瑞维鲁胺片

本品活性成份为瑞维鲁胺。

辅料：乳糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，羟丙纤维素，硬脂酸镁，聚乙二醇400，薄膜包衣预混剂（胃溶型）。

本品为白色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品适用于治疗高瘤负荷的转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者。

80mg。

推荐剂量

瑞维鲁胺的推荐剂量为240mg（3片80mg/片的片剂），每日一次。瑞维鲁胺为口服给药，需整片吞下。瑞维鲁胺在进餐后或空腹时均可服用。

患者还应同时接受雄激素剥夺治疗，即同时接受促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）治疗或已接受过双侧睾丸切除术。

如果患者未能按时服药，应尽快在当天补服处方剂量。如果错过服药一整天，次日仍按正常剂量继续服药。

剂量调整

如果患者出现≥3级毒性或不可耐受的不良反应，应暂停给药，直至症状改善至≤1级或原有级别，之后以相同剂量或必要时下调剂量（160mg或80mg）重新用药。

特殊人群用药

儿童及青少年

尚未确定瑞维鲁胺在18岁以下的儿童或青少年患者中的安全性和有效性。

老年人

老年患者无需调整剂量（见[老年用药]）。

肝功能不全

轻度肝功能损害的患者无需调整剂量（见[药代动力学]）。

目前尚无瑞维鲁胺在中度或重度肝功能损害患者中的相关数据，故不建议此类患者使用瑞维鲁胺。

肾功能不全

轻度肾功能损害的患者无需调整剂量（见[药代动力学]）。

目前尚无瑞维鲁胺在中度或重度肾功能损害患者中的相关数据，故不建议此类患者使用瑞维鲁胺。

因为临床试验是在各自不同的条件下进行的，所以在不同临床试验中观察到的药物不良反应发生率不能进行直接比较，也无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。

在一项国际多中心、随机、开放、阳性药物对照的Ⅲ期临床试验（CHART研究）中，高瘤负荷的mHSPC患者每天接受240mg瑞维鲁胺或50mg比卡鲁胺治疗，同时接受雄激素剥夺疗法。瑞维鲁胺（N=323）和比卡鲁胺（N=324）的中位暴露时间分别为28.9个月（范围：0.1至44.1个月）和12.9个月（范围：0.4至42.8个月）。

瑞维鲁胺组中51.4%和27.9%的患者分别报告了≥3级不良事件和严重不良事件，而比卡鲁胺组中42.3%和21.3%的患者分别报告了≥3级不良事件和严重不良事件。在瑞维鲁胺组，1.5%的患者因发生不良事件而终止治疗，最常见的这类不良反应是丙氨酸氨基转移酶升高（0.6%）和天门冬氨酸氨基转移酶升高（0.6%）；13.6%的患者因发生不良事件而导致剂量暂停或剂量下调，最常见（≥1%）的这类不良反应是丙氨酸氨基转移酶升高（1.9%）和天门冬氨酸氨基转移酶升高（1.2%）。

表1列出了瑞维鲁胺组发生率≥10%的常见不良反应。表2列出了瑞维鲁胺组发生率≥10%的常见实验室检查异常。

表1：CHART研究中的不良反应

1、全身性疾病及给药部位各种反应：疼痛、外周水肿、疲乏。

2、血管与淋巴管类疾病：高血压、潮热。

3、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：骨骼肌肉疼痛、关节痛、背痛。

4、肾脏及泌尿系统疾病：血尿症、尿频、排尿困难。

5、各类检查：体重增加。

6、感染及侵染类疾病：上呼吸道感染、尿路感染。

7、胃肠系统疾病：便秘、腹痛。

8、皮肤及皮下组织类疾病：皮疹。

9、呼吸系统、胸及纵膈疾病：咳嗽。

10、心脏器官疾病：心律失常。

11、精神病类：失眠。

表2：CHART研究中的实验室检查异常

1、血液学检查：贫血。

2、生化检查：高甘油三酯血症、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、高胆固醇血症、高血糖症、高尿酸血症、低钾血症、低蛋白血症。

3、心电图检查：心电图异常。

1）对本品活性成份及辅料有过敏史的患者。

2）妊娠期或计划怀孕的妇女（见[孕妇及哺乳期妇女用药]）。

1、肝脏毒性    

在CHART研究中，瑞维鲁胺组和比卡鲁胺组中分别有99例（30.7%）和92例（28.4%）患者报告了肝脏毒性，其中分别有14例（4.3%）和9例（2.8%）报告了≥3级肝脏毒性。两组最常见的肝脏毒性均为丙氨酸氨基转移酶升高和天门冬氨酸氨基转移酶升高（见[不良反应]）。瑞维鲁胺组患者的肝脏毒性中位发生时间为57天，2例（0.6%）因肝脏毒性而终止治疗，以及9例（2.8%）和5例（1.5%）分别因肝脏毒性而导致剂量暂停和剂量下调。    

