于已知对利司扑兰或其任何辅料过敏的患者。

一、特殊人群用药

概述

1、胚胎-胎儿毒性

在动物研究中，观察到胚胎-胎儿毒性。应将此风险告知有生育能力的患者，并告知女性患者必须在治疗期间及最后一次口服利司扑兰后至少1个月（男性患者为4个月）采取有效避孕措施。

2、对男性生育力的潜在影响

由于动物研究结果显示利司扑兰对雄性生育力具有可逆影响，因此男性患者在治疗期间及最后一次口服利司扑兰后4个月内不应捐献精子。

3、具有生育能力的男性和女性

（1）男性患者

根据非临床研究结果，接受利司扑兰治疗时，男性的生育力可能会受到损害。在大鼠和猴的生殖器官中观察到精子变性和数量减少。中止用药后，利司扑兰对精子细胞的影响具有可逆性。开始接受利司扑兰治疗前，应与接受利司扑兰治疗的男性患者讨论生育力保护策略。男性患者可以考虑在开始治疗前或于治疗期停止至少4个月后保存精子。有生育计划的男性患者应停止接受利司扑兰治疗至少4个月，在伴侣受孕后可以重新开始治疗。

（2）女性患者

根据非临床数据，预计利司扑兰对女性生育力无影响。

4、肾功能损伤

尚未在肾功能损伤人群中研究利司扑兰的安全性和有效性。预计在肾功能损伤患者中无需进行调整剂量。

5、肝功能损伤

在一项专门的临床研究中，评价了轻度或中度肝功能损伤受试者单次给药5mg利司扑兰的药代动力学、安全性和耐受性。轻度或中度肝功能损伤对利司扑兰的药代动力学无影响。因此，轻度或中度肝功能损伤患者无需剂量调整。尚未在重度肝功能损伤患者中对利司扑兰进行研究。

二、药物滥用和依赖性

利司扑兰无滥用和依赖的可能性。

三、对驾驶和机器操作能力的影响

利司扑兰对驾驶和机器操作能力无影响。

1、妊娠试验

在开始利司扑兰治疗前，应确认具有生育能力的女性是否怀孕。应明确告知孕妇本品对胎儿的潜在风险。

2、避孕

具有生育能力的男性和女性患者应遵守以下避孕要求：

（1）具有生育能力的女性患者应在接受利司扑兰治疗期间及最后一次给药后至少1个月内采取有效避孕措施.

（2）建议有育龄期女性伴侣的男性患者在接受利司扑兰治疗期间及最后一次给药后至少4个月采取有效避孕措施。

3、妊娠期

无孕妇接受利司扑兰治疗的临床数据。动物试验中，利司扑兰对动物具有胚胎-胎仔毒性、致畸性和子代发育毒性。根据动物试验的结果，利司扑兰可穿过胎盘屏障，对胎儿造成损害。

孕妇不得在怀孕期间接受利司扑兰治疗，除非对孕妇的获益大于对胎儿的潜在风险。如果孕妇需要使用利司扑兰进行治疗，则应明确告知其本品对胎儿的潜在风险。

尚未确定在分娩时接受利司扑兰治疗是否安全。

4、哺乳期用药

目前尚不清楚利司扑兰是否会分泌到人乳汁中。哺乳期大鼠经口给药后，利司扑兰可分泌到乳汁中。由于尚不清楚本品对哺乳期婴儿是否会造成伤害，因此必须与患者的主治医师共同决定。建议在接受利司扑兰治疗期间不要进行母乳喂养。

尚未确立利司扑兰在<16日龄（或早产儿达到矫正日龄16天前）的儿童患者中的安全性和有效性。

利司扑兰的临床研究中不包含≥65岁的患者，无法确定此类患者的疗效和安全性是否与年轻患者存在差异。

利司扑兰主要通过黄素单加氧酶1和3（FMO1和3）及CYP1A1、2J2、3A4和3A7代谢。利司扑兰不是人类多药耐药相关蛋白1（MDR1）的底物。

1、其他药品对利司扑兰的影响

联合使用200mg伊曲康唑（一种强效CYP3A抑制剂）每日两次和口服单剂6mg利司扑兰，未显示出对利司扑兰的药代动力学具有临床相关影响（AUC增加11%，Cmax下降9%）。利司扑兰与CYP3A抑制剂联合使用时，无需调整剂量。

预计本品不会通过FMO1和FMO3代谢途径和其他药物发生相互作用。

2、本品对其他药品的影响

在体外，利司扑兰及其主要循环代谢物M1不诱导CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19或3A4。除CYP3A外，体外试验中利司扑兰和M1均不抑制（可逆或时间依赖性抑制）任何一种受试CYP酶（CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19和2D6）。

