恩沃利单抗注射液

活性成分：恩沃利单抗（重组人源化PDL1单域抗体Fc融合蛋白）。

辅料：醋酸钠、脯氨酸、聚山梨酯20、冰醋酸。

本品为无色至橙红色的澄明液体，带微弱乳光。

本品适用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷（dMMR）的成人晚期实体瘤患者：既往经过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现疾病进展的晚期结直肠癌患者；既往治疗后出现疾病进展且无满意替代治疗方案的其他晚期实体瘤患者。本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。

200mg（1.0ml）/瓶。

本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。皮下注射，推荐剂量为150mg，每周一次，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。

在使用本品治疗前，首先需要明确MSI-H/dMMR的状态，应采用经过充分验证的检测方法确定存在MSI-H/dMMR方可使用本品治疗。

一、推荐剂量

本品采用皮下注射的方式给药，皮下注射的推荐剂量为150mg，每周给药一次（QW），直至出现疾病进展或产生不可耐受的毒性。

有可能观察到非典型反应（例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的病灶，随后肿瘤缩小）。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有影像学疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。

根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少剂量。有关本品推荐的治疗调整方案详见药品说明书。有关免疫相关不良反应管理的详细指南，参见【注意事项】。

二、特殊人群

1、肝功能不全

目前本品尚无针对中重度肝功能不全患者的研究数据，中度或重度肝功能不全患者不推荐使用。轻度肝功能不全患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。

2、肾功能不全

目前本品尚无针对中重度肾功能不全患者的研究数据，中度或重度肾功能不全患者不推荐使用。轻度肾功能不全患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。

3、儿童人群

尚未确立本品在18岁以下患者中的安全性和有效性数据。

4、老年人群

基于KN035-CN-006（以下简称：CN006）和KN035-CN-001（以下简称：CN001）两项研究中共390例接受过至少一次给药患者的数据，对年龄进行亚组分析（>65岁及≤65岁），结果显示，本品的安全性与年龄因素无明显相关性，不同年龄人群间未发现明显差别。本品在>65岁的老年患者中使用，建议在医生的指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。

三、给药方法

本品应由专业卫生人员采用无菌技术进行给药操作。

本品仅供皮下注射给药。

本品不得采用静脉注射给药。

本品建议使用1ml注射器以保证给药剂量准确。

被注射的部位必须没有活动性皮肤病，包括晒伤、皮疹、发炎、感染、牛皮癣活跃区、纹身和疤痕等。

推荐上臂皮下注射给药，具体部位为：肘部和肩膀中线区域，注射时轻轻用拇指和食指中指捏起后臂皮肤，捏紧2.5-5cm的皮肤。

在每次注射前，应先观察瓶子内的注射液性状，正常情况下的注射液为透明溶液，如肉眼看到有杂质或沉淀，则应该将其隔离保存，并重新选择正常的注射液。

为了保证注射舒适度，注射速度建议不应快于0.06ml/秒（按推荐剂量150mg（0.75ml）计算，注射时间不应少于13秒）。

作为常规预防措施，所有受试者在皮下注射本品完毕后，建议留院观察1h。

本品仅供一次性使用。必须丢弃药瓶中剩余的任何未使用药物。

本品不良反应多样，涵盖免疫相关肺炎、肝炎等多系统不良反应，还有注射部位反应、超敏反应等，部分存在免疫原性相关风险。

一、安全性特征总结

恩沃利单抗的安全性总结数据来自于2项共计390例接受过至少一次恩沃利单抗单药治疗患者的临床试验，包括CN006（n=103）及CN001（n=287）。肿瘤类型包括：结直肠癌（n=104）、肝细胞癌（n=49）、非小细胞肺癌（n=46）、胆道癌（n=28）、胃癌/胃食管结合部癌（n=28）、尿路上皮癌（n=17）、恶性黑色素瘤（n=14）、肾细胞癌（n=14）、食管癌（n=11）、神经内分泌肿瘤（n=10）、软组织肉瘤（n=10）、子宫内膜癌（n=9）、乳腺癌（n=6）、纵隔恶性肿瘤（n=6）、卵巢上皮癌（n=6）、头颈部癌（n=5）、胰腺癌（n=5）、肝细胞-胆管细胞混合型肝癌（n=4）、小细胞肺癌（n=3）、宫颈癌（n=3）、前列腺癌（n=2）、小肠癌（n=2）、骨肉瘤（n=2）以及双原发癌（肝细胞癌与肾细胞癌）、膀胱腺癌、壶腹周围癌、原发性腹膜癌、肾盂腺癌、睾丸癌各1例。上述研究中，在390例接受过至少次恩沃利单抗给药的患者中，2例接受0.1mg/kg QW、2例接受0.3mg/kg QW、3例接受1.0mg/kg QW、350例接受了150mg Qw等同剂量（103例150mg QW固定剂量，247例2.5mg/kg QW）、30例接受5.0mg/kg QW和3例接受10.0mg/kg QW。390例接受过至少一次恩沃利单抗治疗患者中，中位治疗时间为12.6周（范围：1.0-114.1周），31.0%的患者接受恩沃利单抗治疗≥6个月，20.5%的患者接受恩沃利单抗治疗≥12个月。

