盐酸伊立替康脂质体注射液（Ⅱ）

本品主要成份为盐酸伊立替康。

辅料：氢化大豆磷脂酰胆碱、培化磷脂酰乙醇胺、胆固醇（供注射用）、硫酸铵、依地酸钙钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和注射用水。

本品为白色至类白色混悬液。

本品联合氟尿嘧啶和亚叶酸钙，用于既往经吉西他滨为基础的化疗治疗失败的不可切除的局部晚期或转移性胰腺癌患者的治疗。

8ml：37.66mg（按C₃₃H₃₈N₄O₆计）。

一、预处理

推荐预防性给予患者地塞米松及止吐类药物。

二、推荐剂量

应依次给予本品、亚叶酸钙（LV）和5-氟尿嘧啶（5-FU）。本品推荐剂量和给药方案为56.5mg/m²，静脉输注90分钟，然后给予LV200mg/m²，静脉输注30分钟，随后给予5-FU2000mg/m²，静脉输注46小时，每2周重复。伊立替康脂质体不应作为单药使用。

用于UGT1A1*28/*6纯合突变患者的起始推荐剂量为47.1mg/m²，静脉滴注90分钟，每2周重复；在后续周期，可根据患者耐受情况，增加剂量到56.5mg/m²。

三、剂量调整

所有的剂量调整应基于最严重的不良反应。亚叶酸钙剂量不需要调整。对于1级和2级不良反应，不建议调整剂量。与本品相关的3级或4级不良反应，建议根据说明书中所建议的剂量方案进行调整。

已知为UGT1A1*28*6纯合突变且在第一个治疗周期（起始剂量为47.1mg/m²）中没有药物相关不良反应的患者，在随后的治疗周期中，根据患者个体的耐受情况，本品剂量可增加到56.5mg/m²。

四、特殊人群

1、肝功能不全

本品尚无肝功能损害患者的数据，这些患者使用时应特别注意监测（参见【药代动力学】）。

2、肾功能不全

本品尚无肾功能损害患者的数据，这些患者使用时应特别注意监测，不推荐透析患者使用本药物（参见【药代动力学】）。

3、儿童人群

本品在18岁以下儿童和青少年人群中应用的安全性和有效性尚不明确。

4、老年人群

年龄≥65岁患者无需调整剂量。在本品临床研究中，147名接受本品联合5-FU和亚叶酸钙治疗的患者中，32.9%的患者年龄≥65岁。在这些≥65岁患者中没有观察到特殊安全性问题。

五、配制和给药

1、配制

伊立替康脂质体必须采用无菌技术来配制：

从药瓶抽取适量体积的该药物，用5%的葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液稀释至250mL，混合稀释液轻轻反转混匀。

稀释后的溶液应避光保存。

配制过程中必须小心保证溶液的无菌性，作为注射用药品，在给药前应该肉眼检查有无颗粒物和变色（本产品为稳定的白色至类白色混悬液）；

产品配制后应立即使用。如果不能立即使用，配制好的输注液常温保存不得超过12小时，2-8℃条件下保存不得超过24小时；在2-8℃条件下保存的输注液应该升温至室温，然后再输注给药。

输注液的保存以及输注过程中应该保持避光状态；

原液和输注液不得冷冻。

2、给药

稀释液进行静脉输液滴注90分钟。不使用带有过滤器的输液通道。丢弃不使用的部分。

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由盐酸伊立替康脂质体引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床试验的条件变化大，试验中观察到的一个药物不良事件的发生率不能直接与另一个药物的临床试验观察到的不良事件发生率相比较，也可能不能反映临床中的实际发生率。

一、安全性特征总结

盐酸伊立替康脂质体的安全性数据来自于一项联合5-FU/LV用于既往经吉西他滨为基础的化疗治疗失败的不可切除的局部晚期或转移性胰腺癌患者的Ⅲ期研究（HR-IRI-APC）。其中147例患者使用盐酸伊立替康脂质体56.5mg/m²联合5-FU/LV2000/200mg/m²Q2W。（数据截止日期：2021年11月18日）。