建议患者在瑞维鲁胺治疗开始前以及用药最初的四个月内定期监测肝功能。如果有提示肝功能不全的临床症状或体征出现，如恶心、呕吐、腹痛、乏力、厌食、流感样症状、黑尿、黄疸、或右上腹痛等应立即检测肝功能。必要时暂停瑞维鲁胺，并随访监测肝功能，当肝脏毒性恢复到≤1级后，可以相同剂量或必要时下调剂量（160mg或80mg）重新用药。恢复治疗的患者，须继续随访监测肝功能，若再次发生≥3级肝脏毒性，须终止使用瑞维鲁胺。    

鉴于目前尚无瑞维鲁胺在中度或重度肝功能损害患者中的相关数据，故不建议此类患者使用瑞维鲁胺。

2、高血压    

在CHART研究中，瑞维鲁胺组和比卡鲁胺组中分别有93例（28.8%）和69例（21.3%）患者报告了高血压，其中分别有33例（10.2%）和30例（9.3%）报告了≥3级高血压（见[不良反应]）。瑞维鲁胺组患者的高血压中位发生时间为142天，仅1例（0.3%）因高血压而导致剂量暂停，无患者因高血压而导致终止治疗或剂量下调。    

建议患者服用瑞维鲁胺期间应注意监测血压。

3、心电图QT间期延长    

在CHART研究中，瑞维鲁胺组和比卡鲁胺组中分别有30例（9.3%）和19例（5.9%）患者报告了心电图QT间期延长，其中分别有2例（0.6%）和1例（0.3%）报告了≥3级心电图QT间期延长（见[不良反应]）。瑞维鲁胺组患者的心电图QT间期延长的中位发生时间为227天，仅2例（0.6%）因心电图QT间期延长而导致剂量暂停，无患者因心电图QT间期延长而导致终止治疗或剂量下调。    

对于有QT间期延长史或存在QT间期延长风险因素的患者，以及合并使用可能使QT间期延长药物的患者，医生应在开始瑞维鲁胺治疗前评估获益-风险比，包括出现尖端扭转型室速的可能性。

4、惊厥发作    

在CHART研究中尚未观察到任何级别的惊厥发作发生。CHART研究已排除了有癫痫病史或惊厥发作诱因的患者。鉴于同类药存在不同程度惊厥发作的风险，应告知患者使用瑞维鲁胺有导致惊厥发作的风险，并建议患者避免从事突然丧失意识时可能对自己或他人造成严重伤害的活动。    

治疗期间出现惊厥发作的患者应永久停用瑞维鲁胺。

5、与其他药品合用    

瑞维鲁胺是一种强效酶诱导剂，可能会导致许多常用药品的疗效下降。因此，开始瑞维鲁胺治疗前应检查合并用药。一般而言，对于作为许多代谢酶或转运体敏感底物的药物，如果其治疗作用对患者意义重大且不易通过监测疗效或血浆浓度调整剂量，应尽可能避免与瑞维鲁胺合用（见[药物相互作用]）。    

应避免与华法林和香豆素类抗凝剂合用。如果瑞维鲁胺与经CYP2C9代谢的抗凝剂（如华法林或醋硝香豆素）合用，则应对国际标准化比值（INR）进行额外监测。

6、辅料    

本品含乳糖。有罕见的乳糖不耐受问题的患者不得使用本品。

7、对驾驶和使用机器能力的影响    

瑞维鲁胺对驾驶和使用机器的能力没有影响或其影响可忽略不计。但是，由于使用同类药的患者曾有惊厥发作的报告，故应告知患者有关驾驶或操作机器的风险。

8、处置及处理本品时的特别注意事项    

瑞维鲁胺不应由患者及其护理者以外的人、特别不能由已经或可能妊娠的女性处理瑞维鲁胺，并且应放置于儿童不能触及的场所。

1、避孕    

尚不清楚精液中是否存在瑞维鲁胺或其代谢物。瑞维鲁胺可能对发育中的胎儿造成伤害。在瑞维鲁胺治疗期间和末次给药后3个月内，患者和具有生育能力的女性伴侣发生性行为时，应同时使用避孕套以及另外一种高效避孕方法。

2、妊娠    

瑞维鲁胺禁用于妊娠期或计划怀孕的妇女（见[禁忌]）。根据其作用机制，妊娠期间使用瑞维鲁胺可能会对胎儿造成伤害。尚无妊娠女性使用瑞维鲁胺的数据。

3、哺乳    

尚不明确瑞维鲁胺/代谢物是否会分泌至人乳汁中。不能排除对哺乳婴儿的风险。哺乳期间不应使用瑞维鲁胺。

4、生育力    

尚无瑞维鲁胺对生育力影响的临床数据。根据动物研究结果，瑞维鲁胺可能会降低有生育能力的男性的生育力（见[药理毒理]）。

尚未确定瑞维鲁胺在18岁以下儿童或青少年患者中的安全性和有效性。

在CHART研究中接受瑞维鲁胺治疗的323例患者中，25.4%的患者年龄小于65岁，49.8%的患者年龄在65岁至74岁之间，24.8%的患者年龄在75岁及以上。各年龄组患者之间未观察到有效性上存在总体差异。年龄小于65岁的患者中有47.6%、65-74岁的患者中有47.2%、75岁及以上的患者中有63.8%发生3-4级不良事件。高血压在年龄小于65岁患者中的发生率为28.0%，65-74岁患者中的发生率为26.7%，75岁及以上患者中的发生率为33.8%。