利司扑兰为CYP3A的弱抑制剂。在健康成人受试者中，利司扑兰每日一次用药治疗2周后，使咪达唑仑（一种敏感的CYP3A底物）的暴露略有升高（AUC11%，Cmax16%）。这种程度的相互作用认为不具有临床相关性，因此，无需针对CYP3A底物进行剂量调整。根据基于生理学的药代动力学（PBPK）模型分析预期对儿童和2月龄的婴儿的影响程度相似。

体外研究表明，利司扑兰及其主要代谢物对人体MDR1、有机阴离子转运多肽（OATP1B1和OATP1B3）、有机阴离子转运蛋白1和3（OAT1和3）无明显抑制。然而，体外数据表明，利司扑兰及其代谢物是人类有机阳离子转运蛋白2（OCT2）及多药及毒素外排转运蛋白1（MATE1）和MATE2-K转运蛋白的抑制剂。在治疗药物浓度下，预计本品不会与OCT2底物发生相互作用。根据体外数据，利司扑兰可能会增加通过MATE1或MATE2-K消除的药物血浆浓度。与MATE1/2-K底物联合给药的临床相关性尚不清楚。

在临床试验中未发生利司扑兰用药过量。尚无对利司扑兰过量的已知解毒剂。

如果用药过量，应密切监测患者，并进行支持治疗。

利司扑兰是运动神经元存活基因2（SMN2）的剪接修饰剂，用于治疗因染色体5q突变导致SMN蛋白缺乏而引起的SMA。体外试验和体内SMA转基因动物模型试验显示，利司扑兰可促进外显子7包含进SMN2信使核糖核酸（mRNA）转录本中，从而增加脑内全长SMN蛋白的生成量。

体外和体内研究资料显示，利司扑兰可引起其他基因的选择性剪接，包括FOXM1和MADD。FOXM1和MADD被认为分别参与细胞周期调节和细胞调亡，并被认为是导致动物试验中产生不良反应的可能原因。

1、遗传毒性

利司扑兰Ames试验结果为阴性。在大鼠体内骨髓微核和彗星组合试验中，利司扑兰具有致染色体断裂性（表现为使骨髓微核增加），但彗星试验结果为阴性。在成年和幼龄大鼠毒性试验中，也观察到了骨髓微核的明显增加。

2、生殖毒性

大鼠连续4周经口给予利司扑兰1、3、9mg/kg/天，或连续26周经口给予利司扑兰1、3、7.5mg/kg/天，在中和/或高剂量下可见睾丸（精母细胞变性、生精小管变性/萎缩）和附睾（小管上皮变性/坏死）的组织病理学变化。在26周试验中，高剂量下睾丸病变持续至恢复期8周（对于大鼠，这大约相当于一个生精周期）结束时。成年雄性大鼠生殖系统的未见不良影响剂量（1mg/kg/天）下的血浆药物暴露量（AUC）与人在人最大推荐剂量（MRHD）5mg天下的暴露量相似。

未能在猴中充分评估利司扑兰对睾丸的不良影响，因为试验中的大多数猴未性成熟。但是，猴连续2周经口给予利司扑兰2、4、6mg/kg/天，在高剂量下可见睾丸的组织病理学变化（多核细胞增多，生殖细胞变性）。猴的未见睾丸毒性剂量下的血浆暴露量约为人在MRHD下暴露量的3倍。

离乳后幼龄大鼠经口给予利司扑兰可导致雄性生殖毒性（睾丸生精细胞上皮变性/坏死，附睾少精/无精，精子参数异常），未见生育力损害。离乳后雄性幼龄大鼠生殖的未见不良影响剂量下的血浆暴露量约为人在MRHD下暴露量的4倍。

妊娠大鼠于器官发生期经口给予利司扑兰1、3、7.5mg/kg，高剂量可导致胎仔体重降低和胎仔结构变异发生率增加，未见母体毒性。胚胎-胎仔发育的未见不良影响剂量（3mg/kg/天）下的母体血浆暴露量约为人在MRHD下暴露量的2倍。

妊娠兔于器官发生期经口给予利司扑兰1、4、12mg/kg，高剂量可导致胚胎胎仔死亡、胎仔畸形（脑积水）和结构变异，同时伴有母体毒性。对胚胎-胎仔发育的未见不良影响剂量（4mg/kg/天）下的母体血浆暴露量约为人在MRHD下暴露量的4倍。

