对氨基水杨酸肠溶颗粒

本品主要成份为对氨基水杨酸。

本品为类白色至浅棕色小丸或颗粒。

当由于耐药或耐受性原因不能以其他方式制定有效的治疗方案时，对氨基水杨酸肠溶颗粒可以作为成人和28天及以上儿童患者的耐多药结核病治疗方案的一部分。

应结合官方指南合理使用抗菌药物。

4g（按C₇H₇NO₃计）。

剂量

成人

每次4g（1袋），每日三次。

推荐给药方案为每8小时给药4g，可与食物同服。每日最大剂量为12g。

脱敏

可通过单次给予对氨基水杨酸10mg为起始剂量进行脱敏，剂量每两天增加一倍，直至总量达到1g，然后按照常规的给药方案进行剂量分配。若发生轻微发热或皮肤反应，则硬要剂量减至之前的一个水平或保持现有水平的一个周期。

儿童

儿童的最佳给药方案尚未确定。对于婴幼儿、儿童和青少年。根据患者体重每天给药剂量为150mg/kg，分两次给药。

对氨基水杨酸在新生儿中的安全性和有效性尚未确定。无可用数据。

给药方法

口服。

颗粒应加入到一杯橙汁或番茄汁中。颗粒不会溶解，但如果发生沉淀现象可以搅拌果汁以助颗粒重新悬浮。应立即服下果汁，以确保颗粒未留存在杯中。杯底留存的少量颗粒应再加入少量果汁一并服下，儿童使用较小的剂量，应采用合适的方式计量，可酒入苹果备或酸奶中使用。

本品与橙汁、番茄汁、苹果酱和酸奶混合后应保持颗粒完整并立即吞下，不可压碎或咀嚼，以免破坏颗粒的肠溶包衣。

最常见的不良反应与胃肠道系统有关。皮肤过敏反应及神经系统相关的不良反应也较常见。

在下表中，按系统器官分类和发生频率列出了所有不良反应。发生频率被定义为非常常见（≥1/10）、常见（≥100至<1/10）、不常见（≥1/1000至<1/100）、罕见（≥1/10000至<1/1000）、非常罕见（<1/10000）、未知（从可用数据无法估算），在每个频率分组中，不良反应按严重程度递减排列。

1、血液和淋巴系统疾病：非常罕见血小板减少、紫癜、白细胞减少、贫血、高铁直红蛋白症、粒细胞缺乏症。

2、代谢及营养障碍：罕见甲状腺功能减退。非常罕见低血糖。

3、神经系统疾病：非常罕见肌腱痛、头痛、视觉异常、外周神经病、头晕。常见眩晕、前庭综合征。

4、胃肠道疾病：常见腹痛、呕吐、恶心、腹胀、腹泻、软便。不常见厌食。罕见吸收不良综合症、消化性溃疡、胃肠道出血、黄疸、金属味。

5、肝胆疾病：未知肝炎。

6、皮肤和皮下组织疾病：常见皮肤过敏、皮疹。罕见荨麻疹。

7、肾脏和泌尿系统疾病：非常罕见结晶尿。

8、检查：非常罕见凝血酶原下降、肝细胞溶解、血液碱性碘酸酶升高、转氨酶升高、体重减轻。

请参阅下面对部分不良反应的说明：

1、甲状腺功能减退

合并HIV感染患者甲状腺功能减退非常常见，≥1/10的受试者会发生，特别是在对氨基水杨酸与乙硫异烟胺/丙硫异烟胺联合使用时。

2、吸收不良综合征

对氨基水杨酸可导致患者发生吸收不良综合征，但通常表现不完全。完整的综合征包括脂肪泻、小肠X射线表现异常、绒毛萎缩、胆固醇降低、D-木糖和铁吸收减少，但甘油三酯吸收通常不受影响。

3、儿童

儿童中不良反应的频率、类型及严重程度预计与成人相同。

对本品任意成分过敏者。

有严重肾脏疾病者。严重肾功能不全的患者不能使用对氨基水杨酸。严重肾功能不全的患者体内会蓄积对氨基水杨酸的无活性乙酰化代谢产物。

1、轻至中度肾功能不全

由于对氨基水杨酸的代谢产物主要通过肾小球滤过排出，对于轻至中度肾功能不全的患者应谨慎使用。

2、胃溃疡

消化性溃疡患者应谨慎使用。

3、肝功能不全

肝功能不全患者应谨慎使用。

4、肝毒性

对氨基水杨酸可能引起肝炎。其首发症状通常出现在治疗开始后3个月内，患者最常见的不良反应为皮疹，其次是发热，少见如厌食、恶心、腹泻等胃肠道反应，这种情况下应立即停止治疗。

