考格列汀片

本品活性成分为考格列汀。

辅料：甘露醇、微晶纤维素、二丁基羟基甲苯、交联聚维酮、硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂（胃溶型）。

本品为类白色薄膜衣片，除去包衣后显类白色。

本品适用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

1、单药治疗

本品单药可配合饮食控制和运动，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

2、与盐酸二甲双胍联合治疗

当单独使用盐酸二甲双胍仍不能有效控制血糖时，本品可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

3、重要的使用限制

本品不适用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。

5mg。

本品单药治疗或与二甲双胍联合治疗的推荐剂量为10mg，每两周（14天）一次，口服，不受进食限制。

首次用药后需建立服药周期计划，即：固定在每两周的同一天服用，可将服药周期计划写在药品包装内的记录卡上。忘记服药时，在下次服药日期之前均可补服，然后回到之前建立的服药周期。发生提前服药时，则本次服药暂停，直到下一次服药日期时继续服用。

如发生多次漏服或错误使用，则应在医生指导下回到之前建立的服药周期，或者建立新的服药周期计划。其他错误使用的处理建议详见[药物过量]。

特殊人群：

（1）肾功能不全患者

肾功能不全患者在使用本品时无需调整给药剂量。

（2）肝功能不全患者

轻度肝功能不全患者在使用本品时无需调整给药剂量，尚无中度和重度肝功能不全患者的用药数据。

安全性数据的汇总分析来源于两项为期52周的Ⅲ期临床试验，即一项本品单药治疗试验和一项本品与二甲双胍联合治疗试验，均包括24周的双盲基础治疗期（单药研究为安慰剂对照，联合二甲双胍研究为利格列汀阳性对照）和28周的开放延展治疗期（均统一服用本品25mg，每2周一次）。总体安全性结果显示，本品无论是单药使用，还是联合二甲双胍使用，均具有良好的安全性和耐受性。

不良反应汇总

两项Ⅲ期临床试验报告的主要不良反应均为轻度且为一过性反应，无需药物干预或停药。接受本品治疗24周的受试者报告的发生率≥1%且高于安慰剂的不良反应见表1。接受本品治疗52周的受试者报告的发生率≥1%的不良反应见表2。

表1

两项Ⅲ期临床试验汇总分析：接受本品治疗24周的受试者，发生率≥1%且高于安慰剂的不良反应包括：脂肪酶升高、淀粉酶升高、肝功能异常、尿路感染、高尿酸血症。

表2

两项Ⅲ期临床试验汇总分析：接受本品治疗52周的受试者，发生率≥1%的不良反应包括：脂肪酶升高、淀粉酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、肝功能异常、肾功能损害。

1、低血糖

在一项本品单药治疗的Ⅲ期临床试验中，接受本品10mg Q2W、本品25mg Q2W和安慰剂治疗24周的受试者，低血糖发生率分别为：6例（3.8%）、5例（3.2%）、3例（1.9%），未发生严重低血糖。

在一项本品与二甲双胍联合治疗的Ⅲ期临床试验中，接受本品10mgQ2W、本品25mgQ2W和利格列汀5mgQD治疗24周的受试者，低血糖发生率分别为：7例（4.5%）、4例（2.6%）、1例（0.7%），未发生严重低血糖。

2、肝功能异常

两项Ⅲ期临床试验汇总分析中，未发生重度肝功能异常。

在一项本品单药治疗的Ⅲ期临床试验中，接受本品10mg Q2W、本品25mg Q2W和安慰剂治疗24周的受试者，肝功能异常的发生率分别为：2例（1.3%）、1例（0.6%）、2例（1.3%）。

在一项本品与二甲双胍联合治疗的Ⅲ期临床试验中，接受本品10mg Q2W、本品25mg Q2W和利格列汀5mg QD治疗24周的受试者，肝功能异常的发生率分别为：4例（2.6%）、3例（1.9%）、2例（1.3%）

3、超敏反应

两项Ⅲ期临床试验汇总分析中，未发生严重的超敏反应和皮肤反应。

在一项本品单药治疗的Ⅲ期临床试验中，接受本品10mg Q2W、本品25mg Q2W和安慰剂治疗24周的受试者，皮肤反应（包括湿疹、皮疹、荨麻疹、过敏性皮炎和瘙痒）的发生率分别为1例（0.6%）、1例（0.6%）和3例（1.9%）。

