阿托伐他汀钙片

本品主要成份为阿托伐他汀钙。

本品为白色椭圆形薄膜衣片。

1、高胆固醇血症

原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症（杂合子型）或混合性高脂血症（相当于Fredrickson分类法的Ⅱa和Ⅱb型）患者，如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇（TC）升高、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高、载脂蛋白B（ApoB）升高和甘油三酯（TG）升高。

在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法（如低密度脂蛋白血浆透析法）合用或单独使用（当无其它治疗手段时），以降低总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。

2、冠心病

冠心病或冠心病等危症（如糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等）合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者，本品适用于：降低非致死性心肌梗死的风险、降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险、降低因充血性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的风险。

按C₃₃H₃₅FN₂O₅计（1）10mg；（2）20mg；（3）40mg。

病人在开始本品治疗前，应进行标准的低胆固醇饮食控制，在整个治疗期间也应维持合理膳食。应根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平、治疗目标和患者的治疗效果进行剂量的个体化调整。

常用的起始剂量为10mg每日一次。剂量调整时间间隔应为4周或更长。本品最大剂量为80mg每日一次。阿托伐他汀每日用量可在一天内的任何时间一次服用，并不受进餐影响。

如果漏服一次，建议患者不要补服相应的剂量，下一次重新开始服用预定剂量。

1、原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症的治疗

大多数患者服用阿托伐他汀钙10mg，每日一次，其血脂水平可得到控制。治疗2周内可见明显疗效，治疗4周内可见最大疗效。长期治疗可维持疗效。

2、纯合子型家族性高胆固醇血症的治疗

对于纯合子型家族性高胆固醇血症患者，本品的推荐剂量是10-80mg/日。阿托伐他汀钙应作为其它降脂治疗措施（如低密度脂蛋白（LDL）血浆透析法）的辅助治疗。或当无这些治疗条件时，本品可单独使用。

3、肾功能不全患者用药剂量

肾脏疾病既不会对本品的血浆浓度产生影响，也不会对其降脂效果产生影响，所以无需调整剂量。

4、患者服用环孢素，克拉霉素、伊曲康唑、乐特莫韦或特定蛋白酶抑制剂患者的剂量

在使用环孢素或人免疫缺陷病毒（Humanimmunoddficiencyvirus，HIV）蛋白酶抑制剂（替拉那韦+利托那韦）或丙型肝炎病毒（HepatitisCvirus，HCV）蛋白酶抑制剂（格来瑞韦+匹仑司韦）或乐特莫韦与环孢素联合用药治疗的患者中，应避免使用立普妥治疗。在使用洛匹那韦联合利托那韦治疗的人免疫缺陷病毒患者中，使用最低必要剂量的立普妥。对于使用克拉霉素、伊曲康唑、依巴司韦+格佐普韦，或使用沙奎那韦联合利托那韦、达芦那韦联合利托那韦、福沙那韦、福沙那韦联合利托那韦或乐特莫韦治疗人免疫缺陷病毒的患者，立普妥的治疗剂量应限于20mg之内，并推荐进行适当的临床评估，以确保使用立普妥的最低必要剂量。在使用人免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂奈非那韦或波西普韦的患者中，立普妥的治疗剂量限制于40mg之内（见【注意事项】和【药物相互作用】）。

下列重要不良反应在下文和标签的其他部分进行描述：

肌病与横纹肌溶解（见【注意事项】）

免疫介导的坏死性肌病（见【注意事项】）

肝酶异常（见【注意事项】）

糖化血红蛋白（HbA1c）和空腹血清葡萄糖水平升高（见【注意事项】）

一、临床试验经验

临床试验实施过程中受试者病情复杂，因此两种不同药物在临床试验中获得的不良反应发生率不能直接进行比较，同时可能不能反映实践中不良反应的发生率。

立普妥安慰剂对照临床试验共纳入16066名患者（立普妥n=8755，安慰剂n=7311，年龄从10岁到93岁，39%为女性；91%为白人，3%为黑人或非裔美国人，2%为亚洲人，4%为其他人种），中位治疗期为53周。导致患者停药且立普妥组发生率高于安慰剂组最常见的5种不良反应分别是：肌痛（0.7%）、腹泻（0.5%）、恶心（0.4%）、丙氨酸氨基转移酶（Alanineaminotransferase，ALT）升高（0.4%）和其他肝酶升高（0.4%）。

