原发性骨髓纤维化

其疾病进展为连续的，大致可分为三期。

1、早期PMF

30%~40%的患者在初诊时处于前驱型的纤维化前期，骨髓中无明显的网状纤维和(或)胶原纤维。骨髓活体组织检查示有核细胞过度增多，中性粒细胞系和不典型巨核细胞数量增多。

2、中期PMF

骨髓萎缩与纤维化期纤维组织增生突出，此期骨髓活体组织检查有明显的网状纤维或胶原纤维化，仍可见骨髓灶性增生活跃，巨核细胞仍增生。不典型巨核细胞较显著，呈大的簇状或片状分布。骨小梁增多、增粗，与骨髓相邻部位有新骨形成。各个散在造血区域被由网状纤维、胶原纤维、浆细胞和基质细胞形成的平行束状或螺旋状物质分隔。

3、晚期PMF

骨髓纤维化和骨质硬化期、骨髓纤维化终末期。以骨质的骨小梁增生为主，占骨髓的30%~40%。纤维及骨质硬化组织均显著增生，髓腔狭窄，除巨核细胞仍可见外，其他系造血细胞显著减少。可见明显的髓外造血，尤其以脾、肝为著。

无传染性。

本病较罕见，年发病率约0.6～1.3/10万。

好发于中老年，大多在50～70岁发病，儿童甚至婴儿亦可见到，男女发病率相等。白种人较其他种族多见。

原发性骨髓纤维化是骨髓造血干细胞异常克隆而引起的成纤维细胞反应性增生，其病因尚不明确，可能与基因（如JAK2、MPL、CALR）突变有关。

1、骨髓内纤维组织增多可能与JAK-STAT信号转导通路失调，血小板衍生生长因子、巨核细胞衍生生长因子、表皮生长因子和转化生长因子β的过度释放有关，它们可共同刺激骨髓内成纤维细胞增殖，并分泌胶原。

2、50%患者出现JAK2激活突变，约10%患者出现促血小板生成素受体基因MPL突变，这两种基因突变均强化了JAK-STAT信号转导通路的失调。

在有电离辐射、有害化学物质的环境中工作、生活的人，更容易患原发性骨髓纤维化。

本病起病隐匿，进展缓慢，常因偶然发现脾大而就诊。患者可表现为乏力、盗汗、体重下降、上腹闷胀感，严重者可出现骨痛、贫血、出血。

1、巨脾是本病的特征性表现，90%患者存在不同程度的脾大，脾质多坚硬、表面光滑、无触痛，可引起上腹闷胀感。约半数患者就诊时，脾脏已经达到盆腔。

2、肝大占50%～80%，多为轻到中度肿大，个别的可达脐下，质坚硬而不痛，表面光滑。

3、因贫血和脾大压迫可引起各种症状，如头晕、乏力、腹胀、食欲减退、左上腹疼痛。

4、代谢增高可引起低热、盗汗、心跳加快、体重下降等表现。

5、少数患者有骨骼疼痛和出血。

6、面色苍白和贫血程度有关。

7、少数患者由于无效红细胞生成可有黄疸，表现为皮肤、黏膜发黄。

8、发热多数可由感染引起，可有原因不明的腹泻。

9、严重贫血和出血为本病的晚期表现。

该病无明显伴随症状。

1、病程中常合并感染。

2、少数患者可因高尿酸血症并发痛风及肾结石。

3、约有10%～20%的患者合并肝硬化。因肝静脉及门静脉血栓形成，可导致门脉高压症。

4、个别患者因耳鼓硬化可导致听力减退。

医生会对患者进行腹部触诊，初步作出诊断，然后进行血液检查、X线检查、磁共振（MRI）等检查进一步明确诊断，最终根据染色体检查、基因检测、脾穿刺检查、肝穿刺检查、骨髓穿刺涂片、骨髓活检等检查确诊。