接受过至少一次恩沃利单抗治疗的390例患者中所有级别的不良反应发生率为93.8%，发生率≥10%的不良反应按发生率由高到低的顺序，依次包括：天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、贫血、皮疹、体重降低、白细胞计数降低、乏力、甲状腺功能减退症、中性粒细胞计数降低和食欲下降。

3级及以上不良反应发生率为37.9%，发生率≥1%的3级及以上不良反应按发生率由高到低的顺序，依次包括：天门冬氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、贫血、γ-谷氨酰转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、低钠血症、肺部感染、淋巴细胞计数降低、低钾血症、腹泻、高血压和发热。

二、临床研究中的不良反应

1、dMMR/MSI-H晚期实体瘤

CN006研究是一项在至少经过一线标准治疗失败的dMMR/MSI-H晚期实体瘤患者中开展的开放、多中心、单臂、Ⅱ期临床研究，评估恩沃利单抗单药的安全性和有效性。本研究总计入组103例患者，接受恩沃利单抗150mg QW皮下注射给药。所有患者的中位治疗时间为55.7周（范围：2.0-114.1周），57.3%患者治疗时间≥6个月，50.5%患者治疗时间≥12个月。

本研究中，所有级别的不良反应发生率为94.2%，发生率≥10%的不良反应按发生率由高到低的顺序，依次为：天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、贫血、上呼吸道感染、乏力、白细胞计数降低、腹泻、中性粒细胞计数降低、甲状腺功能减退症、皮疹、食欲下降、血胆红素升高、失眠、腹痛、癌症疼痛、甲状腺功能亢进症、低白蛋白血症和体重降低。3级及以上不良反应发生率为38.8%，其中发生例数≥2的不良反应按发生率由高到低的顺序，依次包括：贫血、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、腹泻、低钠血症、上呼吸道感染、呕吐、肺部感染、食欲下降、和低钾血症。与药物相关的严重不良事件发生率为25.2%，发生例数≥2的严重不良反应按发生率由高到低的顺序，依次包括：贫血、肝功能异常、上呼吸道感染和肝炎。

3例（2.9%）患者因不良反应永久停药，包括2例肝炎（3级）和1例同时性肝炎（3级）伴心肌炎（2级）。35例（34.0%）患者因不良反应暂停给药，发生例数≥2的导致暂停给药的不良反应包括：上呼吸道感染、肝功能异常、血胆红素升高、贫血、发热、肠梗阻和腹泻。

CN006研究中所有级别发生率≥5%的不良反应

（1）各类检查：体重降低。

（2）胃肠系统疾病：腹泻、腹痛、呕吐、便秘、上腹痛、肠胃气胀。

（3）全身性疾病及给药部位各种反应：乏力、发热、注射部位反应。

（4）代谢及营养类疾病：食欲下降、低白蛋白血症、低钠血症、低钾血症、低氯血症、高血糖症。

（5）感染及侵染类疾病：上呼吸道感染。

（6）血液及淋巴系统疾病、贫血.

（7）皮肤及皮下组织类疾病、皮疹、瘙痒症。

（8）内分泌系统疾病：甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症。

（9）各类神经系统疾病：外周感觉神经病。

（10）精神病类：失眠。

（11）良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）：癌症疼痛。

（12）心脏器官疾病：窦性心动过缓。

CN006研究中发生率≥10%的所有分级实验室检查异常

（1）血常规：白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低。

（2）血生化：天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高。

三、选定不良反应描述

本品的选定不良反应来自于上述的2项临床研究共390例患者的安全性信息。以下信息汇总了本品的免疫相关不良反应数据。免疫相关不良反应管理指南详见【注意事项】。

1、免疫相关性肺炎

390例患者中，共2例（0.5%）发生免疫相关性肺炎，其中1例为2级，1例为3级。无4-5级发生。

1例患者首次本品给药后12周，发生2级肺部炎症，接受了系统性皮质类固醇激素治疗（醋酸泼尼松片，起始剂量为30mg/天），转归是未缓解。

1例患者首次本品给药后7周，发生2级间质性肺疾病，3周后，病情加重至3级，接受了系统性高剂量皮质类固醇激素治疗（醋酸泼尼松片，起始剂量为50mg/天），并永久停药，转归是未缓解。

2、免疫相关性腹泻及结肠炎

390例患者中，发生3例（0.8%）免疫相关性腹泻，均是3级。目前尚未发现免疫相关性结肠炎。

至发生的中位时间为3.6周（范围：2.4-5.9周）。2例暂停恩沃利单抗治疗未发生永久停药。1例（33.3%；1/3）受试者接受了系统性皮质类固醇激素治疗（盐酸泼尼松片，起始剂量为30mg/天），给药持续时间为2天。2例（66.7%，2/3）患者缓解，至缓解的中位时间为0.6周（范围：0.57-90.14+周）。

3、免疫相关性肝炎

390例患者中，共14例（3.6%）发生免疫相关性肝炎，其中1-2级为2例（0.5%），3-4级为11例（2.8%），5级为1例（该例为肝衰竭）（0.3%）。

至发生的中位时间为14.4周（范围：1.0-58.9周）。5例暂停恩沃利单抗治疗，7例永久停止恩沃利单抗治疗。6例（42.9%；6/14）患者接受了系统性皮质类固醇激素治疗，起始剂量是95.8mg/天强的松等效剂量，中位给药持续时间是2.8周（范围：1.0-3.9周）。4例（28.6%；4/14）患者接受了高剂量系统性皮质类固醇激素治疗，起始剂量是147.5mg/天强的松等效剂量，中位给药持续时间是2.4周（范围：1.0-3.0周）。10例（71.4%，10/14）患者缓解，至缓解的中位时间为7.1周（范围：0.14+-27.00+周）。