一、瑞维鲁胺对其他药物的影响

1、CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2B6底物    

一项18例前列腺癌患者的药物相互作用研究结果显示，瑞格列奈（CYP2C8底物）联合240mg瑞维鲁胺用药后，瑞格列奈的AUC_0-t、AUC_0-∞和C_max分别约降低了63.5%、63.5%和57.6%；安非他酮（CYP2B6底物）联合240mg瑞维鲁胺用药后，安非他酮的AUC_0-t、AUC_0-∞和C_max分别约降低了60.8%、60.0%和59.3%，其活性代谢产物羟基安非他酮的AUC_0-t、AUC_0-∞和C_max分别约降低了61.5%、64.9%和31.4%。提示瑞维鲁胺是CYP2C8和CYP2B6的中效诱导剂。    

另一项考察瑞维鲁胺对咪达唑仑、S-华法林和奥美拉唑药代动力学影响研究正在进行中，已获得的8例受试者阶段性研究结果显示，咪达唑仑（CYP3A4底物）联合240mg瑞维鲁胺用药后，咪达唑仑的AUC_0-t、AUC_0-∞和C_max分别约降低了94.8%、94.7%和90.9%；S-华法林（CYP2C9底物）联合240mg瑞维鲁胺用药后，S-华法林的AUC_0-t、AUC_0-∞和C_max分别约降低了48.6%、53.6%和9.3%；奥美拉唑（CYP2C19底物）联合240mg瑞维鲁胺用药后，奥美拉唑的AUC_0-t、AUC_0-∞和C_max分别约降低了80.3%、79.5%和64.4%。提示瑞维鲁胺是CYP3A4和CYP2C19的强效诱导剂，也是CYP2C9的中效诱导剂。    

瑞维鲁胺与主要经CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2B6代谢的药物合用时，可能会降低这些药物的暴露量。如有可能，建议换用其他药物；如需继续用药，有可能发生药效降低的情况（见[注意事项]）。

2、瑞维鲁胺与转运蛋白的相互作用    

体外研究数据显示，瑞维鲁胺可能是P-糖蛋白（P-gp）底物；瑞维鲁胺对P-gp和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）有一定抑制作用，瑞维鲁胺与P-gp底物类药品（如地高辛、达比加群、非索非那丁）或BCRP底物类药品（如瑞舒伐他汀、柳氮磺胺吡啶）合并使用可能增加它们的暴露量。此外，基于体外数据，瑞维鲁胺在体内存在抑制有机阴离子转运多肽（OATP1B1和OATP1B3）和多药及毒素外排转运蛋白（MATE1和MATE2-K）的风险，与OATP1B1/OATP1B3底物类药品（如普伐他汀、瑞格列奈、格列苯脲）或MATE1/MATE2-K底物类药品（如二甲双胍）合并使用可能增加它们的暴露量。    

一项在前列腺癌患者体内瑞维鲁胺对地高辛（P-gp底物）、瑞舒伐他汀钙（BCRP和OATP1B1/1B3底物）和盐酸二甲双胍（MATE1/2-K底物）药代动力学影响研究正在进行中，尚未获得研究数据。

二、其他药物对瑞维鲁胺的影响    

目前尚未开展其他药物对瑞维鲁胺影响的研究，未获得相关研究数据。

对于瑞维鲁胺用药过量，尚无已知的特定解毒剂。如果用药过量，则停用瑞维鲁胺，采取一般支持性措施，直至临床毒性降低或缓解。

瑞维鲁胺是一种AR抑制剂，可竞争性抑制雄激素与AR结合，从而抑制AR核移位及DNA结合，降低AR介导的基因转录。

1、遗传毒性    

瑞维鲁胺Ames试验、中国仓鼠肺成纤维细胞（CHL）染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性    

瑞维鲁胺尚未开展生育力与早期胚胎发育毒性试验、胚胎/胎仔发育毒性试验。    

在大鼠26周重复给药毒性试验中，给药剂量≥20mg/kg/天（以AUC计，雌鼠、雄鼠暴露量约为人推荐剂量240mg/天的0.2倍和0.13倍；以体表面积计，约为人推荐剂量240mg/天的0.8倍）可观察到雄性大鼠前列腺和精囊腺体积减小和萎缩。在犬39周重复给药毒性试验中，给药剂量≥10mg/kg/天（以AUC计，约为人推荐剂量240mg/天的0.5倍；以体表面积计，约为人推荐剂量240mg/天的1.4倍）可观察到雄性动物睾丸双侧曲细精管变性，附睾双侧附睾管精子减少伴细胞碎片以及前列腺萎缩。

3、致癌性    

瑞维鲁胺尚未开展致癌性研究。

密封，不超过30℃保存。

YBH07272022。

国药准字H20220016。

附条件批准上市。