在一项本品与二甲双胍联合治疗的Ⅲ期临床试验中，接受本品10mg Q2W、本品25mg Q2W和利格列汀5mg QD治疗24周的受试者，仅本品25mg组1例（0.6%）受试者报告皮肤反应（荨麻疹）。

4、胰腺炎

两项Ⅲ期临床试验汇总分析中，未发生胰腺炎。

在一项本品单药治疗的Ⅲ期临床试验中，接受本品10mg Q2W、本品25mg Q2W和安慰剂治疗24周的受试者，淀粉酶升高的发生率分别为：1例（0.6%）、2例（1.3%）、1例（0.6%）；脂肪酶升高的发生率分别为：3例（1.9%）、5例（3.2%）、3例（1.9%）。

在一项本品与二甲双胍联合治疗的Ⅲ期临床试验中，接受本品10mg Q2W、本品25mg Q2W和利格列汀5mg QD治疗24周的受试者，淀粉酶升高的发生率分别为：3例（1.9%）、3例（1.9%）、3例（2.0%）；脂肪酶升高的发生率分别为：11例（7.1%）、7例（4.5%）、5例（3.3%）。

5、实验室检查

两项Ⅲ期临床试验汇总分析中，与安慰剂组和利格列汀组相比，本品治疗24周后血淀粉酶无明显变化，血脂肪酶略有升高的趋势。其它特别关注的实验室检查指标[包括血肌酐、肝功能指标（ALT、AST、TBIL、ALP）]均无明显变化。

对本品活性成分或任何辅料过敏者禁用。

1、一般信息

本品不适用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。

去除泡罩包装后的药片需在10天内服用并注意避光保存。

2、胰腺炎

已上市的同类药物（西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀）均有出现急性胰腺炎的报告。本品两项Ⅲ期临床试验汇总分析中，未发生胰腺炎。在开始使用本品后，应对患者是否出现胰腺炎症状和体征进行仔细观察。如果怀疑发生胰腺炎，应立即停用本品，并联系医生采取适当的措施。尚不清楚具有胰腺炎病史的患者在使用本品时发生胰腺炎的风险是否升高。

3、心力衰竭

在其他已上市二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂中，有两种药物在心血管安全性研究中发现DPP-4抑制剂治疗与心力衰竭之间的联系，其余三种药物未发现DPP-4抑制剂有增加心力衰竭的风险。这些研究评估了在具有2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病的患者中，使用DPP-4抑制剂治疗与心力衰竭之间的联系。

在具有心力衰竭高风险的患者（如既往有心力衰竭病史和肾功能损伤病史的患者）开始治疗前，需评估本品治疗的风险和获益，并在治疗期间观察这些患者的心力衰竭症状和体征。应告知患者心力衰竭的典型症状，在出现相应症状时立即向医生报告。如果发生心力衰竭，应根据当前的治疗标准进行评价处理，并考虑停用本品。

4、肾功能影响

在两项Ⅲ期临床试验汇总分析中，5例（1.6%）接受本品10mg Q2W治疗的患者、4例（1.3%）接受本品25mg Q2W治疗的患者、2例（1.3%）接受安慰剂治疗的患者、4例（2.6%）接受利格列汀5mg QD治疗的患者发生eGFR下降至小于60mL/min/1.73m²的情况。肾功能不全患者用药详见[用法用量]“肾功能不全患者”部分。

5、肝功能影响

在两项Ⅲ期临床试验汇总分析中，1例（0.3%）接受本品10mg Q2W治疗的患者、1例（0.7%）接受利格列汀5mg QD治疗的患者发生血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高超过3倍正常上限（ULN）。

2型糖尿病患者可能患有脂肪肝，可引起肝功能检查结果异常，患者也可能患有其他类型的肝脏疾病，多数肝脏疾病可被治疗和管理。因此，在开始本品治疗前，推荐评估患者的肝功能谱。