4、免疫相关性肾炎

390例患者中，2例（0.5%）发生免疫相关性肾炎，均是3级。

1例患者首次本品给药后2周，发生3级急性肾损伤，未接受皮质类固醇激素治疗，持续12天后，急性肾损伤缓解，该患者永久停药。

1例患者首次给药后21周，发生3级肾炎，接受了高剂量皮质类固醇激素治疗（甲泼尼龙，起始剂量为48mg/天），该患者暂停本品治疗，病情最终缓解，至缓解时间为8周。

5、免疫相关性内分泌疾病

（1）甲状腺功能减退

390例患者中，共53例（13.6%）发生甲状腺功能减退，其中1-2级为52例（13.3%），3-4级为1例（0.3%），无5级发生。

至发生的中位时间为12.3周（范围：3.1-60.0周）。3例暂停恩沃利单抗治疗，1例患者永久停止恩沃利单抗治疗。1例接受了系统性皮质类固醇激素治疗。23例（43.4%，23/53）患者缓解，至缓解的中位时间为48.3周（范围：0.14+-81.14+周）。

（2）甲状腺功能亢进

390例患者中，共35例（9.0%）发生甲状腺功能亢进，严重程度均为1-2级，无3-5级发生。

至发生的中位时间为8.1周（范围：3.7-68.1周）。4例暂停恩沃利单抗治疗，未发生永久停药。1例接受了系统性皮质类固醇激素治疗。31例（88.6%，31/35）患者缓解，至缓解的中位时间为4.6周（范围：1.86-70.00+周）。

（3）甲状腺炎

390例患者中，共2例（0.5%）发生1级甲状腺炎，未导致暂停或永久停止恩沃利单抗治疗，未接受过皮质类固醇激素治疗，转归是未缓解。

（4）垂体炎

基于目前数据，尚未观察到垂体炎事件发生。

（5）肾上腺皮质功能不全

基于目前数据，尚未观察到肾上腺皮质功能不全事件发生。

（6）高血糖症及1型糖尿病

390例患者中，共8例（2.1%）患者发生免疫相关性高血糖，均是1级，目前未发生1型糖尿病。

在接受本品治疗的患者中，至发生的中位时间为30.1周（范围：1.1-100.1周）。未出现过导致暂停或永久停止恩沃利单抗治疗。均未使用皮质类固醇激素治疗。7例（87.5%，7/8）患者缓解，至缓解的中位时间为4.0周（范围：1.14-38.00周）。

6、免疫相关性皮肤不良反应

390例患者中，共23例（5.9%）患者发生免疫相关性皮肤不良反应。23例患者中，1-2级为17例（4.4%），3-4级为6例（1.5%），无5级发生。

至发生的中位时间为6.1周（范围：0.6-88.4周）。3例（0.8%）暂停恩沃利单抗治疗，1例（0.3%）患者永久停止恩沃利单抗治疗。3例（13.0%，3/23）患者接受了系统性皮质类固醇激素治疗，起始剂量是10mg/天强的松等效剂量，中位给药持续时间是0.1周（范围：0.1-0.3周）。无患者接受高剂量系统性皮质类固醇激素治疗。18例患者接受了外用皮质类固醇激素治疗。18例（78.3%，18/23）患者缓解，至缓解的中位时间为5.4周（范围：0.57-55.86+周）。

7、免疫相关性胰腺炎

390例患者中，共1例（0.3%）患者发生3级免疫相关性胰腺炎。

1例患者首次恩沃利单抗给药后3周，发生3级无症状性淀粉酶升高，对研究药物采取的措施是剂量无变化，未进行皮质类固醇激素治疗，4周后缓解；首次给药后12周，再次发生3级无症状性淀粉酶升高，对研究药物采取的措施是剂量无变化，未进行皮质类固醇激素治疗，4周后缓解。

8、免疫相关性血小板减少症

390例患者中，共2例（0.5%）患者发生免疫相关性血小板减少症，均为3级。

1例患者首次恩沃利单抗给药后5周，发生3级血小板减少，未接受皮质类固醇激素治疗，转归是未缓解。

1例患者首次恩沃利单抗给药后57周，发生3级血小板减少症，未接受皮质类固醇激素治疗，转归是未缓解。

9、免疫相关性心肌炎

390例患者中，共2例（0.5%）患者发生免疫相关性心肌炎，其中1例为4级，1例为5级。

1例患者（2.5mg/kg剂量）首次恩沃利单抗给药后第18周（即完成17次恩沃利单抗给药后），发生4级心肌炎，接受了系统性高剂量皮质类固醇激素治疗（甲泼尼龙，起始剂量为40mg/天），AE持续4周后，心肌炎恢复。

1例患者（150mg QW剂量）首次恩沃利单抗给药后第56周，发生2级免疫性心肌炎，对研究药物采取措施为永久停药，接受了高剂量皮质类固醇激素治疗（甲泼尼龙，起始剂量为100mg/天），该受试者最终死亡。

