苯甲酸利扎曲普坦

本品主要成份是苯甲酸利扎曲普坦。

1、苯甲酸利扎曲普坦片：本品为白色或类白色片。

2、苯甲酸利扎曲普坦胶囊：本品为胶囊剂，内容物为白色或类白色颗粒性粉末。

本品用于成人及6至17岁儿童有或无先兆的偏头痛发作的急性治疗。

本品不适用于预防偏头痛，不适用于半身不遂或基底部偏头痛患者。

1、苯甲酸利扎曲普坦片：5mg（以利扎曲普坦计）。

2、苯甲酸利扎曲普坦胶囊：5mg（以利扎曲普坦计）。

一、苯甲酸利扎曲普坦片：

1、成人：

（1）推荐成人偏头痛急性发作时本品首次给药剂量为5mg或10mg。10mg的药效可能会优于5mg，但可能会增加不良反应的发生风险。

（2）成人再次给药剂量：目前安慰剂对照研究尚未确定苯甲酸利扎曲普坦片第二次用药的剂量，如果偏头痛再次发作，可在首次给药2小时后再次用药，每24小时内用药剂量不应超过30mg。每30天内平均发作4次以上头痛者的用药安全性尚未得到证实。

2、6-17岁儿童患者的用药剂量：

（1）应根据儿童的体重调整用药剂量。推荐剂量：体重<40Kg（881b）者为5mg，体重≥40Kg（881b）者为10mg。

（2）6-17岁儿童患者24小时内使用一次以上苯甲酸利扎曲普坦片的安全性和有效性尚未得到证实。

3、使用普萘洛尔患者的剂量调整：

（1）成人：同时使用普萘洛尔的成人患者，本品的推荐剂量为5mg，24小时内用药不宜超过3次（即15mg）。

（2）儿童患者：对于体重≥40Kg（881b）同时使用普萘洛尔的儿童患者，本品的推荐剂量为5mg（24小时内最大用药量为5mg）。体重＜40Kg（881b）正在使用普萘洛尔治疗的儿童患者，不推荐使用本品。

二、苯甲酸利扎曲普坦胶囊：口服，一次1-2粒，每次用药的时间间隔至少为2小时，一日最高剂量不得超过6粒，或遵医嘱。

1、综合方面：寒战、低热、面部水肿、宿醉效应、腹胀、高热、邻位静电效应、晕厥、水肿/肿胀、哮喘、中毒性表皮溶解坏死等。

2、非典型感觉方面：热/冷感等。

3、心血管方面：心悸、心动过速、四肢发冷、高血压、心律失常、心动过缓、心绞痛、心肌缺血、心肌梗死、脑卒中等。

4、消化系统方面：腹泻、呕吐、消化不良、口渴、胃酸反流、吞咽困难、便秘、胃胀、舌体肿胀、厌食、食欲增加、胃炎、舌体麻痹、嗳气等。

5、新陈代谢：脱水等。

6、肌肉骨骼方面：肌肉无力、肌肉僵直、肌肉痛、肌痛性痉挛、肌肉骨骼痛、关节痛、肌肉痉挛等。

7、神经学/精神病学方面：感觉迟钝、记忆力减退、兴奋、震颤、神经过敏、眩晕、失眠、焦虑、抑郁、定向障碍、共济失调、构音障碍、思维混乱、多梦、步态异常、易激惹、记忆缺陷、激动不安、感觉过敏，以及感觉迟钝、骨骼解体、运动不能、忧虑、运动过度、嗜睡、反射减弱等。

8、呼吸系统方面：常见的是呼吸困难等。少见的是咽炎、鼻部刺激、鼻充血、咽干、上呼吸道感染、打哈欠、呼吸道充血、鼻部发干、鼻出血、鼻窦病变。罕见的是咳嗽、呃逆、声音嘶哑、流涕、喷嚏、呼吸急促、咽部水肿等。

