尼替西农口服混悬液

本品的活性成份为尼替西农。

辅料：羟丙甲纤维素、甘油、聚山梨酯80、苯甲酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠、草莓香精和纯化水。

本品为白色略带黏性的不透明混悬液。 

本品为一种羟基苯丙酮酸双加氧酶抑制剂，结合酪氨酸和苯丙氨酸饮食限制，用于治疗成人和儿童酪氨酸血症Ⅰ型（HT-1）。

90ml：0.36g。

本品对酪氨酸血症Ⅰ型的治疗应由经验丰富的医生处方并指导患者使用。一旦诊断为酪氨酸血症Ⅰ型，应尽快开始尼替西农治疗，以提高总体存活率，以免发生肝衰竭、肝癌和肾脏疾病等并发症。

在使用本品治疗期间必须限制饮食中酪氨酸和苯丙氨酸摄入量。建议咨询有先天代谢缺陷儿童管理经验的营养师或医生，配制限制酪氨酸和苯丙氨酸的低蛋白饮食。

一、用量：

1、起始剂量

本品在成人及儿童的推荐起始剂量为1mg/kg/天，分两次口服。应根据患者具体情况调整剂量。

2、剂量调整

根据患者的生化和/或临床反应进行个体化剂量调整。

（1）监测血浆和/或尿液中琥珀酰丙酮浓度、肝功能参数、甲胎蛋白水平。

（2）如果在开始尼替西农治疗4周后，血浆或尿液中仍可检测到琥珀酰丙酮，尼替西农剂量可增加至1.5mg/kg/天，分两次口服。基于所有生化指标评估，可能需要将剂量调整至最大日剂量2mg/kg。

（3）如果生化结果良好（血浆和/或尿液中未检测出琥珀酰丙酮），应仅根据体重增加而非血浆中酪氨酸水平调整剂量。

（4）在治疗初期，当由每日给药两次调整为每日给药一次时，或患者情况恶化时，需更密切关注所有可获得的生化指标（如血浆和/或尿液中琥珀酰丙酮、尿液中5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）和红细胞胆色素原（PBG）合成酶活性）。

（5）通过控制酪氨酸和苯丙氨酸饮食摄入维持血浆酪氨酸水平低于500μmol/L（见【注意事项】）。对于血浆酪氨酸水平高于500μmol/L的患者，应评估饮食酪氨酸和苯丙氨酸的摄入量。不必通过调整本品的剂量来降低血浆中酪氨酸浓度。

3、维持方案

5岁及以上且体重≥20kg的患者，在给予稳定剂量至少4周后，血清和尿液中未检出琥珀酰丙酮的患者，每日口服本品1次（即每日1-2mg/kg）。

二、特殊人群

在本品针对酪氨酸血症Ⅰ型的临床研究中未纳入65岁及以上老年患者。目前对于老年人或有肝肾功能损害的患者，无特殊剂量建议。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎。

三、用法

本品混悬液不需要稀释，直接通过口服给药注射器注入患者口中。提供1ml、3ml和5ml口服给药注射器，用于量取给药剂量，口服给药注射器的最小刻度分别为0.01ml、0.1ml和0.2ml。

每次使用前都要用力摇匀。再次摇匀之前，本品可能出现固体饼状沉淀，上清液略带乳白色。摇匀后应立即给药。

建议医护人员向患者讲解如何使用口服给药注射器，以确保服用的剂量正确。

四、取药操作和清洗

在首次使用前，应大力摇晃瓶子，因为在长期存放期间，颗粒会在瓶子底部沉淀结块。

1、从冰箱中取出药瓶，并在瓶子的标签上注明从冰箱取出的日期。

2、用力摇晃药瓶至少20秒，直到瓶子底部的沉淀物完全分散开。

3、用力向下按压并逆时针旋转，开启防儿童开启的螺旋盖。

4、打开的瓶子应直立放置在桌子上，并将适配器尽可能牢牢地插入瓶颈。用防儿童开启盖盖住药瓶。

五、后续剂量取用

1、用力摇晃药瓶至少5秒钟。

2、随后立即打开防儿童开启盖。

3、将口服给药注射器的柱塞向下推到底。

4、保持药瓶直立，将口服给药注射器从药瓶顶部稳稳插入适配器的孔中。

5、固定好口服给药注射器，小心地将药瓶倒置。

6、为取出规定的药物剂量，将口服给药注射器柱塞缓缓下拉，直到黑环的上沿对准剂量标志线。如果您在口服给药注射器中观察到气泡，应向上推回柱塞直到气泡排出。然后将柱塞再次向下拉，直至黑环的上沿对准剂量标志线。