大部分盐酸伊立替康脂质体联合5-FU/LV治疗患者（96.6%）发生过至少一次不良反应。最常见的不良反应（≥20%）为恶心（57.82%）、呕吐（53.74%）、乏力（44.90%）、腹泻（43.54%）、食欲减退（42.18%）、贫血（35.37%）、中性粒细胞计数降低（31.97%）、白细胞计数降低（29.93%）、丙氨酸氨基转移酶升高（23.81%）。最常见的≥3级不良反应（≥2%）为中性粒细胞计数降低（12.93%）、白细胞计数降低（8.16%）、呕吐（4.76%）、γ-谷氨酰转移酶升高（4.08%）、腹泻（4.08%）、贫血（4.08%）、结合胆红素升高（2.72%）、血碱性磷酸酶升高（2.72%）、腹痛（2.72%）、食欲减退（2.72%）、乏力（2.72%）、丙氨酸氨基转移酶升高（2.04%）、血胆红素升高（2.04%）、低钾血症（2.04%）。

二、不良反应汇总表

以下列出了盐酸伊立替康脂质体在Ⅲ期临床研究（HR-IRI-APC）中观察到发生率≥5%的不良反应，并按照系统器官分类和发生频率列出这些不良反应。

HR-IRI-APC研究中发生率≥5%的不良反应

1、胃肠系统疾病：恶心、呕吐、腹泻、便秘、腹痛、腹部不适、腹胀。

2、代谢及营养类疾病：食欲减退、低白蛋白血症、低钾血症。

3、全身性疾病及给药部位各种反应：乏力、发热。

4、血液及淋巴系统疾病：贫血。

5、各类神经系统疾病：头晕。

6、各类损伤、中毒及操作并发症：输液相关反应。

7、各类检查：体重降低。

盐酸伊立替康脂质体在Ⅲ期临床研究（HR-IRI-APC）中观察到的发生率≥10%的与研究药物相关的实验室检查异常。

1、生化：丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、血碱性磷酸酶升高。

2、血液学：中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、血小板计数降低。

三、特定不良反应描述

本品的特定不良反应来自于Ⅲ期临床研究（HR-IRI-APC）中接受盐酸伊立替康脂质体患者的安全性数据。针对以下不良反应的管理参见【注意事项】。

1、消化系统：

腹泻：共64例（43.54%）盐酸伊立替康脂质体治疗患者发生过盐酸伊立替康脂质体相关的腹泻，其中6例（4.08%）发生过≥3级腹泻。腹泻严重不良反应有3例（2.04%）。首次服药至首次发生腹泻的中位时间为14.0天，中位持续时间为3.0天。1例（0.68%）因腹泻导致剂量暂停，4例（2.72%）因腹泻导致剂量下调，1例（0.68%）因腹泻导致终止治疗。

恶心：共85例（57.82%）盐酸伊立替康脂质体治疗患者发生过盐酸伊立替康脂质体相关的恶心，其中2例（1.36%）发生过≥3级恶心。恶心严重不良反应有1例（0.68%）。1例（0.68%）因恶心导致剂量暂停，没有患者因恶心导致剂量下调，没有患者因恶心导致终止治疗。

呕吐：共79例（53.74%）盐酸伊立替康脂质体治疗患者发生过盐酸伊立替康脂质体相关的呕吐，其中7例（4.76%）发生过≥3级呕吐。没有患者发生呕吐严重不良反应。2例（1.36%）因呕吐导致剂量暂停，1例（0.68%）因呕吐导致剂量下调，没有患者因呕吐导致终止治疗。

2、血液系统：

中性粒细胞减少：共47例（31.97%）盐酸伊立替康脂质体治疗患者发生过盐酸伊立替康脂质体相关的中性粒细胞减少，其中19例（12.93%）发生过≥3级中性粒细胞减少。没有患者发生中性粒细胞减少严重不良反应。首次服药至首次发生中性粒细胞减少的中位时间为29.0天，中位持续时间为5.0天。11例（7.48%）因中性粒细胞减少导致剂量暂停，15例（10.20%）因中性粒细胞减少导致剂量下调，没有患者因中性粒细胞减少导致终止治疗。