9、特殊感觉：少见的是视力模糊、耳鸣、味觉障碍、眼干、眼部灼热、眼疼、眼部刺激、耳痛、撕裂感等。罕见的是听觉过敏、嗅觉失真、畏光、幻视、眼痒、眼部肿胀等。

10、皮肤及其附属物：常见的是脸红。少见的是出汗、瘙痒、出疹、风疹。罕见的是红斑、痤疮、对光过敏。

11、泌尿生殖系统：常见的是热潮红。少见的是尿频、多尿、月经失调。罕见的是排尿困难。

1、本品禁用于缺血性心脏病（如心绞痛、心肌梗塞、静息性心肌缺血）或者符合缺血性心脏病、冠状动脉痉挛（包括变异型心绞痛）症状、体征的患者。另外，有其它明显症状的心血管疾病患者亦不应接受本品治疗。

2、本品禁用于急性或间隔的缺血性发作（TIA）的患者。

3、本品禁用于末梢血管疾病（PVD）。

4、本品禁用于局部缺血性肠疾病患者患者。

5、因本品可能导致血压升高，故未经控制血压的高血压患者禁用。

6、在服用本品24小时内，禁止服用其他5-HT1激动剂，含麦角胺或麦角类药物（如双氢麦角胺或二甲麦角新碱）等。

7、半身不遂或基底偏头痛患者禁用。

8、正在使用或两周内使用过单胺氧化酶（MAO）抑制剂的患者禁用。

9、对利扎曲普坦过敏者禁用。

1、心肌缺血、心肌梗塞、变异性心绞痛：由于5-HT_1B/1D受体激动剂有导致冠状动脉痉挛的可能性，使用本品时应注意发生心肌缺血和/或心肌梗死及其他心脏疾病的危险。对于存在局部缺血、血管痉挛等冠心病风险因素的患者，建议不要使用本品。如确实需要使用，应在医生的监护之下进行，首次使用时应同时进行心电图的监测及心血管功能的评价。对于长期使用本品及存在冠状动脉疾病的患者，使用本品时，建议定期进行心血管功能评价。

2、心律不齐：有服用5-HT₁受体激动剂几小时后发生威胁生命的心率紊乱包括心室心动过速、心室颤动导致死亡的报道。如果这些症状发生应立即停药。

3、服用本品可能导致胸腔、喉咙、颈部或颚部紧缩感压迫感等症状，对出现此症状的患者应排除冠心病和变异型心绞痛后方可再次给药。

4、脑血管疾病：应用5-HT₁受体激动剂可能会导致严重的脑血管不良反应，包括：脑出血、蛛网膜下腔出血、卒中甚至死亡。患者多数误以为自己的症状为偏头痛，从而导致了不良反应的发生。偏头痛会增加患者同时发生脑血管疾病的可能性。脑血管疾病发生时，请立即停止用药。

5、其他血管痉挛反应：5-HT₁受体激动剂可能会引起非冠状血管痉挛反应，如外周血管缺血性疾病，胃肠道血管缺血性疾病和梗塞（伴随腹痛和出血性腹泻）、脾梗塞和雷诺氏综合征。服用本品发生这种非冠状血管痉挛反应后，再次给药前需排除发生血管痉挛的可能。

6、药物使用过度的头痛：过度使用急性偏头痛药物（比如麦角胺，曲普坦，类罂粟碱或者联合给药，每月给药10天甚至10天以上）可以导致头痛更剧烈。药物使用过度的头痛可以表现为偏头痛样的每天头痛，或者偏头痛的发作频率会显著增加。戒毒和戒毒治疗（经常会有短暂的头痛加剧）包括戒除过量使用药物，对患者来说是必要的。

7、5-羟色胺综合症：曲普坦类药物能引起5-羟色胺综合症，特别是在联合使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）或5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs），或三环抗抑郁剂（TCAs），和单胺氧化酶（MAO）抑制剂时。5-羟色胺综合症可能引起的症状包括精神状态改变（如激动，幻觉，昏迷），自律神经失调（如心动过速，血压不稳定，体温过高），神经肌肉异常（如反射亢进，不协调）和/或胃肠道症状（如恶心，呕吐，腹泻）。上述症状可以在给予一个新的或者更大的剂量的血清素药物后在几分钟到几小时内发生。如果有上述5-羟色胺综合症的迹象要立即停止用药。

