氟伐他汀钠胶囊

本品主要成份是氟伐他汀钠。

本品为胶囊剂，内容物为类白色至微黄色颗粒状粉末。

本品适用于饮食治疗未能完全控制的原发性高胆固醇血症和原发性混合型血脂异常（Fredrickson lla和Ilb型)。

（1）20mg；（2）40mg。（按氟伐他汀计）

在开始本品治疗前及治疗期间。患者必须坚持低胆固醇饮食。

1、常规剂量：推荐剂量为20或40mg，每日一次，晚餐时或睡前吞服。要根据个体对药物和饮食治疗的反应以及公认的治疗指南来调整剂量。胆固醇极高或对药物反应不佳者，可增加剂量至40mg，每日两次。给药后，四周内达到最大降LDL胆固醇作用。长期服用持续有效。

2、肾功能不全患者的剂量：本品几乎完全由肝脏清除，仅有不到6％的药物进入尿液。因此，对轻至中度肾功能不全的患者不必调整剂量。严重肾功能不全的患者不能用本品治疗。

1、在安慰剂-对照试验中，以下副作用的发生率高于安慰剂组1％以上：消化不良（4.7％）、失眠（1.3％）、恶心（1.2％），腹痛（1.1％）和头痛（1.1％）。消化不良与剂量有关，并且多见于剂量为80mg／日的患者。发生率为0.5-0.9％的不良反应为窦炎（0.9％），胀气（0.8％），感觉减退（0.6％），牙病（0.6％），尿路感染（0.6％）和转氨酶升高。自从氟伐他汀钠上市以来，有关于过敏反应的个别报告，特别是皮疹和荨麻疹，极罕见的病例包括其它皮肤反应、血小板减少症、血管性水肿、面部水肿、血管炎和红斑狼疮杨反应。

2、他汀类药品的上市后监测中有高血糖反应。糖耐量异常、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病、血糖控制恶化的报告，部分他汀类药品亦有低血糖反应的报告。

3、上市后经验：他汀类药品的国外上市后监测中有罕见的认知障碍的报道。表现为记忆力丧失、记忆力下降、思维混乱等，多为非严重、可逆性反应，一般停药后即可恢复。

下列患者禁用：

1、已知对氟伐他汀或药物的其他任何成分过敏的患者。

2、活动性肝病或持续地不能解释的转氨酶升高。

3、怀孕和哺乳期妇女以及未釆取可靠避孕措施的育龄妇女。

4、严重肾功能不全（肌酐大于260μmol/l，肌酐清除率小于30ml/min）的患者。

1、肝功能：像其它降低胆固醇的药物一样，要在开始服用氟伐他汀钠胶囊之前及治疗期间定期检查肝功能。如果谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）持续升高大于正常高限的3倍或以上，必须停药。有个别关于可能是药物引起肝炎的报告。要求慎用于有肝病史或大量饮酒的患者。

2、骨骼肌功能：服用其它HMG-CoA还原酶抑制剂的患者有发生肌病（包括肌炎和横纹肌溶解症）的报告。罕见与氟伐他汀钠有关的这类症状。如出现不明原因的肌肉疼痛，触痛或无力合并磷酸肌酸激酶（CPK）水平显著升高（大于正常上限的10倍），特别是伴有发热或全身不适时，要考虑为肌病，必须停用本品。

3、包括本品在内的HMG-辅酶A还原酶抑制剂对家族性高胆固醇血症无效。

由于HMG辅酶A还原酶抑制剂减少胆固醇的合成。并且可能使某些具生物活性的胆固醇衍生物合成减少，若妊娠或哺乳期妇女服用则可能对胎儿或婴儿有害。因此，HMG-辅酶A还原酶抑制剂禁用于怀孕和晡乳期妇女，也禁用于未釆取可靠避孕措施的育齡妇女。治疗期间如怀孕，必须停用氟伐他汀钠。没有氟伐他汀在乳汁中排泌的资料，因此，哺乳期妇女不应服用本品。

由于在18岁以下年龄组缺乏使用氟伐他汀钠的临床经验。18岁以下患者不推荐使用氟伐他汀钠。

老年患者的研究结果未显示耐受性降低或需要调整剂量。

1、食物：晚餐时或晚餐后4小时服用氟伐他汀，其降血脂作用无明显差异。

2、离子交换树脂：服用考来烯胺后四小时再服用本品，与两药单用相比会产生临床显著的累加作用。为了避免相互作用造成氟伐他汀和树脂结合，因此服用离子交换树脂（如：考来烯胺）后至少4小时才能给予本品。