大鼠于整个妊娠期和哺乳期经口给予利司扑兰0.75、1.5、3mg/kg/天，在高剂量下可见母鼠妊娠期延长，雌性子代性成熟（阴道张开）延迟，生殖功能受损（黄体数、着床位点和活胎数减少）。大鼠围产期发育的未见不良影响剂量（1.5mg/kg/天）下的母体血浆暴露与人在MRHD下的暴露量相似。

哺乳期大鼠经口给予利司扑兰后，利司扑兰可经乳汁排泄。

3、致癌性

大鼠2年致癌性试验中，大鼠每天一次经口给予利司扑兰0.3、1、3mg/kg。3mg/kg剂量下雄性大鼠包皮腺和雌性大鼠阴蒂腺鳞状细胞癌发生率增加，该剂量下大鼠血浆暴露量约为人在最大推荐剂量（MRHD）下暴露量的4倍，由于大鼠包皮腺和阴蒂腺为啮齿类动物特有腺体，因此上述结果无人体相关性。在0.3、1mg/kg剂量下未见肿瘤发生率增加，1mg/kg剂量下大鼠血浆暴露量与人在MRHD下的暴露量相似。

rasH2转基因小鼠连续26周经口给予利司扑兰1、3、9mg/kg/天，未见致癌性。

4、幼龄动物毒性

幼龄大鼠从出生后第4天至第31天经口给予利司扑兰0.75、1.5、2.5mg/天中、高剂量下雄鼠生长减缓（体重、胫骨长度）和性成熟延迟，停药后对骨骼和体重的影响仍持续存在。高剂量下观察到玻璃体前部出现液泡的眼科变化。停药后在所有剂量下均观察到B淋巴细胞绝对计数下降。中、高剂量下睾丸和附睾重量降低，与睾丸生精上皮变性有关；停药后该组织病理学发现是可逆的，但器官重量变化仍持续存在。高剂量下观察到雌性生殖性能损害（交配指数、生育力指数和受孕率下降）。未确定离乳前大鼠发育的未见不良影响剂量。试验中最低剂量（0.75mg/kg/天）下的血浆暴露量低于人在MRHD时的暴露量。

幼龄大鼠从出生后第22天至第112天经口给予利司扑兰1、3、7.5mg/天，高剂量导致骨髓中微核明显增加，雄性生殖器官的组织病理学变化（生精小管上皮变性/坏死，附睾少精/无精，精索肉芽肿），以及对精子参数的不良影响（精子浓度和活力下降，精子形态异常增加）。在中、高剂量下，观察到T淋巴细胞（总数、辅助T细胞、细胞毒性T细胞）增加。在停止给药后，对生殖和免疫的影响仍持续存在。离乳后幼龄大鼠的未见不良影响剂量（1mg/kg/天）下的血浆暴露量低于人在MRHD下的暴露量。

5、其他

（1）视网膜毒性

在动物试验中观察到了利司扑兰诱导的视网膜功能和结构异常。在猴39周毒性试验中，经口给予利司扑兰1.5、3、7.5、5mg/kg/天（其中高剂量在给药4周后进行剂量下调），中、高剂量组所有动物在最早检查时间点（第20周）时均出现了视网膜电图（ERG）的功能异常。这些发现与第一次检查时间点（第22周）时通过光学相干断层扫描（OCT）检测到的视网膜变性相关。视网膜变性以及外周光感受器丢失是不可逆的。视网膜发现的未见影响剂量（1.5mg/kg/天）下的血浆暴露量与人在MRHD下的暴露量相似。

（2）对上皮组织的影响

大鼠和猴经口给予利司扑兰，可导致胃肠道上皮（细胞凋亡/单个细胞坏死）、固有层（空泡形成）、外分泌胰腺（单个细胞坏死）、皮肤、舌以及喉（角化不全/增生/变性）的组织病理学改变，并伴有炎症。对皮肤和胃肠道上皮的影响是可逆的。在大鼠和猴中，对上皮组织影响的未见影响剂量下的血浆暴露量与人在MRHD下的暴露量相似。

已在健康成人受试者和SMA患者中表征了利司扑兰的药代动力学参数。

口服利司扑兰后，在0.6-18mg（健康成人受试者的单次给药剂量递增研究）以及0.02-0.25mg/kg每日一次（SMA患者的多次给药剂量递增研究）剂量范围内，利司扑兰的药代动力学大致呈线性。健康受试者每日一次口服利司扑兰后，观察到血浆浓度峰值（Cmax）和血浆浓度-时间曲线下面积（AUC_0-24h）有大约3倍的蓄积。在每日一次、连续给药7-14天后，利司扑兰的暴露达到稳态。采用具有三转运室吸收、两室处置和一级消除的群体药代动力学模型可对利司扑兰的药代动力学进行最佳描述。研究发现体重和年龄对药代动力学具有显著影响。