7、药瓶再次转为直立，并将口服给药注射器轻轻拧出。

8、立即口服药液（不加稀释），以避免在口服给药注射器中结块。缓慢推动柱塞以便吞咽，快速推注可能会导致窒息。

9、服用完毕后，应立即拧紧防儿童螺旋盖。适配器不可拆卸。

10、药瓶应储存在温度不超过25℃的环境中或冰箱中。

清洗：立即用水清洗口服给药注射器。将针筒和柱塞分开，用水冲洗。甩掉多余的水份，让拆解后的口服给药注射器保持干燥，到下次取药时重新组装。

另有2mg、5mg、10mg和20mg规格的胶囊剂，供需要的患者选择。

食物不影响尼替西农口服混悬液的生物利用度，但与食物一起服用可降低吸收速率，从而降低给药间期血清浓度的波动。因此，推荐口服混悬液随餐服用。

六、处理或使用药品前应采取的预防措施：

口服给药注射器不应附针、静脉导管或任何其他非肠道给药装置。

本品仅供口服。

一、不良反应概述

安全性数据是基于在HT-1患者中开展的临床研究以及用于治疗HT1的上市后数据。

使用本品进行了一项单臂、国际多中心、开放标签、非对照临床研究。研究中报告的最常见不良反应为血小板减少、白细胞减少、粒细胞减少及眼部相关不良反应，包括结膜炎、角膜混浊、角膜炎和畏光。没有患者因药物不良反应而停止治疗。

二、临床试验不良反应

鉴于临床试验是在非常特定的条件下进行的，在临床试验中观察到的不良反应发生率可能无法反映出实际应用中的发生率，并且不应该与其他药物临床试验中的发生率进行比较。临床试验中的药物不良反应信息可用于识别与药物相关的不良事件和大致发生率。

对包含207名HT-1患者，入选年龄为0-21.7岁（中位年龄为9月龄），中位治疗时间为22.2个月的开放标签、非对照研究进行了主要分析。尼替西农的起始剂量为0.6-1mg/kg/天，根据体重、生化指标和酶标记物含量，部分患者剂量增加至2mg/kg/天。

临床试验中最常见的不良反应汇总

开放标签、非对照临床研究中报告的最常见（≥1%）不良反应

1、眼部疾病：结膜炎、角膜混浊、角膜炎、畏光、眼睑炎、眼痛。

2、血液和淋巴系统疾病：血小板减少、白细胞减少、粒细胞减少、鼻衄。

3、皮肤和皮下组织疾病：瘙痒、剥脱性皮炎、斑丘疹。

4、监测：酪氨酸水平升高。

本品治疗期间报告的最严重不良反应是血小板减少、白细胞减少以及与酪氨酸水平升高有关的眼睛/视觉病症（见【注意事项】）。14例患者经历了眼睛/视觉事件。症状持续时间从5天到2年不等。6例患者出现血小板减少，其中3例患者血小板计数为30000/μL甚至更低。4例血小板减少患者在未进行尼替西农剂量调整的情况下，血小板计数恢复正常。没有患者因白细胞减少和血小板减少而出现感染或出血。

酪氨酸血症Ⅰ型患者发展为需进行肝移植的卟啉症、肝肿瘤和肝功能衰竭的风险增加。临床试验期间，在尼替西农中位治疗时间为22个月的患者中，观察到这些HT1并发症（肝移植13%，肝衰竭7%，恶性肝肿瘤5%，良性肝肿瘤3%，卟啉症1%）。