表1总结了17项安慰剂对照试验中8755名接受立普妥治疗的患者发生率≥2%且高于安慰剂组的不良反应。

表1.任何剂量立普妥治疗的患者中发生率≥2%且高于安慰剂组的临床不良反应

鼻咽炎、关节痛、腹泻、四肢痛、泌尿道感染、消化不良、恶心、骨骼肌痛、肌肉痉挛、肌痛、失眠、咽喉痛。

在安慰剂对照研究中报告的其它不良反应包括：

全身：身体不适、发热；

消化系统：腹部不适、嗳气、胃肠胀气、肝炎、胆汁淤积；

肌肉骨骼系统：骨骼肌痛、肌肉疲劳、颈痛、关节肿胀；

营养和代谢系统：天冬氨酸氨基转移酶（Aspartateaminotransferase，AST）和/或丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、肝功能检查异常、血碱性磷酸酶升高、肌酸磷酸激酶升高、高血糖；

神经系统：梦魇；

呼吸系统：鼻衄；

皮肤及附属物：荨麻疹；

特殊感觉：视物模糊、耳鸣；

泌尿生殖系统：尿白细胞阳性。

肝酶检查值升高

在临床试验中，服用立普妥治疗的患者中有0.7%的患者血清转氨酶持续升高（定义为2次或以上超过正常上限[ULN]3倍以上）。这些异常的发生率在10、20、40和80mg剂量下分别为0.2%、0.2%、0.6%和2.3%。

在临床试验中，1名患者发生黄疸。其他肝酶检查值升高的患者没有发现与其相关的黄疸或其它临床体征或症状。减量、中断药物治疗或停药之后，转氨酶水平恢复到或接近治疗前水平，并且无后遗症。在30名患者中，18名肝酶持续升高的患者继续接受减量的立普妥治疗。

治疗新目标研究（TreatingtoNewTargetsStudy，TNT）

治疗新目标研究（TNT）涉及了10001名有临床证据的冠心病患者（年龄范围29-78岁，19%为女性；94%为白人，3%为黑人或非裔美国人，1%为亚洲人，2%为其他），每日接受立普妥10mg（n=5006）或80mg（n=4995）治疗。在随访中位值年限为4.9年期间，高剂量立普妥组中发生严重不良反应（1.8%）和因不良反应停药（9.9%）的患者多于低剂量组（分别为1.4%和8.1%）。立普妥80mg治疗组有1.3%的患者发生转氨酶持续升高（在4-10天内2次达到或超过正常上限3倍），而立普妥10mg组有0.2%的患者。高剂量立普妥组中肌酸激酶升高（达到或超过正常上限10倍）的发生率（0.3%）高于低剂量立普妥组（0.1%）。

强化降胆固醇治疗预防卒中研究（Stroke Prevention by Aggressive Reductionin Cholesterol Levels，SPARCL）

强化降胆固醇治疗预防卒中研究（SPARCL）共纳入4731名无冠心病临床证据但近6个月内有卒中或短暂性脑缺血发作(Transient Ischemic Attack，TIA)病史的患者（年龄21-92岁，40%为女性；93%为白人，3%为黑人或非裔美国人，1%为亚洲人，3%为其他），接受立普妥80mg（N=2365）或安慰剂（N=2366）治疗，随访中位值年限为4.9年。立普妥组患者天冬氨酸氨基转移酶（AST）和/或丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续升高（在4-10天内2次超过正常上限3倍以上）发生率（0.9%）高于安慰剂组（0.1%）。肌酸激酶升高（超过正常值上限10倍以上）很罕见，但立普妥组发生率（0.1%）高于安慰剂组（0.0%）。糖尿病作为不良反应在立普妥组和安慰剂组分别有6.1%和3.8%报告（见【注意事项】）。

事后分析显示，与安慰剂组相比，立普妥80mg组患者缺血性卒中发生率降低（9.2%vs.11.6%），出血性卒中发生率升高（2.3%vs.1.4%）。立普妥组和安慰剂组致死性出血性卒中发生率相似，分别为17人和18人。立普妥组非致死性出血性卒中发生率显著高于安慰剂组，分别为38人和16人。研究前有出血性卒中病史的患者可能在研究过程中导致出血性卒中发病风险增加（立普妥组16%vs.安慰剂组4%）。

杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）儿童患者立普妥临床研究中的不良反应

在一项对HeFH儿童患者（年龄为10岁至17岁）（n=140，31%为女性；92%为白人，1.6%为黑人或非裔美国人，1.6%为亚洲人，4.8%为其他）进行的26周对照研究中，立普妥10mg-20mg/日（作为饮食疗法的辅助治疗，以降低总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和载脂蛋白B水平）的安全性和耐受性与安慰剂相似（见【药代动力学】，【注意事项】和【儿童用药】）。

二、上市后报告

以下不良反应来自立普妥批准上市应用后的报告。因为上市后不良反应报告为患者主动报告，并且不确定实际用药人群数量，因此无法计算这些不良反应的确切发生率，同时这些不良反应与药物之间的因果关系也无法确定。

胃肠系统疾病：胰腺炎；

全身性疾病：疲劳；

肝胆系统疾病：致死性和非致死性肝衰竭；

免疫系统疾病：速发严重过敏反应；

损伤：肌腱断裂；

各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：横纹肌溶解、肌炎。

偶有与使用他汀类药物有关的免疫介导性坏死性肌病的报告。

神经系统疾病：头晕、外周神经病变。

有与所有他汀类药物使用相关的认知功能障碍（例如，记忆力减退、健忘、失忆、记忆障碍、意识模糊）的罕见报告。认知功能障碍通常不严重，并且停用他汀类药物可以恢复，症状发生的时间（1天至数年）和症状消退的时间（中位时间为3周）不等。以及有包括眼肌无力在内的重症肌无力新发或加重，或者使用相同或不同他汀类药物时复发的罕见病例报道。

精神病类：抑郁。

呼吸系统疾病：间质性肺病。

皮肤及皮下组织类疾病：血管神经性水肿、大疱疹（包括多形性红斑、Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症）。

内分泌系统疾病：他汀类药品的上市后监测中有高血糖反应、糖耐量异常、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病、血糖控制恶化的报告，部分他汀类药品亦有低血糖反应的报告。

1、急性肝衰竭或失代偿性肝硬化（见【注意事项】）。

2、对阿托伐他汀或立普妥任何辅料过敏。已有超敏反应的报告，包括速发严重过敏反应、血管神经性水肿、多形性红斑、Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症。

1、肌病与横纹肌溶解

立普妥可引起肌病（肌肉痛、压痛或无力伴肌酸激酶（CK）升高和横纹肌溶解）。使用他汀类药物（包括立普妥）后已发生因横纹肌溶解引起的继发于肌红蛋白尿的急性肾损伤罕见导致死亡。

（1）肌病的风险

因素肌病的风险因素包括年龄≥65岁、未控制的甲状腺功能减退症、肾功能损害、与某些其他药物（包括其他降脂治疗）合并使用和立普妥剂量升高（见【药物相互作用】和【老年用药】）。

（2）预防或降低肌病和横纹肌溶解风险的措施

由于细胞色素P450酶3A4(CYP3A4)和/或转运蛋白（例如乳腺癌耐药蛋白[BCRP]、有机阴离子转运多肽[OATP1B1/OATP1B3]和P糖蛋白[P-gp]）受到抑制，立普妥暴露量可能因药物相互作用而增加，导致肌病和横纹肌溶解的风险增加。不建议环孢素、吉非罗齐、替拉那韦+利托那韦、格来瑞韦+匹仑司韦、特拉匹韦与立普妥联合用药。对于使用某些抗病毒、唑类抗真菌药或大环内酯类抗生素药物的患者，建议调整立普妥剂量（见【用法用量】）。阿托伐他汀与调脂剂量的烟酸（>1g/天）、贝特类、秋水仙碱和雷迪帕韦加索非布韦联合给药时，报告了肌病/横纹肌溶解病例。应考虑使用这些药物的获益是否超过肌病和横纹肌溶解的风险增加（见【药物相互作用】）。

在服用立普妥的患者中，不建议同时摄入大量（每日超过1.2L）葡萄柚汁（见【药物相互作用】）。

如果发生CK水平显著升高或确诊或疑似肌病，则停用立普妥。如果停用立普妥，肌肉症状和CK升高可能会消退。如果患者存在急性或严重疾病（例如，脓毒症；休克；重度血容量不足；大手术；创伤；重度代谢、内分泌或电解质紊乱；或不受控制的癫痫），发生继发于横纹肌溶解的肾衰竭风险较高，应暂时停用立普妥。

