米诺膦酸片

本品主要成份为米诺膦酸。

本品为白色或类白色片。

本品适用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症。

1mg（按C₉H₁₂N₂O₇P₂·H₂O计）。

一般，成人用量为每日一次，一次1mg（1片），于晨起后用足量（约180ml）白水（或者温水）送服。

本品必须在服药当天第一次进食、喝饮料或其他药物治疗之前的至少30分钟，用白水送服，因为其他饮料（包括矿泉水）、食物和一些药物有可能会降低本品的吸收（见[药物相互作用]）。

本品可能会对口腔、咽喉有刺激性，不得含服或咀嚼本品。本品应用足量白水送服，并且在服药后至少30分钟之内，病人应避免横躺。本品不应在就寝时及清早起床前服用，否则会增加发生食道不良反应的危险（见[注意事项]）。

据国外文献报道：

临床试验经验：临床研究的1108例患者中有206例（18.6%）发生不良反应（包括临床实验室检查值异常），主要为胃肠道不适35例（3.2%）、腹痛27例（2.4%）、血钙减少22例（2.0%）以及胃炎15例（1.4%）等。

一、严重不良反应

用药时应密切观察，当确认患者出现以下异常时，应立即停止用药并采取适当治疗措施。服用本品，可能会发生上消化道不良反应（如十二指肠溃疡（0.3%）、胃溃疡（0.1%）等上消化道疾病）、颌骨坏死及颌骨骨髓炎（发生率未知）、外耳道坏死（发生率未知）、非典型性转子下骨折和骨干股骨骨折（发生率未知）、伴随谷草转氨酶（AST，GOT）、谷丙转氨酶（ALT，GPT）等升高的肝功能损害及黄疸（发生率未知）。