10、免疫相关性神经系统不良反应

基于目前数据，尚未观察到免疫相关性神经系统不良事件发生。

11、其他免疫相关不良反应

1例（0.3%）患者发生3级关节痛。

1例（0.3%）患者发生5级超进展肿瘤。

1例患者（5.0mg/kg剂量；肝细胞癌患者）首次恩沃利单抗给药后第4周发生4级肝出血，研究者评估属于超进展肿瘤，对研究药物采取措施为永久停药，首次恩沃利单抗给药后第9周，该受试者最终因为超进展肿瘤死亡。

1例（0.3%）患者发生3级高钙血症。

12、其他PD-1/PD-L1抗体报道的（≤1%）免疫相关不良反应

（1）血管与淋巴管类疾病：血管炎、全身炎症反应综合征；

（2）心脏器官疾病：心包炎、心肌梗死；

（3）眼器官疾病：伏格特-小柳-原田综合征（Vogt-Koyanagi-Haradasyndrome）、葡萄膜炎、角膜炎、虹膜炎；

（4）免疫系统疾病：实体器官移植排斥反应、肉状瘤病、移植物抗宿主病；

（5）各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：多发性肌炎、关节炎、横纹肌溶解症、运动功能障碍、肌炎；

（6）各类神经系统疾病：脑炎、脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、GBS、脱髓鞘、肌无力综合征、风湿性多肌痛症、神经麻痹、自身免疫性神经病变（包括面部及外展神经麻痹）；

（7）皮肤及皮下组织类疾病：SJS、TEN、类天疱疮、银屑病、多形性红斑、剥脱性皮炎；

（8）血液及淋巴系统疾病：溶血性贫血、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、组织细胞增生性坏死性淋巴结炎（HistiocyticNecrotizingLymphadenitis，又名Kikuchidisease）、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症；

（9）消化系统疾病：胃炎、十二指肠炎；

（10）肾脏疾病：肾病综合征。

13、注射部位反应

接受本品治疗出现注射部位反应的严重程度均为1-2级，无3-5级发生，其中在2例及以上患者中发生的注射部位反应包括：注射部位反应17例（4.4%）、注射部位痛3例（0.8%）、注射部位肿胀3例（0.8%）、注射部位皮疹2例（0.5%）。无患者发生注射部位反应相关的严重不良事件或导致永久停药事件发生。

14、超敏反应

共2例患者发生药物性超敏反应，1例是2级，1例是3级，2例患者永久停药后，超敏反应均完全缓解。

15、免疫原性

所有治疗用蛋白质均可能存在着免疫原性相关的潜在风险。抗药物抗体（ADA）发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受多种因素的影响，包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的其他基础疾病等。因此比较不同产品的ADA发生率时应慎重。

在接受本品的可评价患者中，通过采用电化学发光法（ECL）检测ADA阳性，对ADA阳性患者的血清进一步采用基于功能细胞的中和抗体（Nab）生物测定方法进行Nab检测。结果显示，在CN001研究17例有治疗期间ADA数据的患者中，共7例（41.2%）患者ADA呈现阳性，3例（17.6%）患者检出Nab阳性。在CN006研究中，共102例患者至少有基线ADA检测结果，纳入ADA分析集，其中65例（63.7%）患者出现过ADA阳性，包括2例基线ADA阳性，34例（33.3%）患者检出Nab阳性。尚未观察到ADA阳性对恩沃利单抗的药代动力学（PK）暴露、安全性或有效性产生不利影响。

对本品活性成分和任何辅料过敏者禁用。

1、免疫相关不良反应

基于本品自身作用机制，接受本品治疗的患者可能发生免疫相关不良反应，包括严重和致死病例。免疫相关不良反应可发生在本品治疗期间及停药以后，可能累及任何组织器官。应持续进行患者监测（至少至末次给药后5个月）。

对于疑似免疫相关不良反应，需要进行充分的评估以查明病因或排除其他因素。大多数免疫相关不良反应是可逆的，并且可通过暂停或停止本品治疗并给予皮质类固醇激素治疗和/或支持治疗来处理。根据免疫相关不良反应的严重程度进行的治疗调整方案参见【用法用量】。使用皮质类固醇治疗不良反应，症状改善后，需至少一个月的时间逐渐减量直至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果不良反应在皮质类固醇激素治疗后继续恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。

除了可用激素替代疗法控制的内分泌疾病外，对于任何复发性3级或4级免疫相关不良反应，以及任何危及生命的免疫相关不良反应，应永久停药。

2、免疫相关性肺炎

已经在本品治疗中观察到了免疫相关性肺炎。免疫相关性肺炎的临床表现缺乏特异性，应密切监测患者的症状和体征，如呼吸困难、缺氧表现、咳嗽、胸痛等，并采用影像学、肺功能、支气管镜、动脉血压饱和度等检查进行充分评估和确认，排除感染、疾病相关等其他病因，必要时联合呼吸科、肿瘤科、放射科会诊进行早期诊断治疗。

