注射用拉布立海

本品主要成分为拉布立海。

拉布立海是一种转基因的酿酒酵母菌株产生的重组尿酸氧化酶，编码拉布立海CDNA克隆自一种黄曲霉菌菌株，它是一种由相同亚基聚集合成的四聚体蛋白，每个亚基是由一条含301个氨基酸的单链多肽构成，其分子量约为34KDa。

本注射液的全部辅料为：粉末：丙氨酸、甘露醇、十二水合磷酸二钠、二水合磷酸二钠、二水合磷酸二氢钠，溶剂：泊洛沙姆188、注射用水。

粉末：白色至类白色冻干状物或粉末， 溶剂：无色澄明溶液。

本品适用于儿童白血病、淋巴瘤患者的尿酸水平控制，这些患者已经存在高尿酸血症或具有高肿瘤负荷，存在肿瘤化疗后引起肿瘤细胞溶解进而导致继发性的血浆尿酸水平升高的风险。

1.5mg。

本品的推荐剂量为0.20mg/kg，每日一次，稀释后静脉输注30分钟给药，连续给药5天，不推荐用药超过5天或给药超过一个疗程。

儿童人群：由于不必要调整剂量，故推荐剂量为0.2mg/kg/日。

特殊人群：肝肾功能受损的患者：不需要调整剂量。

复溶操作：本品必须用包装内提供的溶剂进行复溶。每瓶1.5mg拉布立海用1ml溶剂复溶，轻轻旋动混合，请勿振摇或旋涡混合。给药前用肉眼检查，若可见不溶性微粒或产品变色，应弃去。

进一步稀释和给药：请勿静脉推注给药。

将所需剂量的本品复溶溶液，用0.9%无菌氯化钠溶液稀释成总体积为50ml。

请不要在复溶或输注过程中使用过滤器。

复溶或稀释后的溶液应在2-8℃条件下保存。

复溶或稀释24小时后未使用的药物溶液应弃去。

本品应在经过血液系统恶性肿瘤化疗培训的内科医生监督下使用。

使用本品不需要对进行细胞毒化疗的时间和计划作任何改变，本品溶液输注时间应不少于30分钟，本品溶液应通过与化疗药物不同的管路进行输注，以防发生任何可能的药物不相容反应，如果不可能使用单独的管路，在输注本品前后至少用15ml生理盐水冲洗管路进行输注。

不应使用任何葡萄糖溶液稀释本品。以防发生任何可能的药物不相容反应。

以下严重的不良反应在处方信息的其他章节中有详细的叙述。

*速发过敏反应（见注意事项）

*溶血（见注意事项）

*高铁血红蛋白血症（见注意事项）

一、临床试验

由于临床试验是在众多不同条件下进行的，所以在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率直接相比较，且可能不能准确反映实际的发生率。

以下数据反映了在265名儿童和82名成人中拉布立海的暴露情况，患者来自一项活性药物对照试验（试验1）、两项对照试验（试验2和3）和一项无对照的安全性试验（N=82），其他数据来自一项扩展试验项目中的356例患者，该人群仅采集了严重不良反应数据，在这703例患者中，63%为男性，年龄中位数为10岁（从出生后10天到88岁），患者中包括73%的白种人、9%的非洲人、4%的亚洲人和14%的其他/未知人种。

在这347名患者中，无论不良反应的严重程度如何，均进行了评价，最常见的不良反应（发生率10%）为呕吐（50%）、发热（46%）、恶心（27%）、头痛（26%）、腹痛（20%）、便秘（20%、腹泻（20%）、黏膜炎（15%）和皮疹（13%）。在试验1中，即一项活性药物对照试验冲，下列不良反应的发生率在使用拉布立海的受试者中比使用别嘌呤醇的受试者中更高：呕吐、发热、恶心、腹泻和头痛。尽管在两个给药组中皮疹的发生率相似，但仅有拉布立海给药组的一名患者报告了严重皮疹。

在成年患者中进行了包括一项活性药物对照试验（试验4）和4项支持性试验的进一步研究。在这些试验中，434例成年患者[58%男性，42%女性；年龄中位数为56岁（分布从18岁到89岁）；52%白种人，7%非洲人，14%亚洲人和28%其他/未知人种接受了拉布立海治疗。

