瑞派替尼片

本品主要成份为瑞派替尼。

本品为白色至类白色椭圆形片，一侧凹刻有“DC1”字样。

本品适用于既往接受过3种或以上酪氨酸激酶抑制剂（包括伊马替尼）的晚期胃肠间质瘤（GIST）成人患者的治疗。

该适应症是基于4线GIST INVICTUS研究结果给予的附条件批准。该适应症的完全批准将取决于正在进行的ZL-2307-002试验在中国患者的临床获益。

50mg。

推荐剂量

本品的推荐剂量为150mg，每日一次，口服给药，可与食物同服或空腹服用，直至出现疾病进展或无法耐受的毒性。

应指导患者整片吞服。

应指导患者在每日相同时间段服用本品。

应指导患者如错过常规服药时间，可在8小时内补服。

应指导患者如在服药后发生呕吐，则当天不需补服，次日及之后继续在常规服药时间服药。

因不良反应进行的剂量调整

如因不良反应需降低剂量，推荐的剂量为：瑞派替尼100mg，每日一次，口服给药。

如患者无法耐受瑞派替尼100mg每日一次口服给药，则应永久停药。

肝功能损害患者

轻度肝功能损害（总胆红素≤ULN且AST>ULN，或总胆红素为1-1.5XULN且任何水平的AST）患者无需进行剂量调整。尚未在中度或重度肝功能损害患者中确定本品的推荐剂量。

一、临床试验经验

由于各种临床试验在不同条件下开展，因此无法将两种不同药物的临床试验中观察到的不良反应发生率进行直接比较，且临床试验的不良反应发生率亦无法反映临床实践中的发生率。

胃肠间质瘤

既往接受过伊马替尼、舒尼替尼及瑞戈非尼治疗的患者

在INVICTUS研究中评估了瑞派替尼的安全性。患者接受瑞派替尼150mg每日一次口服给药（n=85）或安慰剂（n=43）。在接受瑞派替尼的患者中，46%的患者接受治疗时间≥6个月，3.5%的患者接受治疗时间超过1年。

接受瑞派替尼的患者中，31%的患者发生严重不良反应，其中发生率＞2%的不良反应包括腹痛（4.7%）、贫血（3.5%）、恶心（2.4%）和呕吐（2.4%）。

接受瑞派替尼的患者中，8%的患者因不良反应而导致永久停药。导致永久停药的不良反应（发生率≥1%）包括一般状态恶化（2.4%）、贫血（1.2%）、心力衰竭（1.2%）、PPES（1.2%）及呕吐（1.2%）。

接受瑞派替尼的患者中，24%的患者因不良反应而导致暂时停药。导致暂停给药的不良反应（发生率＞2%）包括恶心（3.5%）、血胆红素升高（2.4%）和PPES（2.4%）。

接受瑞派替尼的患者中，7%的患者因不良反应而降低剂量。导致降低剂量的不良反应（发生率≥1.2%）包括腹痛、激越、脱发、关节炎、皮肤病、胃肠道疾病、感觉过敏、肌痛、PPES以及体重降低。

最常见的不良反应（≥20%）为脱发、疲乏、恶心、腹痛、便秘、肌痛、腹泻、食欲下降、PPSE和呕吐。最常见的3级或4级实验室检查异常（≥4%）为血清脂肪酶升高和血磷降低。

下列表2和表3分别总结了INVICTUS研究中发生的不良反应和重要实验室检查异常

表2：INVICTUS研究中接受瑞派替尼治疗的胃肠间质瘤患者发生的不良反应（≥10%）

1、皮肤和皮下组织：脱发、掌跖红肿综合征、皮肤干燥、瘙痒。

2、全身性疾病：疲乏、外周水肿、乏カ。

3、胃肠道系统：恶心、腹痛、便秘、腹泻、呕吐、口腔炎、肌痛、关节痛、肌肉痉挛。

4、代谢和营养：食欲下降。

5、各类检查：体重下降。

6、神经系统：头痛。

7、心血管系统：高血压。

8、呼吸、喉部和纵膈系统：呼吸困难。

表3：在INVICTUS研究中接受瑞派替尼治疗的胃肠间质瘤患者出现的重要实验室检查异常（≥10%，较基线出现恶化，与安慰剂相比发生率差异＞5%）

1、血液学：活化部分凝血活酶时间延长、INR升高、中性粒细胞计数降低。

2、血生化：脂肪酶升高、血磷降低、甘油三酯升高、血钙降低、血胆红素升高、CPK升高、血钠降低、肌酐升高、血清淀粉酶升高、ALT升高。

二、特定不良反应描述

1、掌跖红肿综合征

在INVICTUS研究中，接受瑞派替尼治疗的85例患者中有21%的患者发生1-2级掌跖红肿综合征（PPES）。PPES导致1.2%的患者永久停药、2.4%的患者暂停给药、1.2%的患者降低给药剂量。