3、输液反应：

输液反应：共10例（6.80%）盐酸伊立替康脂质体治疗患者发生过盐酸伊立替康脂质体相关的输液反应，均为1-2级，没有发生过≥3级输液反应。输液反应一般通过降低滴速或者对症治疗恢复，没有患者因输液反应导致终止治疗。

4、胆碱能综合征：

共有1例（0.68%）盐酸伊立替康脂质体治疗患者发生胆碱能综合征，严重程度为2级，在输注盐酸伊立替康脂质体过程中发生，经过阿托品的治疗恢复。

对本品说明书【成分】项下的活性成份和辅料过敏反应的患者禁用。 

本品是伊立替康的聚乙二醇脂质体制剂，与伊立替康非脂质体相比具有不同的药代动力学特性。剂量浓度和规格与伊立替康非脂质体不同，两者不应互换。

（1）骨髓抑制/中性粒细胞减少

在本品治疗期间，建议进行全血细胞计数监测。患者应该意识到中性粒细胞减少症的风险和发热的严重性。临床研究中出现3级及以上中性粒细胞减少的中位时间是第一次使用本品治疗后的35天（范围15-163）。发热性中性粒细胞减少（中性粒细胞计数≤1.0×10⁹/L，伴随体温>38.3℃或者体温持续≥38℃超过1小时）应在医院紧急使用广谱静脉抗生素治疗。如果出现发热性中性粒细胞减少或中性粒细胞计数低于1.5×10⁹/L，则应禁止使用本品。

对于发生过严重血液系统不良事件的患者，建议减少剂量或停止治疗（见【用法用量】节）。严重骨髓功能衰竭的患者不应使用本品治疗。

（2）腹泻

腹泻可能发生在治疗早期（开始使用本品后≤24小时）或晚期（>24小时）（见【不良反应】）。

早发性腹泻可因胆碱能作用导致（在给药期间或给药后的短时间内发生），可同时伴有鼻炎、流涎增多、瞳孔缩小、流泪、出汗、潮红、心动过缓和可引起腹部绞痛的肠蠕动亢进症状，可予以阿托品静脉内或皮下注射治疗。

患者应意识到发生延迟性腹泻的风险，可能会导致虚弱，在极少数情况下会危及生命，因为持续的稀便或水样便可导致脱水、电解质紊乱、结肠炎、胃肠道（GI）溃疡、感染或脓毒症。出现第一次水样便时，患者就应开始大量饮用含有电解质的饮料。患者应备有洛哌丁胺（或等效药物）以治疗后期腹泻。洛哌丁胺应在首次出现粪便不成形或稀便时开始使用，或者在排便比正常情况更频繁时尽早使用。患者无腹泻至少12小时后方可停用洛哌丁胺。

如果患者服用洛哌丁胺超过24小时后仍然腹泻，则应考虑添加口服抗生素（如氟喹诺酮7天）。由于存在麻痹性肠梗阻的风险，洛哌丁胺连续使用时间不应超过48小时。如果腹泻持续48小时以上，停止服用洛哌丁胺，监测并更换液体电解质，继续使用抗生素直到伴随症状消失。

应推迟本品治疗直至腹泻缓解至≤1级（排便比治疗前，增加少于2-3次/天）。对于患有肠梗阻和慢性炎症性肠病的患者，不得给予本品，直至其痊愈。

发生3级或4级腹泻后，应减少本品的后续剂量。（参见【用法用量】）

（3）输液反应及过敏反应

使用盐酸伊立替康脂质体可能会出现输液反应和过敏反应，其中盐酸伊立替康化合物及脂质体均有致敏可能性。临床研究中输液反应通常发生在治疗早期，严重程度均为1-2级；未发生与本品有关的超敏反应。