婴儿型SMA患者（入组时2-7月龄）每日一次使用治疗剂量0.2mg/kg的估计暴露量（平均AUC_0-24h）为1930ng·h/mL。在SUNFISH研究第2部分中，迟发型SMA患者（入组时2-25岁）使用治疗剂量（体重<20kg的患者0.25mg/kg每日一次；体重≥20kg的患者5mg每日一次）的估计暴露量为2070ng·h/mL。对于RAINBOWFISH研究中16日龄至<2月龄的症状前婴儿，使用每日一次0.15mg/kg的治疗剂量下给药两周后，估计暴露量（平均AUC_0-24h）为2080ng·h/mL。FIREFISH研究中0.2mg/kg剂量下观察的药物峰浓度（平均Cmax）为194ng/mL，SUNFISH第2部分研究中观察到的药物峰浓度（平均Cmax）为120ng/mL。RAINBOWFISH研究中0.15mg/kg剂量下估计的药物峰浓度（平均Cmax）为113ng/mL。

1、吸收

利司扑兰在禁食状态下口服后迅速吸收，血浆达峰时间tmax为1-4小时。食物（高脂/高热量早餐）对利司扑兰的暴露无相关影响。

2、分布

群体药代动力学参数估计值为表观中央分布容积98L，外周分布容积93L，隔室间清除率0.68L/h。

利司扑兰主要结合血清白蛋白，不结合任何α-1酸性糖蛋白，游离药物比例为11%。

3、代谢

利司扑兰主要通过黄素单加氧酶1和3（FMO1和FMO3）及CYP1A1、2J2、3A4和3A7代谢。

血浆中发现的主要成分为原形药，占循环中药物相关物质的83%。无药理活性的代谢物M1为主要循环代谢物。

4、消除

群体药代动力学分析估计，利司扑兰的表观清除率（CL/F）为2.6L/h。

在SMA患者中，利司扑兰的终未消除半衰期约为50小时。

大约53%的给药剂量（14%为利司扑兰原形药）经粪便排出，28%的给药剂量经尿液（8%为利司扑兰原形药）排出。

5、心脏电生理学

在纳入47例健康成人受试者的研究中评价了利司扑兰对QTc间期的影响。在治疗暴露量下，利司扑兰未延长OTc间期。

6、特殊人群中的药代动力学

（1）肾功能损伤

尚未在肾功能损伤患者中研究利司扑兰的药代动力学。

（2）肝功能损伤

轻度和中度肝功能损伤对利司扑兰的药代动力学无影响。在给予5mg利司扑兰后，轻度肝功能损伤受试者（n=8）与匹配的健康对照（n=10）相比，Cmax和AUC的平均比值分别为0.95和0.80；中度肝功能损伤受试者（n=8）与匹配的健康对照（n=10）相比，Cmax和AUC的平均比值分别为1.20和1.08。尚未研究重度肝功能损伤患者中的安全性和药代动力学。

（3）儿童人群

在群体药代动力学分析中，体重和年龄为两个显著的协变量。因此，可根据年龄（2月龄以下和以上，2岁以下和以上）和体重（20kg以下）调整剂量，以在整个年龄和体重范围内获得相似的暴露量。在16日龄以下的患者中无可用数据。

（4）老年人群

尚未开展利司扑兰在60岁以上SMA患者中的专门的药代动力学研究。JEWELFISH研究纳入了年龄在60岁以下的SMA患者。临床药代动力学研究中纳入了69岁以下的无SMA受试者，其结果表明69岁以下患者无需剂量调整。

（5）种族

利司扑兰在日本人和高加索人中的药代动力学无差异。

25℃以下保存。

配制后溶液在原装玻璃瓶中直立放置于冰箱（2-8℃）避光保存（如贮藏条件无法满足，配制后溶液可在40℃以下避光保存，累计时间不超过5天。但当贮藏条件可以满足时，务必将配制后溶液放回冰箱保存。配制后溶液整体有效期为64天），请勿冷冻。请勿在40℃以上保存。

不相容性

未观察到本品与推荐的口服喂药器之间出现不相容现象。

进口药品注册标准：JX20210057。

进口药品注册证号：国药准字HJ20210045。