2、新发的原发性皮肤恶性肿瘤

在INVICTUS研究中，接受瑞派替尼治疗的85例患者中有4.7%的患者发生匍匐鳞状细胞癌（cuSCC），该事件首次发生的中位时间为4.6个月（范围：3.8-6个月）。在汇总安全性人群中，351例患者中分别有7%和1.9%的患者发生cuSCC和角化棘皮瘤。

在INVICTUS研究中，接受瑞派替尼治疗的85例患者中有2.4%的患者发生黑色素瘤。在汇总安全性人群中，351例患者中有0.9%的患者发生黑色素瘤。

3、高血压

在INVICTUS研究中，接受瑞派替尼治疗的85例患者中有14%的患者发生1-3级高血压，其中有7%的患者发生3级高血压。

4、心功能不全

在INVICTUS研究中，接受瑞派替尼治疗的85例患者中有1.2%的患者发生心力衰竭。

在INVICTUS研究中，接受瑞派替尼治疗的有基线及基线后至少一次超声心动图检查的77例患者中有2.6%的患者发生3级射血分数降低。在汇总安全性人群中，接受瑞派替尼治疗的有基线及基线后至少一次超声心动图检查的263例患者中有3.4%的患者发生3级射血分数降低。

在汇总安全性人群中，351例患者中发生率<10%的其他心脏相关不良反应为心脏缺血事件（包括心脏停搏、急性冠状动脉综合征和心肌梗死），发生率为1.1%，其中心脏停搏和心肌梗死各导致了1例患者死亡。

无。

1、掌跖红肿综合征

如发生掌跖红肿综合征，应根据严重程度，先暂停本品治疗，然后以相同剂量或降低剂量水平重新开始本品治疗（见【用法用量】）。

2、新发的原发性皮肤恶性肿瘤

在开始本品治疗前及治疗过程中常规进行皮肤科检查，如果发现新发的原发性皮肤恶性肿瘤，应于皮肤科门诊就诊，制定定期的皮肤科访视计划，必要时可通过手术切除可疑的皮肤损害。

如患者从本品的治疗中获益，建议以相同剂量继续本品治疗。

3、高血压

规范降压治疗后，经临床医师判断仍存在血压控制不佳的患者，不得开始本品治疗。在开始本品治疗前血压应得到充分控制。在接受本品治疗期间，根据临床指征监测血压，并根据需要开始或调整降压治疗。根据高血压的严重程度，暂停本品治疗，然后以相同剂量水平或降低的剂量水平恢复本品治疗或永久停药（见（用法用量】）。

4、心功能不全

根据临床指征，在开始本品治疗前及治疗期间每1-2月采用超声心动图或MUGA扫描评估左室射血分数。发生3级或4级左心室收缩功能障碍的患者应永久停用本品（见【用法用量】）。

5、伤口愈合不良的风险

接受抑制血管内皮生长因子（VEGF）信号通路的药物治疗的患者可发生伤口愈合不良的风险。因此，本品可能存在影响伤口愈合的潜在风险。

在择期手术前暂停本品治疗至少1周。重大手术后至少2周内不得给药，且需伤口完全愈合方可给药。在伤口愈合并发症恢复后重新开始本品治疗的安全性尚未确定。

6、胚胎-胎儿毒性

基于动物研究的发现及本品的作用机制，孕妇使用本品可能存在造成胎儿损伤的潜在风险，孕大鼠和孕兔在器官形成期经口给予瑞派替尼，在大约相当于临床推荐剂量150mg/天的人体暴露量（根据曲线下面积（AUC））时，导致主要与心血管和骨骼系统、解剖结构变化、胎仔体重下降以及着床后丢失增多相关的畸形变化。

应将本品可能存在的对胎儿的潜在风险告知孕妇。建议具有生育能力的女性患者在本品治疗期间和未次给药后至少3周内采取有效的避孕措施。建议男性患者（其女性伴侣具有生育能力）在本品治疗期间和末次给药后至少3周内采取有效的避孕措施（见【孕妇及哺乳期妇女用药】、药理毒理】）。