出现2级免疫相关性肺炎的患者，暂停本品治疗，给予皮质类固醇治疗（初始推荐剂量为1-2mg/kg/天泼尼松或等效剂量，之后逐渐减少剂量），在4-6周内按每周5-10mg逐步减量，直至不良反应恢复至0-1级。应加用预防性抗生素以预防机会性感染。出现3级或4级免疫相关性肺炎，应静脉使用（甲）泼尼龙1-2mg/kg/天或等效剂量；如果治疗48h后无改善，可加用英夫利昔单抗5mg/kg或吗替麦考酚酯1g Bid（每日2次），静滴。或静脉用免疫球蛋白连续5天，或环磷酰胺。激素应在4-6周内逐步减量。针对机会感染，预防使用抗生素出现3级或4级或复发性2级免疫相关性肺炎的应永久停药。

3、免疫相关性腹泻及结肠炎

在接受本品治疗的患者中有免疫相关性腹泻的报告。应监测患者是否有腹泻或结肠炎相关症状和体征，如腹痛、腹泻、便意急迫、粘液便或血样便，少部分患者还可表现为口腔溃疡、肛门病变（肛瘘、脓肿、肛裂）以及关节疼痛、内分泌紊乱、皮肤病变等肠外表现，应予以早期识别，并排除感染和基础疾病相关的病因。

在恩沃利单抗治疗期间，发生腹痛、腹泻等症状的患者要警惕免疫相关性胃肠毒性的可能性，需排除干扰和基础疾病相关因素。对于2级或3级免疫相关性腹泻或结肠炎的患者，应暂停本品治疗，直至不良反应恢复1级及以下。从初始剂量1-2mg/kg/天泼尼松或等效剂量开始给予皮质类固醇治疗，排除感染情况下使用易蒙停（Imodium）进行药物支持治疗，如果症状持续≥3-5天或改善后复发，考虑静脉用糖皮质激素或非糖皮质激素类药物（例如英夫利昔单抗）。4级或复发性3级免疫相关性腹泻或结肠炎，应永久性停用本品，静脉注射1-2mg/kg天甲泼尼龙或等效药物，直至症状恢复至1级，然后开始逐渐减量4-6周，如果症状在2-3天内给予皮质类固醇仍难以缓解，则考虑早期英夫利西单抗5-10mg/kg。监测腹泻/结肠炎患者的脱水情况，建议患者调整饮食，补充足量的清洁液体。如果无法口服摄入足量液体，应通过静脉滴注替代液体和电解质。应考虑肠穿孔的潜在风险，必要时行影像学和/或内镜检查以确认。

4、免疫相关性肝炎

在接受本品治疗的患者中有免疫相关性肝炎报告。应定期（每个月）监测患者肝功能的变化及肝炎相应的症状和体征，如转氨酶和总胆红素升高，并排除感染及与基础疾病相关的病因，以达到及时发现、及时干预的目的。如发生免疫相关性肝炎，应增加肝功能检测频率。

2级转氨酶或总胆红素升高，应暂停本品治疗，给予皮质类固醇激素治疗（初始推荐剂量为0.5-1mgg/天泼尼松或等效剂量），随后逐渐减量，持续4-6周，并将监测频率增加至每3-7天一次，直到恢复到≤1级且泼尼松≤10mg/天或等效剂量再继续用药。3级或4级转氨酶或总胆红素升高，应永久停药。3级建议给予1-2mg/kg/天甲泼尼龙或等效剂量开始皮质类固醇激素治疗，增加实验室检测频率至每1-3天一次，4级建议静脉注射2mg/kg/天甲泼尼龙等效剂量，每天监测实验室检查，考虑住院监测。

5、免疫相关性肾炎或肾功能障碍

在接受本品治疗的患者中有免疫相关性肾炎报告。应定期（每个月）监测患者肾炎及肾功能障碍的症状和体征。应评估是否有其他原因（近期静脉造影剂、药物、体液状况等），排除疾病相关性病因。对于免疫相关性肾炎或肾功能障碍，尿常规及沉渣、24h尿蛋白和血清肌酐监测是早期筛查的重要指标。初步排除其他因素后仍不能确诊的，肾活检是确诊肾脏病变的金标准。如发生免疫相关性肾炎或肾功能障碍，应增加肾功能检测频率。多数出现血清肌酐升高的患者无临床症状。应排除肾功能损伤的其他病因。

2级血肌酐升高应暂停本品治疗，如果排除其他病因，开始0.5-1mg/kg/天泼尼松或等效剂量皮质类固醇激素治疗，如果恶化或未缓解，给予1-2mg/kg/天泼尼松或等效剂量，并永久停药。3级或4级血肌酐升高应永久停药，给予1-2mg/kg天泼尼松或等效剂量皮质类固醇治疗。

6、免疫相关性内分泌疾病

在接受本品治疗的患者中观察到免疫相关内分泌疾病，包括甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、垂体炎、肾上腺功能不全和高血糖等。

应密切监测患者甲状腺功能的变化及甲状腺疾病的临床症状和体征。在恩沃利单抗治疗期间，如果患者同时服用B受体阻滞剂，甲状腺功能异常的症状有可能被掩盖，因此应注意结合病史，必要时应于内分泌科就诊。对于甲状腺功能异常者应密切监测患者甲状腺功能的变化及相应的临床症状和体征。