医生通过腹部触诊，了解肝和脾的大小、形态、位置、性质、有无触痛等。

1、血液检查

明确是否有贫血以及贫血类型，了解各类细胞的计数以及种类，可为诊断提供依据，判断病情轻重，进行预后分组。患者为正常细胞性贫血，外周血有少量幼红细胞。成熟红细胞形态大小不一，常发现泪滴形红细胞，有辅助诊断价值。白细胞数增多或正常，可见中幼及晚幼粒细胞，甚至出现少数原粒及早幼粒细胞，中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高。晚期白细胞和血小板减少，血尿酸增高。

2、骨髓穿刺涂片

可反映细胞形态，与骨髓活检联合进行检查可提高诊断的准确性。患者穿刺常呈“干抽”现象，是骨髓纤维化的特征。骨髓涂片显示疾病早期骨髓有核细胞增生，特别是粒系和巨核细胞，但后期显示增生低下。

3、染色体检查

可检测染色体是否正常，从而协助诊断。约40%～60%的患者确诊时有造血细胞的染色体异常，常见的为C组染色体呈三体，也可有del（13q），del（20q）。未见到Ph染色体。

4、基因检测

检查是否存在基因突变，有助于诊断。约50%的患者可有JAK2 V617F突变，在JAK2基因突变阴性的患者中，约有10%可以检测到MPLW515L/K基因突变。在JAK2基因突变阴性的患者中，约60%～70%可以检测到CALR基因突变。

5、脾穿刺检查

了解是否有异常造血细胞累及髓外脏器。如果表现类似骨髓穿刺涂片，提示髓外造血，巨核细胞增多最为明显且纤维组织增生。脾穿刺涂片诊断价值较大，但有出血的危险，医生会慎重考虑。

6、肝穿刺检查

了解是否有异常造血细胞累及髓外脏器。患者可有髓外造血，肝窦中有巨核细胞及幼稚细胞增生。

1、X线检查

检查是否有骨质硬化征象。部分患者早期可见骨小梁模糊或磨玻璃样改变，中期呈现骨硬化现象，晚期在骨密度增高的基础上出现颗粒状透亮区。

2、磁共振（MRI）

对早期诊断敏感度很高，患者可见多个斑点、斑片状低信号灶。

骨髓活检常与骨髓穿刺涂片联合进行，是诊断本病最重要的检查。患者可见大量网状纤维组织，为本病的诊断依据。

医生会询问病史，结合典型症状和相应的辅助检查进行判断。主要是根据2016年的WHO诊断标准来作出诊断。需要注意与继发性骨髓纤维化、伴骨髓纤维化的骨髓增生异常综合征、伴巨脾的其他疾病相鉴别。

WHO2016分型将PMF分为纤维化前期（pre-PMF）和纤维化期（overt-PMF），对应诊断标准如下：

1、pre-PMF确诊（需要满足以下3项主要标准及至少1项次要标准）

（1）主要标准

①骨髓活检有巨核细胞增生和异型巨核细胞，常伴有网状纤维或胶原纤维化，或无显著的网状纤维增多（≤MF-1），巨核细胞改变必须伴有以粒细胞增生且常有红系造血减低为特征的骨髓增生程度增高。

②不能满足真性红细胞增多症（PV）、CML（BCR-ABL融合基因阳性）、MDS（骨髓增生异常综合征）或其他髓系肿瘤的诊断标准。

③有JAK2 V617F、CALR、MPL基因突变，若无上述突变，则存在其他克隆性增殖标志（如ASXLI，EZH2，TET2，IDH1/IDH2，SRSF，SF3B1），或不满足反应性骨髓网状纤维增生的最低标准。

（2）次要标准（以下检查需要连续检测两次）

①贫血非其他疾病并发。

②白细胞计数＞11×18⁹/L。

③可触及的脾大。

④血清LDH水平增高。

2、Overt-PMF确诊（需要满足以下3项主要标准及至少1项次要标准）

（1）主要标准

①有巨核细胞增生和异型巨核细胞，伴有网状纤维和（或）胶原纤维化（MF-2或-3）；

②和③同pre-PMF。

（2）次要标准（以下检查需要连续检测两次）

①～④同pre-PMF；

⑤骨髓病性贫血。

1、继发性骨髓纤维化（SMF）

（1）骨髓增殖性疾病（MPD）

慢性髓性白血病（CML）、真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和PMF均属MPD范畴。前三种MPD的病程中，尤其是晚期均可合并MF，故应仔细鉴别。