发生严重的超敏反应的患者将永久停止使用盐酸伊立替康脂质体注射液。

（4）胆碱能综合征

伊立替康是乙酰胆碱酯酶的非竞争性抑制剂，用药后可使体内乙酰胆碱积聚，引起胆碱能综合征，临床症状可表现为多汗、视物模糊、痉挛性腹痛、唾液分泌增加等。有哮喘或心血管疾病的患者在使用时要谨慎。有机械性肠梗阻或尿路梗阻的患者使用时也要谨慎。如果出现胆碱能综合征，应给予阿托品。

（5）间质性肺病

盐酸伊立替康注射液可引起严重和致命的间质性肺病（ILD）。在临床研究中，未发现使用本品治疗出现类ILD事件的报告。在诊断评估之前，对新发或进行性呼吸困难、咳嗽和发热的患者禁用本品。对确诊为间质性肺病的患者停用本品。

（6）对驾驶和操作机器能力的影响

目前尚未进行本品对驾驶及机械操作能力的影响或对智力能力的损害的评估。然而，应该告知患者在使用本品后24小时内有可能出现头晕或头痛，建议如果出现这些症状不要进行驾驶或机械操作活动。

（1）妊娠期

妊娠女性接受本品治疗可引发胎儿损伤。在妊娠女性没有可利用数据。在既往的盐酸伊立替康注射液治疗过程中，可观察到胚胎毒性和胎儿畸形。有生育能力的女性不应开始本品治疗，除非已排除怀孕的可能性。如果伴侣双方有任何一方使用本品，则应避免怀孕。考虑到潜在遗传毒性，建议具有生育能力的女性患者在治疗期间及末次给药后6个月内始终采取高效避孕措施。如果男性患者的女性伴侣具有生育能力，建议该男性患者在治疗期间及末次给药后3个月内始终采取有效避孕措施。

（2）哺乳期

没有资料指明盐酸伊立替康脂质体，伊立替康或者SN-38（是伊立替康一种有活性的代谢产物）可存在于人类乳汁中，或者对哺乳中的婴幼儿有影响。伊立替康被证实在小鼠乳汁中存在。

由于盐酸伊立替康脂质体注射液对于哺乳期的胎儿存在可引发严重不良反应的潜在风险，所以建议哺乳期女性在使用盐酸伊立替康脂质体注射液药物治疗期间或者在其最后用药一个月以内不要进行哺乳。

本品的安全性和有效性尚未在儿童患者中建立。 

在一项Ⅲ期临床研究（HR-IRI-APC）中，≥65岁老年患者占所有患者数的32.9%。老年患者（≥65岁）与年轻患者（<65岁）间没有观察到安全性的整体差异。临床研究中没有对老年患者进行特殊剂量调整。由于目前临床试验中老年患者人数有限，建议老年患者应在医生指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。

（1）CYP3A4强诱导剂

在成人和儿童患者中，同时使用非脂质体伊立替康（如盐酸伊立替康注射液）和CYP3A4酶诱导的抗痉挛苯妥英和CYP3A4强诱导剂，能够降低伊立替康及其活性代谢产物SN-38的暴露量。如可能，应尽量避免本品与CYP3A4强诱导剂（如：利福平，苯妥英，卡马西平，利福布汀，利福喷汀、苯巴比妥，圣约翰草）同时使用。在使用本品治疗至少两周前，应考虑使用其他非酶诱导疗法替代CYP3A4强诱导剂。

（2）CYP3A4和UGT1A1强抑制剂

非脂质体伊立替康（如盐酸伊立替康注射液）与酮康唑（一种CYP3A4和UGT1A1强抑制剂）的同时使用，能够增加伊立替康和其活性代谢产物SN-38暴露量。本品与其他CYP3A4抑制剂（如克拉霉素，茚地那韦，伊曲康唑，洛匹那韦，奈法唑酮，奈非那韦，利托那韦，沙奎那韦，特拉匹韦，伏立康唑）或UGT1A1抑制剂（如，阿扎那韦，吉非罗齐，茚地那韦）同时使用，可增加伊立替康或者SN-38的暴露量。如可能，应尽量避免本品与CYP3A4或UGT1A1强抑制剂同时使用。在使用本品治疗至少一周前，需终止使用CYP3A4强抑制剂。