对于症状性2级及以上甲状腺功能减退，可以通过给予甲状腺激素替代疗法进行管理，无需中断治疗，适当对促甲状腺激素（TSH）、游离甲状腺素（FT4）进行随访和监测。

对于症状性2级及以上甲状腺功能亢进，应暂停本品治疗，直至恢复至≤1级甲状腺功能亢进，根据需要给予β受体阻滞剂（如阿替洛尔、普萘洛尔）用于缓解症状，水化和支持治疗，通常不使用糖皮质激素缩短病程。对于3-4级症状严重，需要药物治疗或危及生命的患者，应暂停本品治疗，直至症状恢复或缓解至基线水平。如果症状严重或担心甲状腺风暴，住院并使用泼尼松1-2mg/kg/天或等效剂量。当症状恢复至0-1级，糖皮质激素开始减量，过程不少于4周，考虑使用碘化钾（SSKI）或亚硫酰胺（甲基咪唑（MMI或丙基硫氧嘧啶（PTU））。应考虑内分泌会诊，对于持续性甲状腺功能亢进（>6周）或临床疑似，检查是否为格雷夫斯氏病（做甲状腺刺激免疫球蛋白（TSI）或促甲状腺激素受体抗体（TRab）检测）。

如果患者出现垂体炎的临床症状，应完善相关检查，应对体征和症状进行监测，监测和评估垂体功能和激素水平，并排除其他病因。发生2级中度症状垂体炎时应暂停本品治疗，完成垂体轴评估后，建议口服泼尼松0.5-1mg/kg/天或等效剂量；如果48h内没有改善，按照重度类型，静脉使用甲泼尼龙或等效剂量并按临床需要开始激素替代治疗。发生3-4级重度症状垂体炎，应暂停本品，完成垂体轴评估后，开始静脉用甲泼尼龙1mg/kg/天或等效剂量按临床需要使用内分泌替代治疗，当症状恢复至0-1级，糖皮质激素开始减量，过程不少于4周，直至激素替代治疗至临床稳定。

对于肾上腺皮质功能不全患者，应对体征和症状进行监测，并排除其他病因监测和评估肾上腺功能和激素水平。发生2级及以上肾上腺功能不全时应暂停本品治疗，并根据临床需要给予皮质类固醇替代治疗。应继续监测肾上腺功能和激素水平，以确保采用适当的激素替代治疗。

如果患者有血糖升高，应检查糖化血红蛋白，必要时应于内分泌科就诊。对于出现对于高血糖症和1型糖尿病患者，应密切监测血糖水平，按需给予胰岛素替代治疗。2级及以上高血糖症或1型糖尿病患者应暂停本品治疗，直至不良反应恢复至0-1级。应继续监测血糖水平，以确保采用适当的胰岛素替代治疗。

7、免疫相关性皮肤不良反应

在接受本品治疗的患者中有免疫相关性皮肤不良反应报告。对1级或2级皮疹，可继续本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生3级皮疹或者疑似SJS或TEN时应暂停本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生4级皮疹、确诊SJS或TEN时应永久停药。

免疫相关的皮肤不良反应多数为轻度的皮肤不良反应，只有极少数会危及生命。对于皮疹、皮炎、斑丘疹及皮肤瘙痒等，在恢复至1级及以下时，可继续本品治疗。对于严重的甚至危及生命的皮肤不良反应，如SJS、TEN、伴啫酸性粒细胞增多和系统症状的药疹（DRESS），早期识别与正确的治疗十分关键。

8、免疫相关性胰腺炎

在接受本品治疗的患者中有免疫相关性胰腺炎报告。应对血淀粉酶和脂肪酶（治疗开始时、治疗期间定期以及基于临床评估具有指征时）及胰腺炎相关的临床体征和症状进行监测。发生3级或4级血淀粉酶升高或脂肪酶升高、2，3级胰腺炎时，应暂停本品治疗，直至不良反应恢复至0-1级。发生4级或复发性3级或4级胰腺炎时，应永久停药。

9、免疫性相关性血小板减少症

在接受本品治疗的患者中有免疫相关性血小板减少症报告。应密切监测患者血小板水平及有无出血倾向的症状和体征，如牙龈出血瘀斑、血尿等症状，并排除其他病因及合并用药因素。发生3级血小板减少时应该暂停用药，给予对症支持治疗，直至不良反应恢复至0-1级，根据临床判断是否给予皮质类固醇激素治疗及是否可重新开始本品治疗。发生4级血小板减少时，永久停药并积极对症处理，必要时给予皮质类固醇激素治疗。

10、免疫相关性心肌炎

在接受本品治疗的患者中有免疫相关性心肌炎报告。免疫相关性心肌炎的症状可能为非特异性的，主要包括胸痛、呼吸急促、肺水肿、双下肢水肿、心悸、心律不齐、急性心衰、ECG发现的传导阻滞等。常呈急性或爆发性发作的特征，患者出现胸痛、活动时呼吸困难以及下肢水肿等临床症状，并在数天或1周-2周内迅速加重，甚至出现心源性休克或心脏骤停。应对心肌炎的临床体征和症状进行监测，一旦患者出现心脏异常症状，应尽快完成相应临床评估（动态观察炎症指标、心电图、心肌酶等无创评估，必要时完善冠状动脉造影或增强CT、心脏核磁共振、心内膜活检等），尽早明确诊断，排除其他病因。