①CML：PMF和CML病程中均可有脾大，外周血出现幼稚粒、红细胞。且CML晚期许多病例都伴有骨髓纤维化。二者的鉴别点为：CML在SMF之前有较长的白血病病程、Ph染色体阳性、Bcr-abl融合基因阳性、中性粒细胞ALP积分正常或减少以及红细胞形态学正常，无泪滴状红细胞。

②PV：部分PMF病程中红细胞增多，甚至红细胞容量也升高，而PV晚期，15%～20%的病例伴SMF，故二者有时易混淆。鉴别点为：PV在发生SMF前有一很长的红细胞增多和红细胞容量升高的病程、有多血质的临床征象、通常无畸形及泪滴状红细胞、外周血幼稚粒、红细胞少见。此外，合并SMF的PV，其病情发展远快于PMF，平均3年后死亡，其中25%～50%进展为急性白血病。

③ET：部分PMF患者病程中血小板明显升高，而ET晚期也常伴SMF。二者鉴别点为：ET在发生SMF前有一很长的以血小板升高为主要特征的病程、可伴血栓栓塞或出血性并发症、通常无畸形红细胞及泪滴状红细胞、幼稚粒、红细胞血象少见。ET发展为SMF、者远少于CML及PV。

（2）骨髓痨性贫血

骨髓转移癌（其中腺癌最多见）、弥漫性不典型分枝杆菌感染可伴发贫血、幼稚粒、红细胞血象，骨髓也可伴发纤维化，故有时需和PMF鉴别。原发病确诊及骨髓中找到肿瘤细胞和分枝杆菌为鉴别要点。另有报告，肿瘤伴SMF者，尿羟脯氨酸排量增加，而PMF或不伴SMF的肿瘤患者则正常。

2、伴骨髓纤维化的骨髓增生异常综合征（MDS）及急性白血病（AL）

几乎所有造血干细胞疾病均可伴骨髓纤维组织增生，但大多为网状纤维，很少有胶原纤维增生。

（1）MDS伴SMF

患者具备典型的MDS特点，包括无脏器肿大、全血细胞减少及其相应的临床征象、外周血及骨髓显示2系或3系病态造血，原始细胞＜30%。骨髓活检：①呈现纤维化，以网状纤维为主。②有异型巨核细胞。③原始细胞增多，形态多样，不成片或成簇，不足以诊断为白血病。组织化学染色及免疫表型检测均难以定型。伴骨髓纤维化的MDS常进展迅速，临床过程凶险，易发展为急性髓性白血病（AML），化疗效果差，大多在1年内死亡。有人认为这是急性骨髓纤维化的一种特殊类型，也有作者提出此为PMF转化为AML过程中的加速期。根据MDS伴SMF者典型的MDS临床及血液学特点、脾大多不肿大或仅轻度肿大、骨髓纤维化程度轻且以网状纤维为主，大多数情况下不难和IMF区别。

（2）急性骨髓纤维化（AMF）

AMF患者骨髓穿刺常呈“干抽”，或涂片显示增生减低，可伴少量原始细胞或不伴原始细胞；外周血常呈全血细胞减少，无泪滴状红细胞，但伴少量原始细胞；骨髓活检则显示类型难以确定的原始细胞浸润，伴明显纤维化。此种原始细胞在电镜下观察，血小板髓过氧化酶染色阳性；骨髓免疫表型或组化染色检查，血小板糖蛋白GPⅡB/ⅢA。（CD41）及GPⅠb（CD61）阳性；患者临床进展迅速，化疗效果差，常于短期内死亡。文献中先后定名为恶性骨髓纤维化及AMF。由于上述组织化学染色及免疫表型或组化染色检查已确定该种原始细胞系巨核细胞来源，故目前已正式定名为急性巨核细胞白血病。FAB分类属AML的M7型，约占AML的5%。其淋巴结、肝大、脾大均少见。根据M7的临床起病急、脏器浸润轻以及上述形态学及免疫表型或组化染色等特点，不难和PMF鉴别。