在接受其他双膦酸盐治疗的患者中，曾报告有伴随惊厥、手脚抽搐、麻木、神志不清、心电图QT延迟等症状体征的低钙血症。

二、其他不良反应

服用本品时，可能会出现以下不良反应，用药时应密切观察，当确认患者出现异常时，应指导其停用本品并就医。

1、过敏反应

发生率小于1%：皮疹、瘙痒、过敏性皮炎。

2、消化系统

发生率1-5%：消化不良、腹痛、胃炎；

发生率小于1%：逆流性食道炎、恶心、呕吐、腹泻、便秘、腹胀、消化不良、食欲不振、口腔炎、唇炎；

发生率未知：口干、牙龈疼痛、口腔厌食。

3、血液

发生率小于1%：白细胞减少、红细胞减少、血小板减少、单核细胞增加。

4、肝脏

发生率小于1%：AST（GOT）升高、ALT（GPT）升高、血清γ-谷氨酰转肽酶（γ-GTP）升高、胆红素升高、碱性磷酸酶升高、乳酸脱氢酶（LDH）升高。

5、肾脏

发生率小于1%：血尿素氮（BUN）升高、尿酸升高、肌酸酐升高。

6、肌肉骨骼

发生率1-5%：血钙减少。

发生率小于1%：碱性磷酸酶减少、肌酸激酶（CK，CPK）升高。

发生率未知：肌肉、骨骼疼痛（关节痛、背部疼痛、肌肉痛、四肢疼痛、疼痛、骨疼痛）。

7、神经系统/精神

发生率小于1%：麻木、坐骨神经痛、眩晕。

发生率未知：头痛。

8、其他

发生率小于1%：胸痛、胆固醇升高、脱发、膀胱炎、鼻窦炎、倦怠、血压升高、血磷升高、血磷下降。

发生率未知：面部浮肿、发烧。

本品禁用于以下情况：

1、食管狭窄或弛缓不能（贲门失弛缓症）等导致食管排空延迟的患者[本品通过食道发生延迟时，可能会增加食道局部产生不良反应的危险性]。

2、不能站立或直坐至少30分钟的患者。

3、对本品有效成份或其他双膦酸盐类有药物过敏史的患者。

4、低钙血症患者[血钙含量低下、有可能恶化低钙血症的症状]。

5、妊娠或者有可能妊娠的妇女（参见[孕妇及哺乳期妇女用药]）。

据国外文献报道：

1、上消化道不良反应

由于本品存在加重潜在疾病的可能性，有上消化道疾病（如吞咽困难、食道炎、胃炎、十二指肠炎或溃疡等）的患者应慎用。若出现此类症状，应停用本品并接受观察及治疗。

2、肾功能损伤

重度肾功能障碍患者服用本品时，有可能发生排泄障碍，应慎用。

3、矿物质代谢

在开始应用本品治疗之前，必须先纠正低钙血症（见[禁忌]）。应对其他可影响矿物质代谢的疾病（例如维生素D缺乏）进行有效治疗。对于这些患者，在使用本品治疗期间应监测其血清钙和低钙血症的情况。

患者的膳食中钙、维生素D摄取不足的情况下，应补充钙或者维生素D。钙补充剂以及含有钙、铝、镁的补充剂，会妨碍本品的吸收，应错开时间服用。（见[药物相互作用]）。

4、颌骨坏死及颌骨骨髓炎

在服用双膦酸盐类药物的患者中，有可能发生颌骨坏死、颌骨骨髓炎，这一般与拔牙和/或局部感染伴愈合延迟有关。颌骨坏死的已知风险因素包括侵入性牙齿治疗（如，拔牙、种植牙、骨科手术）、癌症诊断、伴随治疗（如化疗、皮质类固醇类药物、血管生成抑制剂、放射治疗）、口腔卫生差、牙齿过往病史等。

对于需要接受侵入性牙科手术的患者，停用双膦酸盐治疗可以降低颌骨坏死的风险。治疗医生和/或口腔外科医生的临床判断应基于个体获益/风险评估，指导每个患者的治疗计划。

接受本品治疗前，医生应指导患者接受牙齿检查，根据情况将拔牙等损害颌骨的牙科手术处理完之后，方可用药，且定期接受牙齿检查，尽量避免拔牙等损害颌骨的牙科处理。另外，应告知患者保持口腔清洁，在接受牙科检查时需告知牙医正在使用本品等。若有异常，应立即去牙科、口腔外科就诊。

5、耳道坏死

在使用双膦酸盐药物的患者中，有发生耳道坏死的报道。在这些报告中，还发现与耳部感染和创伤相关的病例，若患者继续出现外耳炎、耳漏、耳部疼痛等症状，应指导患者至耳鼻喉科就诊。

6、非典型性转子下骨折和骨干股骨骨折

有报告指出长期使用双膦酸盐类药物的患者，发生非典型性转子下骨折和骨干股骨骨折。这些报告中，因为发生完全性骨折的几星期前到数月前，患病部位会有疼痛的征兆，所以此种情况需采取适当的措施，如行X射线检查等。另外，两侧腿骨均有可能发生骨折，所以发现单侧腿骨骨折时，也应对另一侧大腿骨进行图像检查，并根据观察到的骨皮质的厚薄等特征性的影像学资料，采取适当的治疗措施。

7、其他注意事项

骨质疏松症发病除雄性激素缺乏、年龄增长的原因外，还存在其他影响因素，因此在接受治疗时应予以考虑。

向患者交付药品时，应指导患者如何从铝塑包装中正确取出药片。（曾有报道患者误服铝塑包装，因铝塑包装尖角刺穿食道黏膜，引起食道穿孔并导致了纵隔炎等严重并发症）。

1、妊娠期：妊娠或可能妊娠的妇女禁用本品。

2、哺乳期：服用本品时应停止授乳。

本品不适用于儿童。

老年患者无需调整给药剂量，但由于老年患者可能更加敏感，应注意监测患者肾功能、血钙等指标。

联合用药注意事项：

水以外的饮料、食物，尤其是钙含量高的牛奶、乳制品等饮料；含多价阳离子的药物制剂（钙、铁、镁、铝等）；含矿物质的维生素、抗酸剂等。

以上药物、食品与本品同时服用，有可能影响本品吸收，医师应知道患者在服用本品后至少30分钟内，不可摄取和服用表中所述的食物和药物。

本品与多价阳离子可能产生络合物，联合使用会降低本品的吸收。

口服药物过量可能会导致低钙血症和上消化道不良反应，如胃部不适、胸闷、食道炎、胃炎或胃溃疡等。如发生以上症状，应采用以下处理措施：给予含多价阳离子的抗酸药物或牛奶，以抑制本品吸收；另外，可考虑通过洗胃除去未吸收药物；对于低钙血症患者，必要时可直接通过静脉补充钙。