告知患者在开始或增加立普妥剂量时存在肌病和横纹肌溶解的风险。指导患者及时报告任何不明原因的肌肉痛、压痛或无力，尤其是伴有不适或发热时。

2、免疫介导的坏死性肌病

偶有与使用他汀有关的免疫介导性坏死性肌病(Immune-mediated necrotizing myopathy，IMNM)（一种自身免疫性肌病）的报告，包括给予相同或不同他汀类药物时复发的报告。IMNM的特征为：近端肌无力和血清肌酸激酶升高（停用他汀后症状仍然存在）；抗羟甲基戊二酰辅酶A（HMGCoA）还原酶抗体阳性；肌肉活检显示坏死性肌病；应用免疫抑制剂治疗后改善。可能需要进行额外的神经肌肉和血清学检查。可能需要免疫抑制剂治疗。如果疑似出现IMNM，则停用立普妥。

3、肝功能异常

已有使用立普妥后血清转氨酶升高的报告（见【不良反应】）。在大多数情况下，这些变化在开始给药后不久出现，是一过性的，不伴有症状，随着继续治疗或短暂治疗中断后消退或改善。在临床试验中，服用立普妥治疗的患者中约有0.7%的患者血清转氨酶持续升高至超过正常上限（ULN）3倍以上。在接受他汀类药物治疗（包括立普妥）患者的上市后报告中，罕见发生致死性或非致死性肝功能衰竭。

过量饮酒和/或曾有肝脏疾病史患者发生肝损伤的风险可能增加，应慎用。

开始立普妥治疗之前以及之后有临床指征时，考虑进行肝酶检测。急性肝衰竭或失代偿性肝硬化患者禁用立普妥（见【禁忌】）。如果发生严重的肝损伤伴有临床症状和/或高胆红素血症或黄疸，应立即停用立普妥。

在慢性酒精性肝病患者中，立普妥的血浆浓度显著增加。在Childs-PughA患者中，Cmax和AUC均增加了4倍。在Childs-PughB患者中，Cmax和AUC分别增加了16倍和11倍。急性肝衰竭或失代偿性肝硬化患者禁用立普妥（见【禁忌】和【药代动力学】-特殊人群）。

4、HbA1c和空腹血清葡萄糖水平升高

有报道显示，他汀类药物（包括立普妥）的使用与糖化血红蛋白（Glycated haemoglobin A1C，HbA1c）和空腹血清葡萄糖水平升高相关。患者应优化生活方式，包括定期锻炼、保持健康体重和选择健康食物。

5、肾功能不全

肾功能不全是肌病和横纹肌溶解的风险因素。监测所有肾功能不全患者是否出现肌病。肾功能不全不影响立普妥的血浆浓度，因此肾功能不全患者无需调整剂量（见【药代动力学】-特殊人群）。

6、近期有出血性卒中的患者接受立普妥80mg治疗后出血性卒中的风险增加

强化降胆固醇治疗预防卒中研究（SPARCL）共纳入2365名近6个月内有脑卒中或短暂性脑缺血发作但没有冠心病的成人患者，接受立普妥80mg治疗。该研究事后分析显示，立普妥80mg组患者出血性卒中发生率高于安慰剂组（分别为55人[2.3%]和33人[1.4%]；HR=1.68；95%CI：1.09-2.59；p=0.0168），两组患者致死性出血性卒中发生率相似（立普妥和安慰剂组分别为17人和18人），立普妥组非致死性出血性卒中发生率（38人，1.6%）高于安慰剂组（16人，0.7%）。立普妥组出血性卒中发生率较高与研究开始时患者的某些基线特征（包括出血性卒中和腔隙性卒中）有关（见【不良反应】）。在近期有出血性卒中的患者中应考虑使用立普妥80mg治疗的风险/获益。

妊娠可能对胎儿造成损害。使用立普妥治疗期间不建议哺乳。

一、妊娠

1、风险总结

确认妊娠后停用立普妥。或者考虑具体患者的持续治疗需求。立普妥可降低胆固醇合成，并可能降低衍生自胆固醇的其他生物活性物质的合成；因此，根据其作用机制，妊娠女性服用立普妥时可能对胎儿造成损害。此外，妊娠期间通常不需要治疗高脂血症。动脉粥样硬化是一种慢性过程，在妊娠期间停用降脂药物对大多数患者原发性高脂血症的长期治疗结果影响应该不大。