3、伴巨脾的其他疾病

（1）斑替综合征

以巨脾为主要表现的PMF，尤其伴外周血细胞减少和（或）门静脉高压症时，易和斑替综合征混淆。仔细检查血涂片，发现幼稚粒、红细胞为鉴别要点，困难病例需经骨髓活检才能区别。

（2）慢性淋巴系白血病

包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、慢性幼淋巴细胞白血病（CPLL）及毛细胞白血病（HCL），均可伴巨脾，尤其是HCL常伴骨髓穿刺“干抽”易和PMF混淆。仔细检查血涂片是鉴别的关键，CLL、CPLL均以淋巴细胞为主，后者还可出现幼稚淋巴细胞；HCL可查见毛细胞，有困难时需经相差显微镜及电镜鉴别，而PMF则以幼稚粒、红细胞为特点，进一步行骨髓穿刺及活检可明确区分。

目前缺少特效的治疗措施。治疗应根据骨髓纤维组织增生的程度及临床表现，给予相应的措施。主要治疗方法为药物治疗、手术治疗，治疗目的主要为改善骨髓的造血功能，纠正贫血、出血，缓解脾大所致的压迫症状，从而改善患者的生活质量。部分患者病情进展缓慢，临床表现不明显，则无需特殊治疗。

本病是一种进展缓慢、病程漫长的疾病，许多患者不经任何治疗可长期稳定。对于无临床症状、病情稳定、可持续数年的患者，可随访观察，不需要特殊治疗。

1、纠正贫血

（1）贫血和低血小板需要输红细胞和血小板，长期红细胞输注应注意铁过载，配合铁螯合剂治疗。EPO水平低者可用重组人EPO。

（2）雄激素可加速幼红细胞的成熟与释放。约有50%的患者对雄激素有较好的疗效，部分患者还可使白细胞和血小板增多，但肝病者慎用。常用药物为丙酸睾酮、庚酸睾酮、司坦唑醇、羟基雄酮、羟甲雄烯异恶唑等。

2、缩小脾脏和抑制髓外造血

（1）白细胞和血小板明显增多、有显著脾大而骨髓造血障碍不很明显时，可用沙利度胺、来那度胺、阿那格雷、羟基脲、美法仑等。部分患者可以改善症状，但不能改变自然病程。

（2）干扰素α和γ对有血小板增多的骨髓纤维化疗效较好。

（3）活性维生素D₃（骨化三醇）可抑制巨核细胞增殖，并诱导髓细胞向单核及巨噬细胞转化。

3.JAK2抑制剂

芦可替尼是JAK2抑制剂，用于治疗中度或高风险的骨髓纤维化，包括PMF、PV或ET继发的骨髓纤维化，已在国内上市。

丙酸睾酮、庚酸睾酮、司坦唑醇、羟基雄酮、羟甲雄烯异噁唑、沙利度胺、来那度胺、阿那格雷、羟基脲、美法仑、干扰素α、干扰素γ、活性维生素D₃（骨化三醇）、芦可替尼

1、脾切除

（1）脾脏是本病主要的髓外造血器官，约有10%～25%患者脾切除后可引起肝脏迅速肿大，血小板显著增高及感染的危险。

（2）脾切除术一般仅限于：①脾大引起压迫和（或）脾梗死疼痛难以忍受；②无法控制的溶血、脾相关性血小板减少；③门静脉高压并发食管静脉曲张破裂出血。

（3）如果血小板数偏高，术后容易发生静脉内血栓，因此作为手术禁忌证。晚期骨髓纤维化合并活动性肝病者，因手术后死亡率高达7.5%～25.7%，所以不适合进行脾切除术。

2、造血干细胞移植（HSCT）

是目前唯一有可能根治本病的治疗措施，但年龄过高和相关并发症导致失败率高，近年采用减低剂量预处理（RIC）方案提高了成功率。

对明显脾大者，脾区照射后可使症状减轻，脾脏缩小，但疗效短暂，4～6个月后又可出现脾大，且可使周围血象进一步降低。

一般需要终生治疗，但受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄体质等因素影响，可存在个体差异。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案 、医保政策等有关。