如果患者报告发生可能提示肝损伤的症状（包括疲劳、食欲减退、右上腹不适、尿色加深或黄疸）迅速进行肝功能检查。在上述临床情况下，如果患者出现具有临床意义的肝酶升高或出现肝功能检查异常结果持续或恶化，应停用本品并寻找可能的原因。如果未发现引起肝功能检查异常的其他原因，不要在上述患者中再次使用本品。

6、与其他降糖药物联用

本品与二甲双胍联合使用时，低血糖发生率较低，且没有发生严重低血糖。本品目前尚未有与磺脲类或胰岛素合用时的数据，但联合使用时可能会导致低血糖发生率增加。

7、超敏反应

在其他DPP-4抑制剂上市后在患者的治疗过程中发现严重超敏反应，包括速发严重过敏反应、血管性水肿和严重皮肤不良反应（包括Stevens-Johnson综合征）。超敏反应通常发生在治疗开始3个月内，有些报告发生在首次服用之后。

本品治疗过程中，如果怀疑发生超敏反应，应停用本品，评估其他可能的过敏原因，并开始采取其他方法治疗糖尿病。使用其他DPP-4抑制剂曾出现血管性水肿的患者应慎重用药，尚不明确这些患者在使用本品时是否会诱发血管性水肿。

8、大疱性类疱疮

已有使用DPP-4抑制剂后出现需要住院的大疱性类天疱疮上市后病例报告。在报告的病例中，患者通常在局部或全身免疫抑制治疗和停用DPP-4抑制剂后恢复。应告知患者，在接受本品治疗期间应报告水疱或糜烂的发生。如果怀疑发生大疱性类天疱疮，应停用本品，并考虑转诊至皮肤科医生处进行诊断和适当治疗。

9、重度和致残性关节痛

在接受DPP-4抑制剂的患者中已有重度和致残性关节痛的上市后报告。开始药物治疗后至症状发作的时间为1天至数年不等。患者在停药后症状缓解。当重新开始使用相同药物或不同的DPP-4抑制剂时，一部分患者的症状复发。

本品临床试验未发现重度和致残性关节痛相关不良反应。考虑到DPP-4抑制剂是重度关节痛的可能原因，适当的时候应该停药。

10、心血管研究的结果

尚未开展长期服用本品对心血管安全性影响的临床研究和评估。

1、妊娠期

本品尚未在妊娠妇女中进行充分和对照良好的临床研究，不建议在妊娠期间使用本品。

2、哺乳期

尚无本品及其代谢物是否会经人乳汁分泌的数据，不建议在哺乳期使用本品。

本品在18岁以下患者的安全性和有效性尚未确定。

不建议按年龄调整本品给药剂量。

本品两项Ⅲ期临床试验中，共有314名患者接受本品10mg Q2W 治疗，其中104名（33.1%）患者年龄为60岁或以上。在老年（≥60岁）患者和非老年（<60岁）患者间，未观察到总体安全性和有效性存在差异。但是，不能排除某些老年患者对本品具有更强的敏感性。

1、药物相互作用体外评估

结合体外试验和体内血药浓度结果分析，考格列汀在治疗剂量下，对CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4无诱导作用；对CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6和CYP3A无抑制作用。放射性标记物质平衡和生物转化试验结果表明，药物主要以原形形式从肾脏清除，多个代谢途径清除总和约20%，药物治疗窗较宽。考格列汀在临床上发生代谢酶介导的药物相互作用风险较低。

考格列汀不是乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、P-糖蛋白（P-gp）、有机阴离子转运多肽（OATP）1B1、OATP1B3、有机阴离子转运体（OAT）1、OAT3、有机阳离子转运体（OCT）2、多药及毒性化合物外排转运体（MATE）1和MATE2-K的底物，治疗剂量下对上述转运体没有抑制作用，转运体未参与考格列汀的肾脏排泄，考格列汀在临床上发生转运体介导的药物相互作用风险较低。

2、药物相互作用体内评估

（1）盐酸二甲双胍

一项以健康受试者为研究对象的临床试验研究了考格列汀片（25mg每周一次）和盐酸二甲双胍片（2000mg每日）的药物相互作用。研究结果显示考格列汀会略微降低二甲双胍的稳态峰浓度，但考格列汀对二甲双胍的总暴露量和肾排泄无显著影响，二甲双胍对考格列汀的药代动力学无显著影响，同时二者不存在药效动力学的相互作用。在治疗剂量下，考格列汀片与盐酸二甲双胍片联用时无需调整两药的给药剂量。