这434例患者中，275例患有白血病、淋巴瘤或实体瘤并存在高尿酸血症和肿瘤溶解综合征（TLS）风险的患者在非盲临床试验中被随机分组接受拉布立海单药治疗或别嘌呤醇单药治疗或接受两者联合治疗（试验4）。在试验4中，拉布立海治疗组中所有与药物相关的各等级不良反应的发生率为4.3%，拉布立海/别嘌呤醇联合治疗组为5.4%，别嘌呤醇治疗组为1.1%。

表格1中列出了试验4各给药组的患者不良反应发生率。

表格1-试验4中各给药组特定不良反应的患者发生率

恶心、外周水肿、呕吐、焦虑、腹痛、低磷血症、高胆红素血症、咽喉痛、败血症、液体过剩、丙氨酸氨基转移酶升高、高磷血症。

★在任何拉布立海给药组中总发生率≥10%，以及拉布立海给药组与别嘌呤醇给药组的发生率差异≥5%的不良反应。

★在试验4中，4.3%拉布立海治疗组患者和1.1%拉布立海/别嘌呤醇治疗组患者发生了超敏反应。超敏反应的临床表现包括：关节痛、注射部位刺激、外周水肿和皮疹。

在随机试验（试验1和试验4）中，接受拉布立海和接受别嘌呤醇治疗的患者下列严重不良反应的发生率差异≥2%：肺出血、呼吸衰竭、室上性心律失常、缺血性冠状动脉疾病、腹部和胃肠道感染。

在上述这些临床试验中接受拉布立海治疗的887例患者中，速发过敏反应、溶血反应、高铁血红蛋白血症的发病率均<1%。

免疫原性

与所有治疗性蛋白一样，本品也具有潜在的免疫原性。拉布立海会诱导机体产生抗药抗体来结合拉布立海，并且在体外某些情况下抑制拉布立海的活性（见[注意事项]）。

在针对血液恶性肿瘤儿童患者进行的临床试验中，经定量ELISA测定，24/218（11%）的患者在给予拉布立海后28天产生了抗体。

在患有血液系统恶性肿瘤且未经治疗的成人患者中进行的半定量免疫测定结果显示，有47/260（18%）的患者抗拉布立海免疫球蛋白G（IgG）呈阳性，21/260（8%）的患者抗拉布立海中和IgG呈阳性，并且16/260（6%）患者在接受5天拉布立海治疗后的14天至24个月期间抗拉布立海免疫球蛋白E（IgE）呈阳性。

测得的抗体应答发生率高度依赖于检测方法的灵敏度和专属性，这些尚未得到全面的评估。此外，一种检测方法中观察到的抗体阳性的发生率可能受几个因素的影响，包括血清取样、时间以及方法学、合并用药和基础疾病。由于上述这些原因，无法客观合理地比较拉布立海抗体的发生率与其他药品抗体的发生率。

二、上市后经验

当适用时应用以TCIOMS发生率：非常常见≥10%；常见≥7%和<10%；不常见≥0.7%和<1%；罕见≥0.01%和<0.7%；非常罕见<0.01%；未知（不能从现有数据中估计）。

1、血液和淋巴系统反应

不常见：葡萄糖-6磷酸脱氢酶缺乏症引起的溶血，高铁血红蛋白血症。

2、免疫系统反应

常见：过敏反应，主要包括皮疹和荨麻疹报告有鼻炎、支气管痉挛、低血压、速发过敏反应和/或潜在致命的速发过敏反应性休克。

3、神经系统反应

不常见：惊厥。（根据关键临床试验评估得出此频率）频率未知：肌肉不自主收缩。

1、对拉布立海或辅料成分有速发过敏反应或严重超敏反应史的患者禁用本品。

2、使用拉布立海导致溶血反应或高铁血红蛋白血症的患者禁用本品。

3、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症和其他已知可导致溶血性贫血的细胞代谢性疾病患者禁用本品。

1、速发过敏反应

本品的安全性和有效性仅在每日一次，连续给药5天的单疗程条件下进行了确证。

拉布立海和其他蛋白一样，可能会在人体内引起过敏反应，包括速发过敏反应和/或潜在致命的速发过敏反应性休克。临床研究中，接受本品治疗的患者中速发过敏反应的发生率<1%。这可在包括首次给药在内的治疗期间的任何时候发生。这些反应的体征和症状包括支气管痉挛、胸痛和胸闷、呼吸困难、缺氧、低血压、休克和荨麻疹。患者应该被密切地监控是否发生速发过敏反应。一旦患者出现严重的过敏反应，应立即并永久地停止使用本品，并予以适当的治疗。