5、过敏反应

在开始治疗的前三个月，应对患者进行密切的监测。一旦出现皮疹、发热或其它不能耐受的先兆症状应立即停药。

6、HIV感染患者合并甲状腺功能减退

对氨基水杨酸可能与HIV合并感染患者甲状腺功能减退的风险增加有关。在开始治疗之前和治疗期间，应定期监测HIV合并感染患者的甲状腺功能，尤其是在对氨基水杨酸与乙硫异烟胺/丙硫异烟胺联合使用时。

7、对诊断的干扰

对氨基水杨酸会干扰血清检测中的染色法白蛋白检测、偶氮烯染色法谷草转氨酶检测，和定性尿检中酮体、胆红素、尿胆原或胆色素原的检测。

8、其它

维持尿液pH呈中性或碱性可防止尿结品的形成。

应告知患者可能在粪便中看到颗粒的骨架。

本品包衣在中性环境中会迅速溶解，但在酸性环境中可以保持至少2小时；因此该肠溶颗粒剂服用时需与酸食或酸饮混合以达到保护的目的，若颗粒沉积时可搅拌混匀。经证实可供使用的酸饮包括：番茄汁、橙汁、葡萄柚汁、葡萄汁、蔓越莓汁、苹果汁、果汁饮料。

本品需冷藏。未开封时可短时间室温储藏。

目前尚无或很少有孕妇使用对氨基水杨酸的数据。临床前动物研究显示有一定的生殖毒性。不推荐在怀孕期以及有生育能力而不用避孕药的女性使用对氨基水杨酸。

文献中报道的使用对氨基水杨酸的孕妇均同时使用了其它药物。由于没有充分和良好对照的人体研究的支持，孕妇只有在必要的情况下才能使用对氨基水杨酸。

对氨基水杨酸会通过乳汁排泄，关于对氨基水杨酸对新生儿/婴儿的影响尚无足够的资料。

母乳喂养期间不应使用对氨基水杨酸尚无证据表明对氨基水杨酸对生育力的影响。

儿童的最佳给药方案尚未确定。有限的药代动力学数据表明成人与儿童无实质性差异。对氨基水杨酸在新生儿中的安全性和有效性尚未确定。无可用数据。

对于婴幼儿、儿童和青少年的推荐剂量见用法用量。

儿童中不良反应的频率、类型及严重程度预计与成人相同。

本品在老年人中的安全性和有效性尚未确定。

本品尚未进行相互作用的研究。

文献报道的结果如下：

异烟肼：据报道，在使用12g快速吸收对氨基水杨酸制剂时会造成异烟肼乙酰化速度下降20%，特别是对快速乙酰化体质的患者。异烟的血清浓度、半衰期及清除时间在快速乙酰化体质者身上只有慢速乙酰化体质者水平的一半，且不受对氨基水杨酸影响，对氨基水杨酸的乙酰化效应与剂量相关，虽然未对对氨基水杨酸缓释制剂进行研究，但缓释制剂的低血药浓度会降低对异烟乙酰化的影响。

利福平：曾有报道称对氨基水杨酸会阻断利福平的吸收。随后的报道证实该阻断效应是由于一种对氨基水杨酸肠溶颗粒不含有的赋形剂引起的。口服含有对氨基水杨酸和利福平的溶液剂可使两者充分吸收。

维生素B12：服用对氨基水杨酸可能降低维生素B12的吸收，并引起具有显著临床意义的红细胞异常。接受对氨基水杨酸治疗一个月以上的患者需考虑维生素B12的补充。

地高辛：对氨基水杨酸可通过抑制肠细胞的吸收功能而降低地高辛的胃肠道吸收。当二者同时使用时，应监测患者的血清地高辛水平。

乙硫异烟胺：对氨基水杨酸与乙硫异烟胺联合使用可能会加重对氨基水杨酸的不良反应，主要是胃肠道不良反应，包括黄疸、肝炎、恶心、呕吐、腹泻、腹痛或厌食。若这些反应显著，应停止使用乙硫异烟胺。