1、妊娠期

尚无孕妇使用本品后药物相关风险的数据。

基于动物研究的发现及本品的作用机制（见【药理毒理】），孕妇使用本品可能存在造成胎儿损伤的潜在风险。孕大鼠和孕兔在器官形成期经口给予瑞派替尼，母体暴露量约等于在临床推荐剂量150mg的人体暴露量，导致主要与心血管和骨骼系统、解剖结构变化、胎仔体重下降以及着床后丢失增多相关的畸形变化（见动物数据）。妊娠期妇女禁用本品。

2、哺乳期

尚未获得瑞派替尼或其代谢产物是否进入人乳汁或对母乳喂养婴儿或乳汁分泌产生影响的相关信息。鉴于母乳喂养的婴儿可能存在出现严重不良反应的潜在风险，建议女性患者在治疗期哺乳期间及未次给药后至少3周内停止哺乳。

3、有生育能力的女性和男性

孕妇使用本品可能存在导致胎儿损伤的潜在风险（见妊娠期）。

开始本品治疗前需确认有生育能力的女性患者的妊娠状态（见妊娠期）。

建议有生育能力的女性患者在治疗期间以及未次给药后至少3周采取有效的避孕措施。

建议伴侣有生育能力的男性患者在治疗期间以及未次给药后至少3周采取有效的避孕措施。

基于动物研究结果，本品可能会损害具有生育能力的男性患者的生育功能（见【药理毒理】）。

本品在儿童患者中的安全性和有效性尚不明确。

在INVICTUS研究中接受150mg瑞派替尼每日一次口服给药的85例患者中，65-74岁的患者占比为24%，75岁或以上的患者占比为9%。瑞派替尼临床研究中纳入的年龄≥65岁的患者数尚不足以充分证明老年患者与较年轻患者之间是否存在药物应答差异。

其他药物对瑞派替尼的影响

1、强效CYP3A抑制剂

临床影响：本品与强效CYP3A抑制剂合用可增加瑞派替尼及其活性代谢物（DP-5439）的暴露量，这可能增加发生不良反应的风险（见【药代动力学】）。

预防或管理：加强监测患者的不良反应的频次。

2、强效CYP3A诱导剂

临床影响：本品与强效CYP3A诱导剂合用可能减少瑞派替尼及其活性代谢物（DP-5439）的暴露量，这可能降低本品的抗肿瘤活性（见【药代动力学】）。

预防或管理：避免本品与强效CYP3A诱导剂合用。

尚不明确。

瑞派替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，可抑制KIT原癌基因受体酪氨酸激酶（KIT）和血小板衍化生长因子受体A（PDGFRA）激酶，包括野生型、原发性和继发性突变。瑞派替尼在体外还可抑制其他激酶，如PDGFRB、TIE2、VEGFR2和BRAF。

1、遗传毒性

瑞派替尼Ames试验、体外人淋巴细胞微核试验、大鼠体内骨髓微核试验结果为阴性。

2、生殖毒性

瑞派替尼未进行雄性动物专门的生育力试验。在重复给药毒性研究中可见雄性生殖器官变化，包括≥30mg/kg/天剂量下（约为150mg推荐剂量人暴露量的一半）雄性大鼠中发现睾丸退化和附睾细胞碎片。

在胚胎-胎仔发育研究中，大鼠在器官发生期每日一次给予瑞派替尼，20mg/kg/天剂量（约为150mg推荐剂量人暴露量的一半）可致与心血管和骨骼系统相关的畸形，包括食管后主动脉弓和试管后锁骨下动脉中断，枕外骨与第一颈椎融合、肋骨分支和融合，颈椎、胸椎、尾椎和骶椎的异常，前趾骨及掌骨缺失。在20mg/kg/天剂量下还可见解剖结构变异发生率增加，包括：颈动脉、锁骨下动脉起源、锁骨下动脉异位，无名动脉缺失或延长，肋骨畸形和结节状，椎骨中心二分体、不完全骨化或未骨化，椎弓小或畸形，前肢和后肢趾骨、后肢跖骨、尾椎骨骨化减少。

在一项兔器官发生期给药的胚胎-胎仔发育探索研究中，瑞派替尼150mg/kg剂量（约为150mg推荐剂量人暴露量的3.5倍）下致全部流产。在40mg/kg剂量（约为150mg推荐剂量人暴露量的2.1倍）下，毒性包括着床后丢失百分比增加及胎仔体重降低。

3、致癌性

瑞派替尼尚未开展致癌性研究。

密封，25℃以下保存。

进口药品注册标准JX20210028。

国药准字HJ20210022。