（2）他汀类药物

群体药代动力学分析结果表明，合并他汀类药物，对考格列汀的PK特征无显著影响，因此与他汀类药物联用，无需考虑药代动力学相互作用而调整考格列汀片的给药剂量。

在临床研究中，健康受试者单次口服考格列汀150mg，少数受试者出现了可耐受的皮肤反应。2型糖尿病患者口服考格列汀50mg每两周一次治疗12周（相当于最大推荐临床剂量10mg的5倍），未观察到明显的安全性问题。

如果出现药物过量情况，应及时联系医务人员。可采取常规支持治疗措施（如，去除胃肠道内未吸收的药物，进行临床监测，以及根据患者临床情况给予支持性治疗）。目前尚未研究通过血液透析去除本品。

考格列汀是二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂。DPP-4可快速水解肠促胰岛激素，包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）。考格列汀可抑制DPP-4活性，减少DPP-4水解肠促胰岛激素，从而增加活性形式的GLP-1和GIP的血浆浓度，以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高血糖素水平，进而降低血糖。

1、遗传毒性

考格列汀Ames试验、中国仓鼠肺成纤维细胞体外染色体畸变试验、小鼠体内骨髓微核试验的结果均为阴性。

2、生殖毒性

生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠自交配前8周、雌性大鼠自交配前2周开始每3天1次经口给予考格列汀30、100、300mg/kg，交配期继续给药，雌鼠交配成功后继续给药至妊娠第6天（GD6），雄鼠于交配成功后或交配期结束后停止给药。300mg/kg剂量下可见雄性大鼠体重增长减慢、雌雄大鼠给药初期食量减少，未见对大鼠生育力和早期胚胎发育的影响，以AUC计，约为人推荐治疗剂量10mg的204倍（雄）、260倍（雌）。

胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期（妊娠第6-15天）经口给予考格列汀30、100，300mg/kg，每2天给药1次，共给药5次；30mg/kg（以AUC计，约为人推荐治疗剂量10mg的81倍）剂量下未见对胚胎-胎仔发育的影响；≥100mg/kg（以AUC计，100mg/kg约为人推荐治疗剂量10mg的199倍）可见妊娠鼠体重增长缓慢伴食量降低，胎仔胸骨骨化率降低；300mg/kg（以AUC计，约为人推荐治疗剂量10mg的354倍）还可见子宫连胎重、活胎降低，着床后丢失、早期吸收胎、死胎增加，胎仔生长发育迟缓，手骨、胸骨及骶尾椎数目降低，胎仔胸骨骨化率降低，骨骼变异增加。妊娠兔于器官发生期（妊娠第6-18天）经口给予考格列汀20、60、120mg/kg，每2天给药1次，共给药7次，≥60mg/kg剂量下可见妊娠兔食量降低，120mg/kg（以AUC计，约为人推荐治疗剂量10mg的85倍）剂量下还可见妊娠兔胃纳差、体重及体重增量降低；各剂量组均未见对胚胎-胎仔发育的明显影响。

围产期毒性试验中，大鼠于妊娠第6天至哺乳期第21天经口给予考格列汀10、30、100mg/kg，每3天给药1次，共给药13次；100mg/kg（以AUC计，约为人推荐治疗剂量10mg的148倍）剂量下可见F0雌鼠体重增长缓慢、食量降低，F1代雌雄大鼠体重降低，F1代雌鼠妊娠期间体重降低，F1代雌鼠离乳后至交配前食量轻微降低，未见对F2代鼠的明显影响。

考格列汀可通过大鼠、兔胎盘屏障，可经大鼠乳汁分泌。

3、致癌性

Tg.rasH2小鼠连续26周经口给予考格列汀30、100、300mg/kg，每周给药两次，剂量达300mg/kg未见给药相关的肿瘤发生。以AUC计，300mg/kg剂量约为人推荐治疗剂量10mg的126倍（雄）、105倍（雌）。