2、溶血

葡萄糖-6磷酸脱氢酶缺乏症的患者中禁用本品，因为过氧化氢是尿酸转化生成尿囊素的一种主要副产物。在使用拉布立海的患者中有报告溶血的发生。临床研究中，<1%的接受本品治疗的患者会发生溶血，严重的溶血反应发生在本品开始使用后的2-4天。发生溶血的患者应立即并永久停止使用本品。应采用适当的患者监测和支持措施（例如，输液支持）。使用本品之前，对葡萄糖-6磷酸脱氢酶缺乏症的高危患病（例如：拥有非洲或地中海地区血统的患者）进行筛查。

3、高铁血红蛋白血症

在使用拉布立海的患者中有报告高铁血红蛋白血症的发生。临床研究中，<1%的接受本品治疗的患者会发生高铁血红蛋白血症。这些包括需要医疗支持措施干预的严重低氧血症病例。目前还不清楚对于细胞色素bs还原酶（旧称高铁血红蛋白还原酶）或其它具有抗氧化活性的酶类缺乏的患者，发生高铁血红蛋白血症和溶血性贫血的风险是否更高。确定为高铁血红蛋白血症的患者应立即并永久停止使用本品。应采取适当的监测和支持措施（如，输液支持，给予亚甲蓝）。

4、实验室样品的处理程序

在室温条件下，本品会导致血液/血浆/血清样品中的尿酸发生酶促降解，可能会导致血浆尿酸测定结果偏低。为了防止体外尿酸降解，必须按照以下特殊的样品处理程序进行操作。必须分析血浆中的尿酸。血液采集应使用预先冷却且加有肝素抗凝剂的试管中。将用于尿酸测定的血浆样品迅速浸入冰水浴中。必须在预先冷却（4C）的离心机中离心制备血浆样品。最后，血浆样品必须在冰水浴中保存，并在血样采集后4小时内测定尿酸。

5、其他注意事项

有特应性变态反应病史的患者使用本品时应小心。

目前对于再次接受本品的患者，尚无足够的资料推荐多疗程使用。在接受本品治疗的患者和使用过本品的健康志愿者中可检测到本品特异抗体。

使用本品可降低血浆尿酸水平直至低于正常水平，通过这种机理减少由于高尿酸血症导致尿酸结晶在肾小管中的沉积而发生肾衰竭的可能。肿瘤溶解也能导致高磷血症、高钾血症和低钙血症。拉布立海对于治疗这些异常并不直接有效。因此在治疗期间应对患者进行严密监视。

本品对骨髓增殖性疾病所致的高尿酸血症的治疗效果尚不清楚。

未在妊娠妇女中进行拉布立海的研究。生殖毒性研究表明，给予处于器官发育期的妊娠家兔约10到100倍人类推荐剂量的拉布立海会产生致畸作用，包括在所有剂量水平下均导致胎仔体重减少以及心脏和大血管畸形。在给予约250倍人类推荐剂量的妊娠大鼠的后代中，也观察到了多发性心脏畸形和大血管畸形。在所有给予拉布立海的剂量水平的妊娠家兔中还观察到了其它不良事件，包括着床前和着床后损失、流产及子宫重量减轻（见[药理毒理]项下“毒理研究"）

目前尚不清楚拉布立海能否穿过人体胎盘屏障并对胎儿造成伤害。由于在动物生殖毒性研究中观察到了拉布立海的致畸作用，因此只有在对母体的潜在益处大于对胎儿的潜在危害时，才会考虑在妊娠时使用拉布立海。

拉布立海是否能通过人乳汁分泌尚不清楚。由于许多药物均通过人乳分泌且拉布立海对哺乳期婴儿具有潜在的严重不良反应，因此应考虑药物对母体的重要性后，选择停止哺乳或停用拉布立海。

在246例年龄在1个月至17岁的儿童患者中研究了拉布立海的安全性和有效性。0-6个月的患儿数量（n=7）不足以用于确定此类患儿与年龄稍大的患儿相比药效是否存在差异。2岁以下儿童（n=24；150±s.e.16mg*hr/dL）的平均尿酸AUC_0-96hr比2-17岁（n=222；108±s.e.4mg*hr/dL）的儿童高。2岁以下儿童48小时尿酸浓度达到正常的比率[83%（95%CI：62，95）]比2-17岁儿童[93%（95CI；89,95）]低。