本病进展缓慢，如果没有明显症状可无需治疗。如果症状明显或出现并发症，则预后不佳。通过积极治疗可控制病情，改善患者的生活质量。

1、可引起感染、贫血、痛风、肾结石、门脉高压症、肝功能衰竭等并发症。个别患者可因耳鼓硬化可导致听力减退。

2、近20%的患者最后演变为急性白血病。最终患者多因严重贫血、心力衰竭、出血或反复感染而死亡。

一般无法自愈，需要积极治疗。

本病无法根治，只能通过对症治疗控制病情。

确诊后中位生存期一般为5年。

日常要保持平和的心态、良好的生活作息，适度进行运动，可有利于病情的控制。同时还需注意监测病情、定期复诊。

患者因担心预后，可出现恐惧、抑郁、绝望等不良情绪。家属需要多与患者沟通，聊患者感兴趣的话题，鼓励患者与疾病做斗争，还可以通过听音乐、看电影等方式适度转移患者注意力，减轻患者的心理压力。患者可向关系亲密的家人和朋友倾诉自己的痛苦，缓解不良情绪，勇敢面对现实，积极配合医护人员进行治疗。

1、雄激素需要逐渐减量或停药，避免发生停药反应。

2、活性维生素D₃（骨化三醇）可引起血钙增高等不良反应，服药期间应定期随访测定血钙、血磷水平。

1、远离电离辐射和有害化学物质。

2、适当进行体育活动，如慢跑、打太极拳等，增强体质。

3、保持良好的生活习惯，作息规律，避免过度劳累。

4、不要进行剧烈运动，注意休息。

5、避免用力排便。

干细胞移植后观察是否有发热、出血、恶心、呕吐、皮疹、腹泻等异常表现，一旦发现需立即就医。

遵医嘱定期于血液内科门诊随访。用药期间可每月复查血常规、生化、凝血功能等检查，每隔半年左右复查骨髓及腹部影像学检查。

科学合理的饮食对控制病情十分重要。日常应加强营养、注意饮食规律、保持饮食卫生，饮食宜清淡、易消化，避免过硬以及刺激性的食物。

1、保持营养均衡，菜色多样化，调节口味。

2、饮食宜清淡、易消化。

3、给予高蛋白、高维生素、高热量饮食。

4、多饮水，多吃新鲜的水果、蔬菜，保持大便通畅。

5、注意饮食规律，少食多餐。

6、注意饮食卫生，水果和蔬菜要新鲜干净，水果要去皮，不要吃变质、变味、过期的食物，以防发生胃肠道感染。

1、忌生冷、油腻、辛辣、刺激性食物。

2、避免食用带刺、粗糙的食物。

3、不要喝酒、或饮用含酒精的饮料、咖啡、浓茶。

4、戒烟。

5、切勿暴饮暴食。

目前暂无有效的预防方法。

1、肝大、脾大、上腹闷胀感；

2、头晕、乏力、腹胀、食欲减退、左上腹疼痛；

3、低热、盗汗、心跳加快、体重下降；

4、骨骼疼痛和出血、面色苍白；

5、皮肤、黏膜发黄。

以上情况均须及时就医。

需要去血液内科就诊。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、可能会进行比较全面的体格检查，可穿着方便穿脱的衣物。

3、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

4、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

5、可安排家属陪同就医。

6、患者可提前准备想要咨询的问题清单。

1、您有什么不舒服？哪里不舒服？

2、您不舒服有多久了？发作有没有规律？

3、有没有因为某些因素，使您不舒服的症状加重？

4、您做过哪些检查？检查结果如何？

5、您是否有进行治疗？进行过哪些治疗？治疗效果如何？

6、您之前是否患有其他疾病？

7、您是否在有电离辐射、有害化学物质的环境中工作、生活？

1、我的情况严重吗？能治好吗？

2、如果不治疗会有什么后果？

3、我为什么会得病？

4、我需要做什么检查？

5、怎么治？

6、需要治疗多久？

7、这些治疗方法有什么风险吗？

8、如果治好了会复发吗？

9、平时生活中我需要注意什么？

10、我需要复查吗？多久一次？