大鼠连续2年经口给予考格列汀，每周给药两次，雄鼠剂量为15、50、150mg/kg，雌鼠剂量为5、10，30mg/kg，≥15mg/kg（以AUC计，15mg/kg约为人推荐治疗剂量10mg的39倍）剂量下雄鼠、30mg/kg（以AUC计，约为人推荐治疗剂量10mg的172倍）剂量下雌鼠可见甲状腺滤泡细胞腺瘤/癌的发生率升高；5、10mg/kg（以AUC计，10mg/kg约为人推荐治疗剂量10mg的108倍）剂量下雌鼠未见该影响。

考格列汀在健康受试者和2型糖尿病患者中药代动力学特征相似。在5-150mg范围内，考格列汀暴露与剂量成比例增加。健康受试者单次口服10mg和25mg考格列汀片后，C_max分别为237ng/mL和413ng/mL，AUC_0-inf分别为18123ng/mL*h和40957ng/mL*h，半衰期分别为131.5h和100.8h。多次给药后基本无蓄积。

1、吸收

健康受试者空腹口服考格列汀片后，吸收较迅速，达峰时间约1.0-1.8h。与空腹状态相比，健康受试者食用高脂餐（1000卡路里，脂肪占比50%）后，考格列汀中位达峰时间无明显延迟，AUC增加3%，C_max降低16%，该变化无显著临床意义。

2、分布

健康受试者空腹口服5-150mg考格列汀片后，V_z/F为68-107L。体外实验表明在5-500ng/mL范围内，考格列汀人血浆蛋白结合率为82.3%，无浓度依赖性。人体血浆和全血中总放射性物质浓度比在0.573-0.845之间，药物相关物质不倾向于分配到血细胞中。

3、代谢

健康受试者口服[¹⁴C]考格列汀后，体内以原形药物为主，肝脏代谢贡献较低。血浆中原形药物占总放射性的85%以上，未检测到占人体总暴露量超过5%的代谢产物。体内代谢途径包括：磺酰胺水解、单氧化和双氧化。

4、排泄

健康受试者单次口服[¹⁴C]考格列汀后，0-504h尿和粪中放射性物质总回收率为95.9±3.9%，其中尿中占79.8±4.5%，粪中占16.1±1.6%。尿中和粪中原形药物分别占服药量的68.1%和7.40%。原形经肾脏排泄是考格列汀在人体内的主要消除途径。尿和粪中主要代谢产物为双氧化代谢物，分别占服药量的4.73%和2.63%，考格列汀在人体内总的代谢清除约占给药量的20%。

特殊人群：

1、肝功能不全人群

群体药代动力学分析结果显示，轻度肝损伤（n=51）相对肝功能正常的2型糖尿病患者（n=587），其稳态暴露无明显差异。尚无中度和重度肝功能不全患者的研究数据。

2、肾功能不全人群

群体药代动力学分析结果显示，轻度肾功能不全（n=139）和中度肾功能不全（n=8）相对肾功能正常的2型糖尿病患者（n=491），其稳态暴露无明显差异。

受试者单次空腹口服10mg考格列汀片后，与肾功能正常（90≤GFR<130mL/min，n=9）的受试者相比，轻度（60≤GFR<90mL/min，n=8）、中度（30≤GFR<60mL/min，n=10）、重度（15≤GFR<30mL/min，n=10）肾功能不全和未进行透析的终末期肾功能衰竭（GFR<15mL/min，n=5）患者血浆考格列汀的AUC_0-∞分别增加6.51%、18.20%、18.56%和5.93%。游离型考格列汀的AUC_0-∞分别增加12.99%、34.27%、47.95%和41.80%。肾损伤程度对考格列汀的DPP-4抑制率基本无影响。肾功能不全患者无需调整剂量。

3、性别

根据群体药代动力学分析结果，性别对考格列汀的PK特征无明显影响。

4、老年人

根据群体药代动力学分析结果，年龄（范围18-75岁）对考格列汀的PK特征无明显影响，老年人≥60岁，N=206）和非老年人（<60岁，N=432）的稳态暴露无明显差异。

5、体重指数

根据群体药代动力学分析结果，体重指数对考格列汀的PK特征无明显影响。

6、儿童

本品未在儿童患者中进行临床研究。

避光，密封，不超过25°C保存。

YBH11712024。

国药准字H20240024。

请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用。