（3）其他相互作用

神经肌肉阻断剂：盐酸伊立替康和神经肌肉阻断剂之间的相互作用不能被排除。因为盐酸伊立替康有胆碱酯酶抑制剂的活性，有胆碱酯酶抑制活性的药物可以延长氯琥珀胆碱的神经肌肉阻滞作用，并且可以对抗非去极化药物的神经肌肉阻滞作用。

抗肿瘤药物：本品的不良事件，如骨髓抑制和腹泻可以被其它有相似不良事件的抗肿瘤药物加重。

地塞米松：接受盐酸伊立替康治疗的患者有淋巴细胞减少的报道，地塞米松作为止吐药使用时可能会使这种情况加重。然而，并没有发现严重的机会性感染，也没有发现因为淋巴细胞减少症而导致的任何并发症。

丙氯拉嗪：在单药每周给药方案的临床研究中，在盐酸伊立替康治疗当天同时给予丙氯拉嗪的患者，其静坐不能的发生率比较高（8.5%，4/47患者)，当这两种药不是同天给予时其发生率比较低（1.3%，1/80患者)。然而，8.5%的静坐不能的发生率仍在丙氯拉嗪作为用其他药物化疗前用药出现静坐不能的报道范围之内。

缓泻剂：本品治疗的同时使用缓泻剂有可能会加重腹泻的严重程度或发生率，但是尚未进行这方面的研究。

利尿剂：由于在本品诱导的呕吐和/或腹泻后有继发脱水的潜在风险，医师应该避免在盐酸伊立替康治疗时使用利尿剂，当然在腹泻或呕吐时也不能使用利尿剂。

临床试验中尚未报告过药物过量病例。若出现药物过量，应密切监测患者是否出现不良反应的症状或体征，并立即给予适当的对症治疗。

伊立替康脂质体注射液是一种包裹于脂质双层囊泡或脂质体中的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。拓扑异构酶Ⅰ通过可逆地断裂DNA单链使DNA双链解旋。伊立替康和它的活性代谢产物SN-38结合到拓扑异构酶Ⅰ－DNA复合物上，阻止断裂的单链再连接，从而导致暴露时间依赖性双链DNA损伤和细胞死亡。

1、遗传毒性

尚未进行伊立替康脂质体的遗传毒性研究。伊立替康在体外（中国仓鼠卵巢细胞）和体内（小鼠微核试验）试验中均显示出致裂变性。体外Ames试验中，伊立替康及其活性代谢产物SN-38均未见致突变作用。

2、生殖毒性

尚未进行伊立替康脂质体的生育力研究。犬每3周注射1次伊立替康脂质体注射液，共6次，给药剂量为≥15mg/kg（约为临床给予伊立替康脂质体70mg/m²时伊立替康暴露量的3倍），观察到雄性和雌性生殖器官萎缩。大鼠和兔静脉给予伊立替康达6mg/kg/天后，未见对生育力和一般生殖能力显著的不良影响。啮齿类和犬分别每日给予伊立替康20mg/kg和0.4mg/kg（约为临床给予伊立替康脂质体70mg/m²时伊立替康暴露量的0.007倍），多次给药后可见雄性生殖器官萎缩。

尚未进行伊立替康脂质体的胚胎-胎仔发育研究。但是，已对盐酸伊立替康进行研究。静脉给药后，伊立替康可穿过大鼠胎盘。大鼠和兔于器官发生期静脉给予伊立替康6mg/kg/天，可致胚胎着床后丢失增加和活胎仔数量减少。在一项大鼠单独进行的研究中，该剂量下伊立替康暴露量约为患者给予伊立替康脂质体注射液70mg/m²时伊立替康暴露量的0.002倍（以AUC计）。大鼠给予伊立替康大于1.2mg/kg/天时（以AUC计，约为伊立替康脂质体中伊立替康临床暴露量的0.0002倍），导致子代大鼠出现结构异常和生长延迟。致畸作用包括各种外部、内脏和骨骼异常。妊娠大鼠于器官发生期至离乳给予伊立替康6mg/kg/天，可致子代学习能力降低和雌性子代体重下降。