过去数十年中，根据妊娠女性使用他汀类药物的病例系列和前瞻性与回顾性观察性队列研究的现有数据，未发现重大先天性畸形的药物相关风险。妊娠女性使用立普妥的前瞻性和回顾性观察性队列研究的已发表数据不足以确定是否存在药物相关的流产风险（见数据）。在动物生殖研究中，妊娠大鼠或兔子经口给予阿托伐他汀，当最高剂量分别为人类暴露量（即人最大推荐剂量（MRHD，80mg））的30倍和20倍时（依据体表面积（mg/m2）计算），未观察到不良发育影响。在妊娠和哺乳期间使用阿托伐他汀的大鼠中，当剂量大于或等于6倍人最大推荐剂量时观察到产后幼崽生长减慢和发育迟缓（见数据）。

对于符合适应症的人群，出现重大出生缺陷和流产的预计背景风险未知。在美国普通人群中，临床确认妊娠中发生重大出生缺陷和流产的预计背景风险分别为2–4%和15–20%。

2、数据

人体数据

在一项比较1152名暴露于他汀类药物的妊娠女性与886996名对照的Medicaid队列关联研究中，使用基于倾向评分的方法调整潜在混杂因素（包括产妇年龄、糖尿病、高血压、肥胖、饮酒和烟草使用）后，未发现产妇在妊娠早期使用他汀类药物具有显著的致畸作用。在控制混杂因素（尤其是既存糖尿病）后，妊娠早期使用他汀类药物组与未使用他汀类药物组之间先天性畸形的相对风险为1.07（95%置信区间：0.85-1.37）。控制混杂因素后，评估的任何器官特定畸形也没有统计显著性增加。在大多数妊娠中，他汀类药物在妊娠前开始使用，在发现妊娠的头三个月的某个时间点停药。研究的局限性包括依赖医生编码来判定是否存在畸形，缺乏对某些混杂因素（例如体重指数）的控制，使用处方配药验证他汀类药物的使用，以及缺乏非活产的信息。

二、哺乳期

1、风险总结

目前尚无阿托伐他汀是否存在于人乳中、药物对母乳喂养婴儿产生影响或对泌乳产生影响的信息。但研究已表明，另外一种同类药物可进入人乳。大鼠研究表明，哺乳期大鼠的乳汁中存在阿托伐他汀和/或其代谢物。当一种药物存在于动物乳汁中时，该药物很可能也会存在于人乳中（见数据）。他汀类药物（包括立普妥）可降低胆固醇合成，并可能降低衍生自胆固醇的其他生物活性物质的合成，因此可能对母乳喂养的婴儿造成伤害。

由于根据其作用机制，母乳喂养婴儿可能会发生严重不良反应，告知患者在使用立普妥治疗期间不建议哺乳。

2、数据

对哺乳期大鼠单次经口给予10mg/kg放射性阿托伐他汀后，测定总放射性浓度。阿托伐他汀和/或其代谢物在乳汁和幼仔血浆中测得的比例为2：1（乳汁：血浆）。

在HeFH10岁及以上儿童患者中已经确定立普妥作为饮食疗法的辅助治疗降低LDL-C的安全性和有效性。立普妥用于该适应症的依据是一项在187名HeFH10岁及以上儿童患者中进行的双盲、安慰剂对照临床试验。在此有限对照研究中，立普妥对男性或女性的生长或性成熟或对女性的月经周期没有显著影响。

在HoFH10岁及以上儿童患者中已经确定立普妥作为其他降LDL-C疗法的辅助治疗降低LDL-C的安全性和有效性。立普妥用于该适应症的依据是一项在8名HoFH10岁及以上儿童患者中进行的无同期对照组的试验。

尚未确定立普妥在HeFH或HoFH10岁以下儿童患者或在其他类型高脂血症（除HeFH和HoFH外）儿童患者中的安全性和有效性。

临床试验中接受立普妥治疗的所有患者中，15813名（40%）≥65岁，2800名（7%）≥75岁。这两个人群与年轻患者的整体安全性和有效性无差异。

高龄（≥65岁）是立普妥相关肌病和横纹肌溶解的风险因素。鉴于老年患者肝肾或心功能下降、伴随疾病或其他药物治疗的频率较高，且肌病风险较高，老年患者的剂量选择应谨慎。监测接受立普妥治疗的老年患者是否存在更高的肌病风险（见【注意事项】和【药代动力学】）。