三、较少见的临床试验药物不良反应（<1%）

在开放标签、非对照临床研究中的主要报告（N=207）中，少于1%的不良反应包括：

心脏疾病：紫绀。

内分泌失调：低血糖。

眼部疾病：白内障。

胃肠道疾病：腹痛、腹泻、黏膜疹、胃肠出血、黑便。

全身性疾病和给药部位疾病：死亡。

肝胆疾病：肝酶升高、肝肿大。

传染和感染：败血症。

良性、恶性和未明确的肿瘤（包括囊肿和息肉）：脑肿瘤。

神经系统疾病：癫痫、脑病、运动机能亢进、运动机能减弱。

呼吸、胸和纵隔：支气管炎。

皮肤和皮下组织疾病：皮肤干燥、脱发。

其他不常见的不良反应（未列入临床研究中报告中）：白细胞增多。

在同类品种临床试验中还发现了以下不良事件，未确定与尼替西农的相关性，如贫血、视网膜疾病、胃炎、肠胃炎、牙齿变色、便秘、选择性移植、肝功能紊乱、肝硬化、肝大、感染、耳炎、脱水、低血糖、口渴、病理性骨折、抽搐、紧张、嗜睡、血尿症、闭经、呼吸功能不全、红斑疹。

四、上市后药物不良反应

神经系统疾病：认知功能障碍、学习困难。

儿科人群：

本品安全性主要以儿科人群为基础，因为一旦确诊为遗传性酪氨酸血症1型（HT1），应立即开始接受尼替西农治疗。从临床研究和上市后的数据来看，没有迹象表明该药物的安全性在儿科人群的不同亚群中存在差异，或与成人患者的安全性存在差异。

对尼替西农或本品任何辅料过敏的患者禁用。

接受尼替西农治疗的哺乳期妇女不可哺乳（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

建议至少每6个月进行一次监测随访，发生不良事件时，随访时间间隔缩短。

1、血浆酪氨酸水平升高

使用本品治疗时，会引起HT-1患者体内血浆酪氨酸水平升高。

接受本品治疗的HT1患者，必须同时减少饮食中酪氨酸和苯丙氨酸的摄入，酪氨酸和苯丙氨酸摄入限制不足可能会增加血液中酪氨酸含量。HT1患者接受本品治疗期间，应定期监测血浆酪氨酸水平，保持其水平低于500μmol/L。如果血浆酪氨酸水平高于500μmol/L，应更严格地限制酪氨酸和苯丙氨酸饮食。

不应通过减少本品用量以降低血浆酪氨酸浓度，以免导致患者病情恶化（见【用法用量】）。

血浆酪氨酸浓度升高可出现以下情况：

眼部症状。角膜溃疡、角膜混浊、角膜炎、结膜炎、眼痛、畏光，这些已在接受尼替西农治疗的患者中被报告（见【不良反应】）。建议在开始尼替西农治疗前应开展包括裂隙灯在内的眼科学评估，之后应定期进行，至少每年一次。在尼替西农治疗期间已出现畏光、眼痛或发炎症状如发红、肿胀或眼部灼烧感的患者，应立即进行裂隙灯复检，并立刻检测血浆酪氨酸浓度。应确认该患者是否坚持饮食治疗方案，并测量血浆酪氨酸浓度。当血浆酪氨酸水平超过500μmol/L时，应实施更严格的酪氨酸和苯丙氨酸限制饮食。不建议通过减少或停用尼替西农来降低血浆酪氨酸浓度，因为代谢缺陷可能导致患者临床状况恶化。

神经系统。在接受尼替西农治疗的患者中发现了不同程度的智力障碍和发育迟缓。目前尚不清楚所观察到的病例与疾病本身、酪氨酸水平升高、尼替西农治疗或其他因素的相关程度。接受尼替西农治疗的患者如果出现神经功能状态突变，应进行包括血浆酪氨酸水平的临床实验室检查。

皮肤和皮下组织疾病。脚底和手掌出现疼痛性过角质化斑块。进行饮食限制和尼替西农治疗的HT1患者，如果出现血浆酪氨酸浓度升高，应对饮食酪氨酸和苯丙氨酸摄入量进行评估。

2、白细胞减少和严重血小板减少

在临床试验中，接受尼替西农和严格饮食限制治疗的患者出现暂时性白细胞减少（3%）、血小板减少（3%）、或两者均出现（1.5%）（见【不良反应】）。无患者因白细胞减少和血小板减少而出现感染或出血。