苯海拉明：苯海拉明可降低对氨基水杨酸的胃肠道吸收，不宜同时使用。

抗逆转录病毒药物：尚未对同时使用抗逆转录病毒药物和对氨基水杨酸的HIV感染患者进行药物相互作用研究。根据对氨基水杨酸的代谢途径，预计无显著的药物相互作用。

尚无人类过量用药经验。如果服药过量，建议对患者不良反应体征或症状进行监测，并立即采取适当的对症治疗。

对氨基水杨酸是抗结核分枝杆菌药，可抑制细菌对异烟肼和链霉素耐药性的产生。其可能的作用机制为抑制叶酸合成（但对抗叶酸化合物无增效作用）和/或抑制细胞壁组成成分分枝杆菌生长素的合成而使结核分枝杆菌的铁摄入减少。

微生物敏感性：在7111琼脂中，对氨基水杨酸对9种结核分支杆菌（包括3种多药耐药菌株）的MIC值低于1.0μg/ml，但对其他2种多药耐药菌株的MIC值为4和8μg/ml。在7H12肉汤中（Bactec法）90%的抑菌作用未显示出量效关系，但是，对8种菌株的90%抑菌作用浓度被认为小于或等于0.12-0.25μg/ml（其中3株为多药耐药菌株），对1种耐药株为0.50μg/ml，对4种非耐药株的抑菌作用存疑，对1种非耐药株和3种耐药株为大于1μg/ml。对氨基水杨酸在体外对鸟结核分支杆菌无作用。

遗传毒性：Ames试验中（TA100菌株）对氨基水杨酸钠的结果为阴性。在人淋巴细胞体外染色体畸变试验中，对氨基水杨酸钠浓度为1500和3000μg/ml时染色单体畸变剂量依赖性的升高，浓度为153或600μg/ml时未见明显异常。

生殖毒性：大鼠于妊娠第6至14天给予3.85-385mg/kg五种剂量的对氨基水杨酸钠，可产生可能与剂量相关的枕骨畸形；除77mg/kg组外其余各剂量组的胎仔体重高于对照组。兔于妊娠第7至14天给予对氨基水杨酸钠5mg/kg，未见致畸作用或对胚胎的影响。

1、吸收

本品为肠溶制剂，颗粒的肠溶包衣可防止对氨基水杨酸在胃中降解，从而防止间-氨基酚（一种已知的肝毒素）的形成。制成小颗粒是为了避免胃排空对大颗粒的限制。在中性环境如小肠或中性食物中，肠溶包衣在一分钟内即会溶解。

服药时必须与酸性食物同服以保护该包衣。

由于肠溶包衣的保护，颗粒在胃中不会被吸收；颗粒的软骨架会保留下来，并可能会在粪便中找到。

在一项健康成年志愿者（N=11）单次给药（4g）药代动力学研究中，对氨基水杨酸血清浓度达到2μg/mL的时间为2小时（范围45分钟到24小时）；中位达峰时间为6小时（范围1.5小时到24小时）；平均峰浓度为20μg/mL（范国9μg/mL到35μg/mL），2μg/mL的水平平均维持了8小时（范围5小时到9.5小时），1μg/mL平均维持了8.8小时（范围6小时到11.5小时）。

2、分布

对氨基水杨酸分布在各种组织和体液中，包括肺、肾脏、肝脏和腹膜液。胸膜液或滑膜液的浓度与血浆浓度相似。药物不通过患者血脑屏障，除非发生脑膜炎，此时脑脊液中对氨基水杨酸浓度约为血浆浓度的10-50%。该药是否穿过胎盘屏障未知，少量可分布在乳汁和胆汁中。

血浆蛋白结合率约为50-60%，分布半衰期为0.94小时，分布容积为1.001L/kg。

3、代谢

对氨基水杨酸在肝胜中乙酰化，转化为无抑菌活性的代谢产物N-乙酰基对氨基水杨酸。代谢物血浆半衰期约为1小时，肝功能不全时代谢物浓度无明显改变，肾功能不全时代谢物的浓度可能会升高。

对氨基水杨酸的主要代谢物是与甘氨酸经共轭产生的对氨基水杨酰尿酸（PASU）（剂量的25%）以及经N-乙酰化生成的N-乙酰对氨基水杨酸（AC-PAS）（剂量的70%）。二者之和占尿液中全部代谢物的90%以上。

4、消除

单次给药研究中，对氨基水杨酸的血浆半衰期为1.62±0.85小时。

对氨基水杨酸及其代谢产物经肾小球滤过和肾小管分泌排出。口服4g剂量24h后，对氨基水杨酸的累积排泄量为84%，21%以对氨基水杨酸的形式，63%以乙酰化形式。乙酰化过程与异烟肼不同，不是由基因决定的。

在15℃以下密封保存。

当发生涨袋或药物颗粒变为暗棕色成紫色时，禁止使用。

国家药品监督管理局标准YBH00202021。

国药准字H20213057。