米诺膦酸可抑制破骨细胞内焦磷酸法尼酯合成酶的活性，从而抑制破骨细胞的骨吸收，降低骨转换。

1、遗传毒性

米诺膦酸细菌回复突变试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验结果阴性。

2、生殖毒性

在一项大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雌雄大鼠经口给予米诺膦酸1、3.55和12.5mg/kg/天，3.55mg/kg/天及以上剂量组雌雄动物可见呼吸困难、立毛、消瘦、濒死和死亡，12.5mg/kg/天组动物因一般状态恶化而未能对其交配行为及生育能力评价，1、3.55mg/kg/天剂量下未见对雌雄大鼠生育力及早期胚胎发育的明显影响。在一项雄性生育力毒性试验中，雄性大鼠静脉注射给予米诺膦酸0.02、0.08、和0.16mg/kg/天，0.08mg/kg/天及以上剂量组动物可见着床数、存活胎仔数减少，并可见胚胎全吸收发生；0.16mg/kg/天剂量组动物可见交配率和受孕率降低；雄性大鼠生育力未见不良反应剂量（NOAEL）为0.02mg/kg/天。在一项雌性生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雌性大鼠静脉注射给予米诺膦酸0.02、0.08和0.32mg/kg/天，0.32mg/kg/天剂量组动物可见黄体数减少，各剂量下均未见对大鼠早期胚胎发育的影响，雌性大鼠生育力的NOAEL为0.08mg/kg/天，早期胚胎发育的NOAEL为0.32mg/kg/天。

妊娠大鼠于器官形成期经口给予米诺膦酸12.5、25、50mg/kg/天，50mg/kg/天剂量组母体动物可见体重增加和摄食量的减少，胎仔可见体重减轻和骨化延迟，未见明显致畸性；大鼠胚胎-胎仔发育的NOAEL为25mg/kg/天，按照暴露量（AUC）折算，约是人临床暴露量的143倍。妊娠大鼠于器官形成期静脉注射给予米诺膦酸0.02、0.08、0.16和0.32mg/kg/天，所有剂量组剖腹产的母体动物及胎仔发育均未见明显影响，但自然分娩动物均可见分娩障碍和出生后存活胎仔数减少。在另一项大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠静脉注射给予米诺膦酸0.00008、0.0004和0.002mg/kg，未见对自然分娩和胎仔发育的明显影响。

妊娠兔于器官形成期经口给予米诺膦酸1、3、10mg/kg/天，10mg/kg/天剂量组母体动物可见食欲废绝和流产，1、3mg/kg/天剂量组未见明显母体毒性和胚胎-胎仔发育毒性，兔胚胎-胎仔发育的NOAEL为3mg/kg/天，按暴露量（AUC）折算，约是人临床暴露量的0.4倍。在另一项兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于器官形成期静脉注射给予米诺膦酸0.008、0.025和0.075mg/kg/天，0.025mg/kg/天及以上剂量组母体动物可见震颤和流产，0.075mg/kg/天剂量组母体动物可见体重增加和摄食量减少、嗜睡、翻正反射消失及步行失调，所有剂量下胚胎-胎仔发育均未见明显影响。