8、血压增高：5-HT₁受体激动剂会显著升高患者的血压，包括高血压危象在内的不良反应已经有所报道，且不管患者是否患有高血压，但这种不良反应发生的概率较低。本品禁用于未经控制的高血压患者。

9、其他：

（1）本品仅用于已经确诊的偏头痛患者，若病人对本品的首次给药没行反应，再次给药前应进行偏头痛的重新诊断。

（2）肾功能损害正在透析的患者、中度肝功能不全患者慎用本品。

（3）若患者同时服用可能改变利扎曲普坦吸收、代谢或排泄的药物，使用本品时应加强监测。

（4）本品的化学特性能与黑色素结合并有向含黑色素的组织（如眼睛）蓄积的可能，引起组织中毒，故长期使用本品应注意监测可能对眼睛的损害。

（5）本品对于丛集性头痛的安全性和有效性尚未建立。

孕妇及哺乳期妇女用药安全性尚不明确，只有对胎儿的利大于弊时方可使用。大鼠实验发现利扎曲普坦大量存在于母乳中，其浓度为母体血药浓度的5倍甚至更高。哺乳妇女慎用。

本品用药的安全性和有效性在儿科尚未明确，因此年龄在18岁以下的病人不推荐使用本品。

本品在老年人（≥65岁）体内药代动力学与成年人相似。但老年人很少出现偏头痛，因此有这类患者中使用的临床经验有限。本品在治疗老年性自主神经痛方面（多半是男性患者）的安全性、有效性尚未确立，故老年患者应慎用本品。

1、由于普萘洛尔可使本品的血浆浓度增加70％，若患者服用普萘洛尔同时服用本品，单次最大服用剂量为5mg。

2、含麦角的药物能加剧血管痉挛反应，在服用本品24小时内不可同时服用含有麦角胺或麦角类药物（如双氢麦角胺、二甲麦角新碱）。

3、由于本品与其他5-HT₁激动剂联合使用可以加剧血管痉挛反应，所以应避免在24小时内同时服用本品和其它5-HT₁激动剂。

4、有报道称本品与选择性5-羟色胺再吸收抑制剂（SSRIs）或者5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）合用时，能引起5-羟色胺综合征，若因临床需要合用时，应注意对病人进行密切观察。

5、本品10mg与帕罗西汀同时服用后未发现两者存在临床或药理方面的相互作用。

6、本品与MAO-A抑制剂或非选择性MAO抑制剂合用时会导致利扎曲普坦及其代谢物的AUC值升高，故使用本品时禁止与两者联合使用。

7、纳多洛尔/美托洛尔：在一项药物相互作用研究中，评估了一组12名健康受试者多剂量使用纳心安（每12小时80mg）和美多心安（每12小时100mg）情况下，口服利扎曲普坦10mg对药物动力学特征的影响，结果未发现药代动力学方面的变化。

8、口服避孕药：在一项药物相互作用研究中，18名健康的女性志愿者连续6天口服避孕药，同时给予苯甲酸利扎曲普坦（10-30mg/day）后，结果未发现利扎曲普坦对乙炔雌二醇或炔诺酮血药浓度产生影响。

临床上尚未出现服用过量的情况。

利扎曲普坦对5-HT_1B和5-HT_1D受体具有高度的亲和力，本品治疗偏头痛的作用机理推测是作为颅内血管和三叉神经系统神经末梢的5-HT_1B/1D受体激动剂。

1、遗传毒性：体外和体内研究均没有发现利扎曲普坦的致突变和致畸作用。这些试验包括：Ames试验、哺乳动物致突变试验、染色体畸变试验、小鼠体内染色体畸变试验。

2、生殖毒性：雌性大鼠口服100mg/kg/天，利扎曲普坦后会出现动情周期改变和交配延迟的现象，此时血浆暴露量约为每日人体口服最高推荐剂量（MRDD）30mg所达到暴露量的225倍。无效应剂量为10mg/kg/天（此剂量为人体MRDD所达到暴露量的15倍），在此剂量下亦未发现雌性大鼠出现其他方面的生殖毒性。当给予雄性大鼠剂量高达250mg/kg/天时，未出现生育能力的下降和生殖机能的损伤（此剂量为人体MRDD所达到暴露量的550倍）。