对于1级心肌炎患者，暂停本品。尽快完成炎症指标（血沉、C反应蛋白）、心肌酶、脑钠肽（BNP）、心电图、超声心动图等无创评估，应注意动态观察上述检测指标以评估病情严重程度同时进行病因的鉴别诊断。发生2级及以上心肌炎时，应永久停药。一旦怀疑心肌炎，迅速使用大剂量皮质类固醇激素治疗（泼尼松1-2mg/kg，基于症状选择口服或静脉剂型）；在对大剂量皮质类固醇激素无即时反应的患者中，考虑给予心脏移植抗排斥药物剂量皮质类固醇激素（甲泼尼龙1g/天）并加用吗替麦考酚酯、英夫利西单抗或抗胸腺细胞球蛋白。必要时考虑心脏病科室会诊。连续密切监测心肌酶谱、心功能等。

11、免疫相关性神经系统不良反应

（1）外周神经毒性

评估神经病变的其他原因，如：药物、感染、代谢/内分泌失调、环境暴露、血管或自身免疫性疾病、创伤等。根据神经病学椎管成像，考虑EMGNCS（肌电图/神经传导检查）。发生2级外周神经毒性应暂停本品治疗，3级或4级外周神经毒性必须永久停药。

（2）重症肌无力

发生2级重症肌无力应暂停本品治疗，给予口服斯的明治疗，根据症状改善情况停药，并考虑给予皮质类固醇治疗并基于症状改善情况类固醇逐渐减量3级或4级重症肌无力必须永久停药。需住院治疗，神经内科会诊。并给予皮质类固醇治疗，监测症状、肺功能和神经病学评估，根据临床指征可给予血浆置换或静脉用丙种球蛋白等治疗。避免使用可能使肌无力恶化的药物。

12、其他免疫相关不良反应

其他PD-1/PD-L1抗体也报告了未曾在本品治疗中观察到的其他免疫相关不良反应。

对于其他疑似免疫相关不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，首次发生2级或3级免疫相关不良反应，应暂停本品治疗。1级脑炎应暂停用药。4级首次发生的其他免疫相关不良反应永久停药。2级及以上脑炎、以及GBS需永久停药。

对于任何复发性3级或4级免疫相关不良反应（除外内分泌疾病），以及末次给药后12周内：2级或3级不良反应未改善到0-1级（除外内分泌疾病）或者皮质类固醇激素剂量不能减量至每天≤10mg或等效剂量及必须永久停药，根据临床指征，给予皮质类固醇激素治疗。

13、注射部位反应

已经在本品临床试验中观察到1-2级注射部位反应。注射部位反应主要特征为注射部位发生的红斑、水肿、痒、疼痛等。对于1-2级注射部位反应，通常不需要停药。根据临床需要予以对症治疗（如注射部位冷敷、外用抗组胺或皮质类固醇类药物等），并密切观察。对于3-4级注射部位反应应永久停药，给予适当的药物治疗，并密切患者临床症状及体征直至缓解。必要时住院治疗。

14、超敏反应

已经在本品临床试验中观察到2-3级药物性超敏反应。超敏反应可能表现出的症状包括：发热、瘙痒、皮疹、荨麻疹、喘息或心动过速、呼吸困难等。对于1级超敏反应，通常不需要停药，予以密切观察和监测。对于2级超敏反应，应立即停止本品给药。予以苯海拉明50mg伴或不伴地塞米松10mg静脉输注，并监测患者直至症状消失。根据观察到的反应强烈程度，应该在下一周期的治疗中提前给予抗组胺药，并且减慢皮下注射本品的速度。对于3-4级超敏反应，应立即停止本品给药，且后续永久停药。予以海拉明50mg伴或不伴地塞米松10mg静脉滴注，和/或根据需要给予肾上腺素，并监测患者直至症状消失。

15、对驾驶和操作机器能力的影响

基于本品可能出现乏力等不良反应，因此，建议患者在驾驶或操作机器期间慎用本品，直至确定本品不会对其产生不良影响。

16、配伍禁忌

在没有进行配伍性研究的情况下，本品不得与其他医药产品混合。

1、妊娠期

尚无妊娠女性使用本品治疗的数据。动物研究已显示PD-1抗体具有胚胎胎儿毒性。已知人IgG1会穿过胎盘屏障，作为一种IgG1Fc融合蛋白，本品可能会经母体传输给发育中的胎儿。除非临床获益大于潜在风险不建议在妊娠期间使用本品治疗。

2、哺乳期

目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌，以及本品对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。由于人IgG会分泌到母乳中，本品对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险，需要整体评估母乳喂养对于婴儿的获益以及治疗对母亲的获益后，决定是否停药，建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少5个月内停止哺乳。

3、避孕

育龄期妇女在接受本品治疗期间，以及最后一次本品给药后至少5个月内应采用有效避孕措施。

4、生育力

尚无本品对两性生育力潜在影响的临床数据，因此本品对男性和女性生育力的影响不详。

本品用于18岁以下患者的安全性和有效性尚不明确。

基于2项研究中共390例接受过至少一次给药患者的数据，本品目前临床试验中有54例>65岁老年患者，占所有患者数的13.9%。老年患者与年轻患者所有级别的药物不良反应发生率分别为92.6%和94.0%、3级及以上的药物不良反应发生率分别为40.7%和37.5%，临床研究中没有对老年患者进行特殊剂量调整由于目前临床试验中老年患者人数有限，建议老年患者应在医生指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。

本品是一种重组人源化PD-L1单域抗体Fc融合蛋白，尚未进行与其他药物药代动力学相互作用研究。因蛋白类产品不经细胞色素P450（CYP）酶或其他药物代谢酶代谢，因此，合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响本品的药代动力学。