一、可增加立普妥肌病和横纹肌溶解危险的药物相互作用

立普妥是CYP3A4和转运蛋白（例如OATP1B1/1B3、P-gp或BCRP）的底物。与CYP3A4和转运蛋白抑制剂合并给药时，立普妥的血浆水平可显著升高。表2列出了合并使用时可能增加立普妥暴露量并可能增加肌病和横纹肌溶解危险的药物列表以及对其进行预防或管理的说明（见【注意事项】和【药理毒理】）。

表2.可增加立普妥肌病和横纹肌溶解危险的药物相互作用

1、环孢素或吉非罗齐

临床影响：立普妥与CYP3A4和OATP1B1抑制剂环孢素联合给药时，阿托伐他汀的血浆水平显著升高（见【药理毒理】）。吉非罗齐单独给药时可能引起肌病。环孢素或吉非罗齐与立普妥合并使用时，肌病和横纹肌溶解的危险增加。

干预：不建议环孢素或吉非罗齐与立普妥合并给药。

2、抗病毒药物

临床影响：立普妥与多种抗病毒药物（CYP3A4和/或转运蛋白抑制剂，如BCRP、OATP1B1/1B3、P-gp、MRP2和/或OAT2）联合给药时，阿托伐他汀的血浆水平显著升高（见【药理毒理】）。雷迪帕韦+索非布韦与立普妥合并使用时曾报告肌病和横纹肌溶解病例。

干预：不建议替拉那韦+利托那韦、格来瑞韦+匹仑司韦、或特拉匹韦与立普妥合并使用。

在接受洛匹那韦+利托那韦或西咪匹韦的患者中，考虑与阿托伐他汀同时使用的风险/获益。

在接受沙奎那韦+利托那韦、达芦那韦+利托那韦、福沙那韦、福沙那韦+利托那韦、依巴司韦+格佐普韦或乐特莫韦的患者中，立普妥服用剂量不得超过20mg。

在接受奈非那韦或波西普韦的患者中，立普妥服用剂量不得超过40mg（见【用法用量】）。

考虑雷迪帕韦+索非布韦与立普妥同时使用的风险/获益。

监测所有患者是否出现肌病的体征和症状，尤其是在治疗开始和任一药物剂量上调期间。

示例：替拉那韦+利托那韦、格来瑞韦+匹仑司韦、特拉匹韦、洛匹那韦+利托那韦、西咪匹韦、沙奎那韦+利托那韦、达芦那韦+利托那韦、福沙那韦、福沙那韦+利托那韦、依巴司韦+格佐普韦、乐特莫韦、奈非那韦、波西普韦和雷迪帕韦+索非布韦。

3、特定唑类抗真菌药或大环内酯类抗生素

临床影响：由于对CYP3A4和/或转运蛋白的抑制，立普妥与特定的唑类抗真菌药或大环内酯类抗生素联合给药时阿托伐他汀的血浆水平显著升高（见【药理毒理】）。

干预：在使用克拉霉素或伊曲康唑的患者中，立普妥服用剂量不得超过20mg（见【用法用量】）。考虑立普妥与其他唑类抗真菌药或大环内酯类抗生素合并使用的风险/获益。监测所有患者是否出现肌病的体征和症状，尤其是在治疗开始和任一药物剂量上调期间。

示例：红霉素、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑和伏立康唑。

4、烟酸

临床影响：在调脂剂量烟酸（>1g/天烟酸）和立普妥合并使用时，观察到肌病和横纹肌溶解病例。

干预：考虑调脂剂量烟酸和立普妥合并使用的获益是否超过肌病和横纹肌溶解的危险增加。如果决定合并用药，应监测患者是否出现肌病的体征和症状，尤其是在治疗开始和任一药物剂量上调期间。

5、贝特类药物（吉非罗齐除外）

临床影响：贝特类药物单独给药时可能引起肌病。贝特类药物与立普妥合并使用时，肌病和横纹肌溶解的危险增加。

干预：考虑贝特类药物与立普妥合并使用的获益是否超过肌病和横纹肌溶解的危险增加。如果决定合并用药，应监测患者是否出现肌病的体征和症状，尤其是在治疗开始和任一药物剂量上调期间。