3、致癌性：小鼠和大鼠分别口服利扎曲普坦100周和106周进行长期口服给药的致癌毒性研究，给药剂量125mg/kg/天。对血浆中原型药物AUC值进行检测，最高剂量组暴露量大约为人体日最大给药剂量（10mg/次，3次/天）时所测定的平均AUC值的150倍（小鼠）和240倍（大鼠）。两种动物均未发现因利扎曲普坦导致的肿瘤发生率增加。

1、本品口服吸收完全，平均绝对生物利用度约为45％，1-1.5小时达到平均最高血浆浓度（C_max）。偏头痛发作对本品的吸收及药代动力学无明显影响，食物对其生物利用度亦无明显影响，但会延长达峰时间约1小时。临床试验时，食物对本品吸收无影响。本品女性的药-时曲线下面积（AUC）比男性高约30％，多次给药无蓄积。

2、平均表现分布容积男性约为140升，女性为110升，血浆蛋白结合率较低（14％）。

3、由单胺氧化酶-A（MAO-A）通过氧化脱氨基反应，代谢为吲哚乙酸（IAA），该物质对5-HT_1B/1D受体无活性。代谢物N-去甲基利扎曲普坦是一种与原型药物具有5-HT_1B/1D受体激动剂相似作用的化合物，血浆浓度约为原型药物的14％，其代谢过程与原型药物类似。其他少量代谢产物主要为N-氧化物、6-羟基化合物及6-羟基代谢产物的硫酸盐等，它们对5-HT_1B/1D受体无活性。

4、口服经¹⁴C标记的利扎曲普坦10mg，120小时内发现本品绝大部分（约82％）通过肾脏排泄，12％在粪便中被发现。口服¹⁴C-利扎曲普坦后，血液中¹⁴C-利扎曲普坦约占放射量的17％。口服用药后，51％是以吲哚乙酸（IAA）代谢物从尿液中排出，原形药约占14％。

5、本品在男性和女性中消除半衰期（t_1/2）平均为2-3小时。

6、对细胞色素P450各亚型的影响：利扎曲普坦不会抑制肝脏中细胞色素P450亚型3A4/5，1A2，2C9，2C19和2E1的活性，对2D6亚型会竞争性抑制（Ki=1400nM），但此时的剂量已远高于临床使用剂量。

7、特殊人群：

（1）老年病人：无偏头痛的健康老年志愿者（年龄65-77岁）服用利扎曲普坦后的药代动力学数据与其他健康志愿者（年龄18-45岁）的数据相似。

（2）儿童病人：6-17岁儿童偏头痛病人使用苯甲酸利扎曲普坦片的药代动力学已经确认。体重在20-39公斤的儿童病人单次给药苯甲酸利扎曲普坦片-MLT口腔崩解片5mg和体重在40公斤以上的儿童病人单次给药苯甲酸利扎曲普坦片-MLT口腔崩解片10mg后，观察结果与成人给予单剂量的苯甲酸利扎曲普坦片-MLT口腔崩解片10mg相似。

（3）性别：口服10mg利扎曲普坦后，女性的平均AUC和C_max分别比男性高30％和11％，T_max基本相同。

（4）肝功能损伤患者：轻度或中度酒精性肝硬变患者及轻度肝功能衰退患者口服利扎曲普坦后的血药浓度与健康志愿者相似，中度肝功能衰退患者的血药浓度比健康志愿者高约30％。

（5）肾功能损伤患者：肌肝清除率为10-60ml/min/1.73m²的肾功能损伤患者的AUC与健康受试者相似，当患者的肌肝清除率小于2ml/min/1.73m²时，其AUC比健康受试者高约44％。

（6）人种：研究显示，非洲裔美洲人和白种人的药代动力学数据没有显著差异。

1、苯甲酸利扎曲普坦片：遮光，密封保存。

2、苯甲酸利扎曲普坦胶囊：遮光，密封保存。

一、苯甲酸利扎曲普坦片：国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH13222008。

二、苯甲酸利扎曲普坦胶囊：国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH06812006。

一、苯甲酸利扎曲普坦片：国药准字H20080740。

二、苯甲酸利扎曲普坦胶囊：国药准字H20060352。