在一项大鼠围产期发育毒性试验中，雌性大鼠自妊娠第7天至哺乳第20天经口给予米诺膦酸0.1、1、6.25mg/kg/天，1mg/kg/天以及以上剂量组少数母体动物在妊娠晚期可见死亡和濒死，濒死动物表现为自发活动减少、震颤、呼吸急迫、呼吸次数咸少、体温降低及血钙水平显著降低，F1代仔鼠出生率降低，F0代母鼠一般毒性及生殖能力的NOAEL为0.1mg/kg/天，F1代大鼠出生前的NOAEL为0.1mg/kg/天，F1代大鼠出生后的生长、发育、行为及生殖能力的NOAEL为6.25mg/Kg/天。在另一项大鼠围产期发育毒性试验中，雌性大鼠自妊娠第7天至哺乳第21天静脉注射给予米诺膦酸0.00002、0.00015、0.001mg/kg/天，0.001mg/kg/天组妊娠末期母体动物死亡数和总死亡胎仔数增加，F1代大鼠在旷场试验中活动次数增加，未见对F2代胎仔和仔鼠的明显影响。F0代母鼠一般毒性和生殖能力的NOAEL为0.00015mg/kg/天，F1代出生前和出生后发育及行为的NOAEL为0.00015mg/kg/天，F1代生殖能力的NOAEL为0.001mg/kg/天。

米诺膦酸可泌入大鼠乳汁，透过大鼠胎盘。

3、致癌性

小鼠连续104周经口给予米诺膦酸0.6、2、6、12mg/kg/天，6mg/kg/天及以上剂量组动物可见药物刺激性所致的异常呼吸音、腹部胀满及体重增加抑制，病理检查可见肾小管坏死；12mg/kg/天组动物生存率降低，病理学检查可见胃粘膜糜烂和溃疡；所有剂量组动物均未见给药相关的肿瘤发生率升高，12mg/kg/天组动物给药52周时血浆中米诺膦酸的C_10min为人临床用量C_max的275-387倍。

大鼠连续104周经口给予米诺膦酸0.2、0.6、2、6mg/kg/天，2mg/kg/天及以上剂量组动物可见药物刺激性所致呼吸障碍，6mg/kg/天剂量组动物可见生存率明显降低（第33周时雄性和雌性动物分别降至40%和30.9%），剖检后推测动物死亡为药物刺激所引起的呼吸障碍所致，而非特定肿瘤所致，所有剂量组动物均未见给药相关的肿瘤发生率升高。2mg/kg/天组动物给药52周时血浆中米诺膦酸的C_30min为人临床用量C_max的2-7倍。

据国外文献报道：

1、吸收

单次给药：健康高龄男、女各10例（65-79岁）以及非高龄男、女各10例（20-31岁）单次空腹口服米诺膦酸1mg，高龄和非高龄组间未见明显性别差异。高龄组的Cmax、AUC_0-∞和用药24小时后的原型药物经尿排泄率分别比非高龄组高2.1倍、2.4倍以及2.0倍。随着年龄的增加，人体对本品的吸收率也随之提高。

重复给药：健康成年男子6例口服米诺膦酸2mg，一天1次，连续服用7天，最迟约第七天达到稳态血药浓度。连续用药7天后的Cmax、AUC值分别为用药首日的1.1倍和1.3倍。

饮食影响：健康成年男子29例空腹口服米诺膦酸1mg，约1.2小时后达到血药浓度峰值，Cmax约为0.39ng/ml，药物半衰期（t_1/2）约为9.7h。与空腹相比，餐前30分钟服药的Cmax约下降0.5倍，AUC_0-∞约下降0.3倍。

另外，健康成年男子12例分别于空腹、饭前1小时或饭后3小时单次服用米诺膦酸4mg。与空腹服用的AUC值相比，饭前1小时服用时约降低0.3倍，饭后3小时服用时约降低0.1倍。

2、代谢

将米诺膦酸水合物置于人体肝脏和小肠微粒体中培养时，未见有代谢物产生（体外）。另外，在人CYP基因表达细胞系中，未见本品对人细胞色素P450（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4）有抑制活性（体外）。

3、排泄

健康高龄和非高龄男、女各10例，空腹单次口服1mg米诺膦酸24小时后，排泄率（以原型药物经尿排泄）分别为：非高龄男性0.40%，非高龄女性0.28%，高龄男性0.74%，高龄女性0.75%。

4、血浆蛋白结合率

服用5-500ng/ml浓度范围¹⁴C标记的米诺膦酸后，人体血浆蛋白结合率约为61.2-61.9%，且该浓度范围内的蛋白结合率相对恒定（体外，超速离心法）。

密封，在不超过25℃干燥处保存。

国家药品监督管理局标准YBH03712020。

国药准字H20203736。