临床试验中所有接受拉布立海治疗的成人患者（n=434）中30%的患者在65岁及以上，8%的患者在75岁及以上。老年患者和青年患者的药代动力学、安全性和有效性之间没有总体差异。

未在人体中进行药物相互作用研究。

拉布立海在体外对别嘌呤醇、阿糖胞苷、甲强龙、甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、巯鸟嘌呤、依托泊苷、柔红霉素、环磷酰胺和长春新碱的代谢无影响。因此预期其在患者体内与这些药物之间不会发生基于代谢的药物间相互作用。

在临床前体内研究中，拉布立海对CYP1A、CYP2A、CYP2B、CTP2CCYP2E和CYP3A同工酶的活性无影响，表明其无潜在的诱导或者抑制作用。因此，预计在拉布立海的推荐给药剂量和给药方案下，本品不会产生具有临床意义的P450介导的药物间相互作用。

目前报道的拉布立海最高药物过量为单次给药1.3mg/kg。在已报道的药物过量病例中未见不良事件。根据本品的作用机理，用药过量将导致血浆尿酸浓度降低或检测不出，且使过氧化氢生成增加。因此，如果怀疑患者用药过量，应监测是否存在溶血；同时由于尚无针对拉布立海的特定解毒药物，需给予患者常规支持治疗。

尿酸是嘌呤在人体内的代谢终产物，拉布立海可催化水溶性差的尿酸氧化为水溶性好的无活性代谢物（尿囊素）。

1、遗传毒性：

拉布立海Ames试验、程序外DNA合成试验、染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性：

拉布立海10mg/kg（相当于人推荐剂量50倍）未见影响雌雄大鼠的生殖行为和生育力。妊娠家兔于器官形成期（妊娠第6-19天）每天给予相当于10-100倍人用剂量的拉布立海，可见致畸作用，母体毒性临床症状包括体重降低和死亡，子宫重量和活胎数降低，胚胎重吸收、着床后丢失、流产均增加。所有剂量组还出现胎仔体重降低和多处心脏及大血管畸形。妊娠大鼠给予相当于250倍人推荐剂量的拉布立海，子代大鼠也可见多处心脏、大血管畸形。尚未有拉布立海的子代大鼠暴露量的相关数据报道，不清楚拉布立海在人体能否通过胎盘屏障而导致胎儿毒性。鉴于在动物试验中观察到致畸作用，拉布立海用于孕妇时应确认其对孕妇的获益大于其对胎儿的风险。

3、致癌性：

目前尚未开展拉布立海致癌性研究。

在患有白血病、淋巴瘤或其他血液学恶性肿瘤的成人和儿童患者中评价了拉布立海的药代动力学。

1、吸收

本品以0.20mg/kg/日的剂量输注后，2至3天达稳态。在给药的第1至5天观察到拉布立海的轻微的蓄积（＜1.3倍）。

2、分布

药物的平均表观分布容积在儿童和成人患者体内分别为110-127ml/kg和75.8-138ml/kg，这与生理学的血管容量相符。

3、代谢

本品是一种蛋白质，因此（1）预期不会与血浆蛋白质结合（2）预期代谢降解过程与其它蛋白质相似，即蛋白质的水解，（3）不太可能发生药物相互作用。

4、排泄

本品的清除率大约为3.5ml/h/kg。儿童和成人患者的平均终末半衰期相似，范围为15.7-22.5小时。儿童和青少年患者的清除率比成年人高（大约35%），导致全身药物暴露较低。通过肾脏消除是本品清除的次要途径。

5、特殊患者人群

在成人中，年龄、性别、基线肝酶和肌酐清除率对拉布立海的药代动力学无影响。一项交叉研究比较结果表明，给予拉布立海0.15mg/kg或0.2mg/kg后，经体重标准化处理的药物清除率的几何平均值在日本人（n=20）中比在白种人（n=26）中低约40%。由于其代谢过程主要为多肽水解，因此肝功能的受损不会影响药代动力学。

冻干药品和复溶用溶剂应在2-8℃避光保存。禁止冷冻。

进口药品注册标准：JS20170104。

进口药品注册证号：S20180024。

药品批准文号：国药准字J20180087。