6、秋水仙碱

临床影响：秋水仙碱与立普妥合并使用时报告了肌病和横纹肌溶解病例。

干预：考虑立普妥与秋水仙碱合并使用的风险/获益。如果决定合并用药，应监测患者是否出现肌病的体征和症状，尤其是在治疗开始和任一药物剂量上调期间。

7、葡萄柚汁

临床影响：饮用葡萄柚汁，尤其是过量（每日超过1.2L）饮用，可升高阿托伐他汀的血浆水平，并可能增加肌病和横纹肌溶解的危险。

干预：服用立普妥时，避免摄入大量（每日超过1.2L）葡萄柚汁。

二、可能降低立普妥暴露量的药物相互作用

表3列出了可能降低立普妥暴露量的药物相互作用以及对其进行预防或管理的说明。

表3.可能降低立普妥暴露量的药物相互作用

利福平

临床影响：立普妥与细胞色素P4503A4诱导剂和OATP1B1抑制剂利福平合并给药可导致阿托伐他汀血浆浓度出现不同程度的降低。由于利福平的双重相互作用机制，利福平给药后立普妥延迟给药与阿托伐他汀血浆浓度显著降低相关。

干预：立普妥和利福平同时给药。

三、立普妥对其他药物的影响

表4列出了立普妥对其他药物的影响以及对其进行预防或管理的说明。

表4.立普妥对其他药物的影响

1、口服避孕药

临床影响：立普妥与口服避孕药联合给药增加了炔诺酮和炔雌醇的血浆浓度（见【药理毒理】）。

干预：对于服用立普妥的患者，在选择口服避孕药时应考虑到这一点。

2、地高辛

临床影响：当立普妥和地高辛多次联合给药时，稳态血浆地高辛浓度升高（见【药理毒理】）。

干预：适当监测服用地高辛的患者。

本品过量尚无特殊治疗措施。一旦出现药物过量，患者应根据需要采取对症治疗及支持性治疗措施。由于立普妥与血浆蛋白广泛结合，血液透析不能明显增加立普妥的清除。

阿托伐他汀是HMG-CoA还原酶的一选择性、竞争性抑制剂，HMG-CoA还原酶为一限速酶，该酶将3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶A转化为甲羟戊酸（包括胆固醇在内的固醇的前体）。极低密度脂蛋白（VLDL）在肝脏内生成，其运载甘油三酯和胆固醇，释放到血浆中以进一步输送至周围组织。低密度脂蛋白（LDL）由极低密度脂蛋白（VLDL）转化而来，大多数低密度脂蛋白（LDL）是由肝细胞内和肝外的受体进行分解和代谢。

阿托伐他汀通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶及胆固醇的生物合成从而降低血浆中胆固醇和血清脂蛋白浓度，并通过增加肝脏细胞表面的LDL受体以增强LDL的摄取和代谢。

阿托伐他汀降低低密度脂蛋白生成和低密度脂蛋白颗粒数。阿托伐他汀导致低密度脂蛋白受体活性显著和持久性增加，进而循环中的低密度脂蛋白颗粒质量发生有益变化。阿托伐他汀可有效降低纯合子家族性高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白胆固醇水平，通常降脂类药物对这类患者的疗效不佳。

1、遗传毒性

阿托伐他汀鼠伤寒沙门氏杆菌和大肠埃希杆菌Ames试验、中国仓鼠肺细胞HGPRT突变试验、中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性

雄性大鼠给予阿托伐他汀达175mg/kg/日(人体暴露量的15倍)，雌性大鼠给予阿托伐他汀达225mg/kg（人体暴露量的56倍），未见对生育力的明显影响。10只大鼠经口给予阿托伐他汀100mg/kg/日(为人80mg剂量时AUC的16倍)，共3个月，有2只大鼠附睾发育不全和无精；30和100mg/kg/日组大鼠睾丸重量显著下降，100mg/kg/日组附睾重量下降。雄性大鼠在交配前经口给予阿托伐他汀100mg/kg/日，共11周，精子活动力和精子细胞头部浓度下降，畸形精子增加。犬经口给予阿托伐他汀10、40、或120mg/kg/日，给药2年，未见对精液参数或生殖器官组织形态学的明显影响。

妊娠大鼠在器官形成期经口给予阿托伐他汀达300mg/kg/日（按体表面积换算，为MRHD的30倍），未见胎仔畸形；300mg/kg/日可见母体着床后丢失增加以及胎仔体重下降。

妊娠兔在器官形成期经口给予阿托伐他汀达100mg/kg/日（按体表面积换算，为MRHD的20倍），未见胎仔畸形；50和100mg/kg/日可见母体着床后丢失增加，100mg/kg/日可见胎仔体重下降。