大鼠静脉给予放射性标记的盐酸伊立替康5分钟内，大鼠乳汁中显示有放射活性，且在给药后4小时乳汁中的药物浓度是相应血浆浓度的65倍。

3、致癌性

尚未进行伊立替康脂质体的致癌性研究。大鼠每周静脉给予伊立替康，连续13周，设91周恢复期，引起子宫角的子宫内膜间质息肉和子宫内膜肉瘤的合并发生率与剂量呈现出明显的线性趋势。

评价了25名晚期实体瘤患者单次静脉注射盐酸伊立替康脂质体后总伊立替康和活性代谢产物SN-38的药代动力学参数。盐酸伊立替康脂质体注射液76mg/m²-152mg/m²剂量范围内（按游离碱计）单次静脉输注90min，总伊立替康在开始给药后约2-3h达峰值，总伊立替康和SN-38的AUC和Cmax随给药剂量增加而增加。

56.5mg/m²本品与5-FU（5-氟尿嘧啶）和LV（亚叶酸钙）联用时，血浆中总伊立替康的峰浓度为34.4μg/mL，暴露量AUC_0-∞为1090h*μg/mL，半衰期约18.2h，清除率CL为0.05L/h/m²，体内分布容积Vss为1.5L/m²，血浆中活性代谢物SN-38（闭环型）的峰浓度为3.2ng/mL，暴露量AUC_0-∞为191h*ng/mL，体内半衰期约37.0h，总体药代动力学特征与单药使用时基本一致。

1、分布：总伊立替康的分布容积与体循环血量基本相当。

2、代谢：伊立替康从脂质体中释放后其代谢和排泄规律同盐酸伊立替康注射液。盐酸伊立替康主要在肝脏内由羧酸酯酶代谢转化成活性代谢产物SN-38，然后SN-38被UDP-葡萄糖醛基转移酶1A1（UGT1A1）结合而形成一种葡萄糖醛酸代谢产物（SN-38G）。盐酸伊立替康被细胞色素P450的同工酶3A4（CYP3A4）氧化，产生两种相对无活性的代谢产物，APC（7-乙基10-[4-N-（5-氨基戊炔酸）-1哌啶基]-羧基氧伊立替康）和量较小的代谢产物NPC（7-乙基10-[4-氨基-1-哌啶基]-羧基氧伊立替康）。

3、排泄：尚未获得本品的排泄数据。据报道的盐酸伊立替康注射剂的数据显示，盐酸伊立替康的尿液排泄量是其注射剂量的11%至20%；SN-38<1%；SN-38葡萄糖醛酸为3%。在两个病人体内输注盐酸伊立替康，48小时后它和其代谢产物（SN-38和SN-38G）在胆汁和尿路累积排泄大约为25%（100mg/m²）至50%（300mg/m²）。

4、特殊人群

（1）老年人：本品在年龄≥65周岁患者中的药代动力学数据有限。

（2）肝功能损害：本品尚无肝功能损害患者的药代动力学数据。盐酸伊立替康注射液的研究结果显示在肝功能异常的患者体内盐酸伊立替康的清除率下降，同时相对暴露于活性代谢产物SN-38的时间增加。这些效应的强度与通过检测血清总胆红素和转氨酶所评估的肝功能损害程度呈正比。因此肝功能损害患者使用本品时应特别注意监测（参见【用法用量】）。

（3）肾功能损害：本品尚无肾功能损害患者的药代动力学数据。因此肾功能损害患者使用本品时应特别注意监测（参见【用法用量】）。

避光，密闭，2-8℃保存，不得冷冻。