3、肝脏监测

应定期通过肝功能检查和肝脏影像检查进行肝功能监测，建议也监测血清甲胎蛋白水平。甲胎蛋白浓度增加可能是治疗不足的一种表现。患者出现甲胎蛋白浓度升高或肝结节征象，应进行肝脏恶性肿瘤评估。

4、其他监测与实验室检查

琥珀酰丙酮、5-ALA和红细胞PBG合成酶：监测血浆和/或尿琥珀酰丙酮水平，如有必要可调整本品的剂量（见【用法用量】）。还应考虑监测尿液中5-氨基乙酰丙酸（ALA）和红细胞胆色素原（PBG）合成酶活性，特别是在开始治疗时或患者病情恶化时，应更密切监测生化参数。

5、与其他药物的联合用药

尼替西农是CYP2C9酶的中等抑制剂。因此本品治疗可能会导致主要通过CYP2C9代谢的联合用药的药物的血药浓度升高。服用本品治疗的患者，联合治疗窗窄且通过CYP2C9代谢的药物用药时，如华法林和苯妥英，应进行密切监控。可能需要对联合用药药物的剂量进行调整。

6、已知有作用的辅料：

甘油

每毫升药液中含甘油500mg。服用20ml口服混悬液（10g甘油）或更多可能会导致头痛、胃部不适和腹泻。

钠

每毫升药液含钠0.7mg（0.03mmol）。

苯甲酸钠

每毫升药液中含有1mg苯甲酸钠。苯甲酸及其盐可引起胆红素从白蛋白中解离出来，从而导致胆红素含量升高。这可能加重早产和足月黄疸新生儿的黄疸，并发展为核黄疸（未结合胆红素在脑组织中沉积）。因此，密切监测新生儿血浆中的胆红素水平是非常重要的。应该在开始治疗前测量胆红素水平，特别是对于有酸中毒和低白蛋白水平等危险指征的早产儿来说，如果发生明显的血浆胆红素水平升高，在血浆未结合胆红素浓度恢复正常之前，应考虑用适量的尼替西农胶囊替代口服混悬液进行治疗。

7、对驾驶和使用机械能力的影响

尼替西农对驾驶和使用机械的能力影响很小。涉及眼部的不良反应（详见【不良反应】）会影响视力。如果视力受到影响，则患者不可驾驶或使用机械，直到不良事件消退。

1、孕妇

目前尚未在妊娠期妇女中进行充分且良好的对照研究，仅在判定持续治疗获益大于风险时，才可在妊娠期间使用本品。

2、哺乳期妇女

目前尚不确定尼替西农是否存在于人乳中。由于无法排除给哺乳期婴儿带来的风险，服用本品的哺乳期妇女不可哺乳（见【禁忌】）。

已对本品结合酪氨酸和苯丙氨酸饮食控制治疗儿童HT1患者的安全性和有效性进行研究。一项在291名年龄0-22岁（中位年龄8月龄）的HT1患者中进行的开放标签、非对照的临床研究证据支持尼替西农在儿童患者中的应用。

儿童患者服用本品期间，应监测血浆和尿液中琥珀酰丙酮水平，以确保病情得到适当的控制（见【用法用量】）。建议咨询有先天代谢缺陷儿童管理经验的营养师或医生，配制限制酪氨酸和苯丙氨酸的低蛋白饮食。

尼替西农用于治疗HT1的相关的临床研究未纳入65岁及以上的患者。对于老年人没有特别的剂量建议。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，因为老年人肝、肾或心功能减退及并发其它疾病或与其他药物合用的可能性更大。

尼替西农在体外通过CYP3A4代谢，因此当尼替西农与此酶的抑制剂或诱导剂联合用药时应调整剂量。

根据一项在稳态下给药80mg尼替西农的临床相互作用研究，尼替西农是CYP2C9酶的中等抑制剂（联合用药甲苯磺丁脲，其AUC增加2.3倍），因此尼替西农治疗可能会导致主要通过CYP2C9代谢的联合用药的药物血浆浓度升高。