妊娠大鼠从妊娠第7天至哺乳期第20天（离乳）给予阿托伐他汀20、100、225mg/kg/日，100mg/kg/日（按AUC计，为MRHD的6倍）幼仔体重下降至产后21天，发育延迟，可见罗特尔综合征；225mg/kg/日（按AUC计，为MRHD的22倍）幼仔体重下降至产后91天，发育延迟，可见听觉惊跳反应、耳廓分离和眼裂。

3、致癌性

在大鼠进行的一项2年研究中，大鼠经口给药剂量为10、30、和100mg/kg/日，在高剂量的雌性大鼠肌肉中发现2个罕见的肿瘤：一个是横纹肌肉瘤，另一个是纤维肉瘤。高剂量AUC值约为人体口服最大剂量80mg平均AUC的16倍。小鼠2年致癌性研究，给药剂量100、200、或400mg/kg/日，高剂量组雄性小鼠肝脏腺瘤和高剂量雌性小鼠肝癌显著增加，AUC约为人体口服剂量80mg平均AUC的6倍。

1、吸收：立普妥口服后吸收迅速；1-2小时内血浆浓度达峰（Cmax）。吸收程度随立普妥的剂量成正比例增加。立普妥（母体药物）的绝对生物利用度约为14%而3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制活性的系统生物利用度约为30%。系统生物利用度较低的原因在于进入体循环前胃肠粘膜清除和/或肝脏首过效应。与早晨给药相比，晚上给药血浆浓度稍低（Cmax和AUC约30%）。然而，无论一天中何时给药，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的降低是相同的（见【用法用量】）。

2、分布：立普妥的平均分布容积约为381升。血浆蛋白结合率≥98%。血液/血浆比约0.25提示仅有少量药物渗透入红细胞内。

3、消除

4、代谢：立普妥广泛代谢成邻位和对位羟基衍生物及多种β氧化产物。体外实验中，邻位和对位羟基化代谢物对3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的抑制作用与立普妥相当。对3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的循环抑制活性约70%是由活性代谢产物产生。体外研究显示了细胞色素P4503A4（CYP3A4）在立普妥代谢中的重要性，同时服用已知的同工酶抑制剂红霉素与人体内立普妥的血浆浓度增加相一致（见【注意事项】和【药物相互作用】）。在动物中，邻位-羟基代谢产物经过进一步的葡萄醛酸化过程。

5、排泄：立普妥及其代谢产物主要经肝脏和/或肝外代谢后经胆汁清除；但是立普妥似无明显的肝肠再循环。立普妥的人体平均血浆消除半衰期约为14小时，但因其活性代谢产物的作用，立普妥对3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制活性的半衰期约20～30小时。立普妥口服给药后，尿回收率不到给药量的2%。

特殊人群

1、老年患者：在健康老年人群（年龄≥65岁）中，立普妥的血药浓度较青年人的高（Cmax约为40%，AUC约为30%）。

2、儿童：由于体重是阿托伐他汀群体药代动力学模型（在一项8周开放性研究中，包括儿童杂合子型家族性高胆固醇血症患者[10岁至17岁，n=29]使用的数据）中唯一具有显著性的协变量，当按体重进行异速比例调整后，阿托伐他汀在儿童受试者中的表观口服清除率表现与成人受试者相似。

3、性别：立普妥的血药浓度存在性别差异（就Cmax而言女性比男性高约20%，就AUC而言，女性较男性低10%）。然而临床应用中，立普妥降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）作用不存在有临床意义的明显性别差异。

4、肾功能不全患者：肾脏疾病对立普妥的血药浓度和降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）作用无影响（见【用法用量】和【注意事项】-肾功能不全）。尽管仍未对终末期肾病的患者进行研究，由于本品与血浆蛋白广泛结合，因此血透并不能显著提高立普妥的清除率。

5、肝功能不全患者：在慢性酒精性肝病的患者中，立普妥的血药浓度显著增加；在Childs-PughA患者中，Cmax和AUC均增加了4倍，而在Childs-PughB患者Cmax和AUC分别增加了16倍和11倍（见【禁忌】和【注意事项】-肝功能不全）。

6、药物相互作用

阿托伐他汀是肝脏转运体（OATP1B1和OATP1B3）的底物。阿托伐他汀的代谢产物是OATP1B1的底物。阿托伐他汀也是外排转运体BCRP的底物，后者可能会限制阿托伐他汀的肠道吸收和胆汁清除率。

密封保存。

YBH14212020。

10mg：国药准字H20051407；

20mg：国药准字H20051408；

40mg：国药准字H20051409。