因可能干扰本品药效学活性，应避免在开始本品治疗前使用系统性皮质类固醇激素及其他免疫抑制剂。但是如果为了治疗免疫相关不良反应，可在开始本品治疗后使用系统性皮质类固醇激素及其他免疫抑制剂。

本品在临床研究中应用的最高剂量为10mg/kg QW。在CN006研究中，目前已报道1例方案规定的药物过量案例，该例患者（计划剂量方案：150mg QW）在研究期间发生了1次药物过量事件，剂量为300mg，但该患者无任何相关临床症状/体征，无相关的安全性事件发生，且该剂量低于临床研究中应用的最高剂量（10mg/kg QW）。若出现药物过量，应密切监测患者是否出现不良反应的症状或体征，并立即给予适当的对症治疗。

程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）可在肿瘤微环境中的肿瘤细胞和肿瘤相关免疫细胞上表达，其表达可被炎症信号（如IFN-γ）诱导。PD-L1通过与PD-1和CD80（B7.1）的相互作用阻断T细胞功能和激活。PD-L1通过与其受体结合降低细胞毒性T细胞的活性、增殖和细胞因子的生成。

恩沃利单抗注射液为PD-L1单域抗体与突变的人免疫球蛋白IgG1可结晶片段（Fc）的融合蛋白，可与PD-L1结合，阻断PD-L1与PD-1或CD80之间的相互作用，解除肿瘤通过PD-1/PD-L1通路对T细胞的抑制作用，激活抗肿瘤免疫应答。恩沃利单抗未见诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒性作用（CDC）。

在重建人免疫系统的A375-hPDL1细胞小鼠移植瘤模型中，恩沃利单抗可抑制肿瘤生长。

1、遗传毒性

恩沃利单抗尚未开展遗传毒性研究。

2、生殖毒性

恩沃利单抗尚未开展生殖毒性研究。食蟹猴4周和26周重复给药毒性试验中，恩沃利单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响。但上述试验中的部分动物尚未性成熟。

文献报道，PD-1/PD-L1通路可有助于维持母体对胎儿的免疫耐受，从而在维持妊娠中发挥重要作用。小鼠同种异体妊娠模型中，抑制PD-L1信号可导致胎儿流产率增加。因此，妊娠期给予恩沃利单抗具有流产率或死胎增加的潜在风险。文献报道，PD-1与PD-L1基因敲除小鼠中可见免疫介导的疾病。基于作用机制，胎仔暴露于恩沃利单抗可能会增加免疫介导的疾病风险或正常免疫反应发生改变的风险。

3、致癌性

恩沃利单抗尚未开展致癌性试验。

4、其他毒性

文献资料显示，在动物模型中抑制PD-1/PD-L1信号通路可导致某些感染的严重程度增加，以及炎症反应增强。与野生型对照组相比，PD-1基因敲除小鼠感染结核分枝杆菌后可见出生存期明显缩短，该结果与这些动物体内细菌增殖和炎症反应增加有关。研究还显示，PD-L1和PD-1敲除小鼠在感染淋巴细胞性脉络从脑膜炎病毒后生存率降低。

17例中国晚期恶性实体瘤患者药代动力学结果显示，单次给予本品后，在0.3-10mg/kg的剂量范围内体内暴露（C_max、AUC_0-t、AUC_0-inf）随剂量增加而增加。在2.5-10mg/kg Qw剂量范围内，患者在多次给药4-6周期（28天/周期）后血药浓度有达稳态趋势。

1、吸收

本品在0.3-10mg/kg剂量范围单次皮下注射给药后，中位达峰时间（Tmax）在72-120h范围；暴露量随给药剂量的增加而增大。本品在0.3-10mg/kg剂量范围多次皮下注射给药后，中位达峰时间（Tmax）在48-96h范围，Cmax的几何均值为2.2-141.5μg/ml，AUC_0-120h的几何均值分别为216.4-15036.9h*μg/ml。

2、分布

在1-10mg/kg剂量范围内单次皮下注射给给予恩沃利单抗后，各个剂量组的表观分布容积（VF）基本不随给药剂量递增而变化，V的几何均值范围为0.181-0.257L。在1-10mg/kg剂量范围内多次皮下注射给予本品后，恩沃利单抗在各个剂量组的VF的几何均值范围为0.12-0.412L。

3、消除

在1-10mg/kg剂量范围内单次皮下注射恩沃利单抗后，表观清除率（CLF）基本未随给药剂量递增表现出明显变化规律。CLF的几何均值范围为0.0003-0.0008L/h，各剂量组的消除半衰期（t_1/2）的均值在208.6-646.4h之间。在1-10mg/kg剂量范围内多次皮下注射给予本品后，CL/F未随给药剂量递增表现出明显变化规律，CL/F的几何均值范围为0.0004-0.0009L/h，各剂量组的t_1/2的均值在168.3-555.0h之间。

4、特殊人群药代动力学

（1）儿童与青少年

本品儿童与青少年人群的临床试验数据有限。

（2）肾损害

本品肾功能损害患者的临床试验数据有限。

（3）肝损害

本品肝功能损害患者的临床试验数据有限。

2-8℃避光保存，避免冰冻和曝光。

药品注册标准：YBS01072021。

国药准字 S20210046（附条件批准上市）。