尼替西农是CYP2E1酶的弱诱导剂（联合用药氯唑沙宗，其AUC降低30%）和OTA1和OTA3的弱抑制剂（联合用药呋塞米，其AUC增加1.7倍），然而，尼替西农对CYP2D6无抑制作用。

正常饮食，不限制酪氨酸和苯丙氨酸摄入的人意外摄入尼替西农会导致酪氨酸水平升高。酪氨酸水平升高会对眼睛、皮肤和神经系统产生毒性作用（见【注意事项】）。限制酪氨酸和苯丙氨酸饮食应能限制此类型酪氨酸血症相关的毒性。没有关于过量用药的针对性治疗的相关信息。

尼替西农是4-羟基苯丙酮酸双加氧酶的竞争性抑制剂，该酶是酪氨酸分解途径中延胡索乙酰乙酸水解酶（FAH）的上游酶。尼替西农通过抑制酪氨酸血症Ⅰ型（HT1）患者体内酪氨酸的正常分解代谢，可以阻止分解代谢中间体马来酰乙酰乙酸和延胡索乙酰乙酸在体内蓄积。

1、遗传毒性

尼替西农Ames试验和小鼠体内肝脏非程序性DNA合成（UDS）试验结果为阴性；小鼠淋巴瘤细胞（L5178Y/TK^+/-）正向突变试验和体内小鼠骨髓微核试验结果为阳性。

2、生殖毒性

大鼠单次经口给予尼替西农100mg/kg（按体表面积折算，约为人体推荐起始剂量1mg/kg/天的16.2倍），可见窝仔数减少、仔鼠出生时体重和存活率降低。

小鼠经口给予尼替西农（按体表面积折算，约为人体推荐起始剂量1mg/kg/天的0.4、4、20倍），可见胎仔骨骼骨化不完全、胎仔存活率降低，剂量为4、20倍时可见妊娠周期延长。兔经口给予尼替西农（按体表面积折算，约为人体推荐起始剂量1mg/kg/天的1.6、4、8倍），可见胎仔骨骼骨化不完全。

大鼠经口给予尼替西农可暴露于乳汁中，幼仔平均体重降低和角膜病变。

3、致癌性

Tg.rasH2小鼠26周经口给药致癌试验中，尼替西农剂量100mg/kg/天时（按体表面积折算，约为人体推荐起始剂量1mg/kg/天的8.1倍），未发现与药物相关的肿瘤。

已在健康成人受试者中进行尼替西农口服混悬液的单剂量药代动力学研究。

1、吸收

禁食条件下，单剂量口服尼替西农口服混悬液30mg与尼替西农胶囊相比，尼替西农口服混悬液的中位Tmax提前约3小时。

2、食物影响：高热量（800-1000卡路里）和高脂肪膳食（约占总热量的50%）不影响尼替西农口服悬浮液的AUC_0-72h，但使Cmax降低约20%。

3、分布

在50μmol/L浓度时，尼替西农与血浆蛋白体外结合率高于95%。

4、消除

10位健康受试者中，单剂量口服尼替西农胶囊的终末半衰期中位数为52小时（39-86小时）。在18名健康受试者中，多剂量每日一次口服尼替西农胶囊80mg，血浆清除率均值（CV%）为113（16）ml/h。

5、代谢

体外研究发现，尼替西农在人肝微粒体中相对稳定，代谢较少，可能由CYP3A4酶介导。

6、排泄

鉴于在多剂量每日一次口服尼替西农胶囊80mg的健康受试者中，尿液中原型尼替西农排出比例均值（fe（%））为3.0%（n=3），尼替西农的肾脏清除率是次要的。尼替西农的肾脏清除率均值（CV%）为0.003L/h（25%）。

7、药物相互作用研究

尼替西农不会抑制CYP2D6，是CYP2C9的中等抑制剂，是CYP2E1的弱诱导剂。尼替西农是OAT1/3的抑制剂。

8、体外药物相互作用研究未进一步进行临床评估

体外研究表明尼替西农不会抑制CYP1A2、2C19或3A4，不会诱导CYP1A2、2B6 或3A4/5。在治疗浓度水平，尼替西农不会抑制Pgp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3 和OCT2介导的转运。

密闭，2-8℃保存。请勿冷冻。

JX20230005。

国药准字HJ20233126。