3、苯扎贝特：本品和苯扎贝特合用可使氟伐他汀的生物利用度增加约50%。

4、抗真菌制剂：健康志愿者服用伊曲康唑后对氟伐他汀（单剂）的AUC或C_max无显著影响。特比萘芬和氟伐他汀之间的相互作用未见报告。

5、非那宗（安替比林）：本品对非那宗的代谢或排泄无影响。

6、烟酸/普萘洛尔：不影响本品的生物利用度。

7、地高辛：本品不影响地高辛的血浆浓度。

8、吉非贝齐、烟酸和红霉素，该类药物与本品合用的临床研究发现对耐受性无影响。但发生肌病的危险性增加，需密切观察。肾移植的患者使用环孢素可使氟伐他汀的AUC增加94%，C_max增加30%。服用环孢素的肾移植患者，氟伐他汀钠剂量不要超过40mg/日。

9、HMG-辅酶A还原酶抑制剂和抗真菌的一氮二烯五圜衍生物：该类药物在不同环节抑制胆固醇的生物合成。同时合用环孢素和氟伐他汀的患者，若也需用一氮二烯五闓衍生物类药物，则要密切监测环孢素浓度。对于合并真菌感染的患者，应尽量不用与氟伐他汀发生相互作用的药物。

10、西米替丁/雷尼替丁/奥美拉唑：该类药物会造成氟伐他汀的生物利用度增加，但无临床意义。

11、利福平：与氟伐他汀合用会使氟传他汀的生物利用度降低约50%。

12、香豆素类衍生物：健康志愿者服用单剂本品对华法林血浆浓度或凝血酶原时间无影响。但是，有同时服用本品和香豆素类衍生物的患者发生出血和或凝血酶原时间延长的个案报告。

13、与其他药物合用：与血管紧张素转换酶抑制剂、β-受体阻断剂、钙通道拮抗剂、口服硫脲类药物、乙酰水杨酸、H2-受体阻断剂或非类固醇类抗炎药合用的临床研究中，未发现与临床相关的相互作用。

14、体外研究结果提示氟伐他汀可能影响细胞色素P450（CYP2C）的活性，同时服用经这一酶系统代谢的药物（如：华法林，甲苯磺丁脲，双氯芬酸，苯妥英钠）可能发生相互作用。

意外过量服用氟伐他汀的患者建议给予活性炭口服。如果服进时间较短，可考虑洗胃，需对症治疗。

本品是一个全合成的降胆固醇药物，为羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-辅酶A）还原酶抑制剂。可将HMG-铺酶A转化为3-甲基-3，5-二羟戊酸。本品的作用部位在肝脏，具有抑制内源性胆固醇的合成，降低肝细胞内胆固醇的含量，刺激低密度脂蛋白（LDL）受体的合成，提高LDL微粒的摄取，降低血浆总胆固醇浓度的作用。文献报道，对年龄35-75岁患轻-中度高胆固醇业症（基线LDL-C为115-190mg/dl，或3.0-4.9mmol/l）及冠状动脉性心脏病（CHD）的男、女患者，釆用定量冠状动脉造影术进行该品对冠状动脉粥样硬化的研究。这是一个随机，双盲，安慰剂对照的临床研究，429例患者除标准治疗外还给予氟伐他汀20mg每日两次或安慰剂。在基线时和两年半时分别进行血管造影加以评估。基于每个病人前、后最小管腔直径（MLD，主要终点），狭窄百分直径或形成新病变的变化而言，氟伐他汀钠显著减慢了冠状动脉病变的进展。

1、吸收：健康志愿者空腹服用氟伐他汀后，吸收迅速、完全（98%）。若餐后服用，吸收减慢。服用氟伐他汀钠胶囊20或40mg后，一小时达到血浆峰浓度。其血浆峰浓度分别约为：140和365ng/ml。无论是晚餐时服药还是4小时后服药，曲线下面积（AUC）相同。根据体循环血药浓度计算，其绝对生物利用度为24%。氟伐他汀的药代动力学为非线性；将剂量从40mg加倍至80mg后其AUC和峰浓度(C_max)约增加50%。

2、分布：表观分布容积(V_Z/f)为330升。超过98%的循环药物与血浆蛋白结合，此与血药浓度无关。

3、代谢：氟伐他汀主要在肝脏中起作用，肝脏也是其主要代谢部位。循环药物主要为氟伐他汀原形和无药理学活性的代谢产物N-去异丙基丙酸。羟化的代谢产物有药理学活性，但不进入血液循环。

4、消除：健康志愿者服用³H标记的氟伐他汀后大约6%的发射性活性出现在尿中。93%在粪便中，在体内与氟伐他汀结合的³H只占不到总量的2%。计算出人类血浆清除率(C_L/f)为1.8±0.81/min。服用40mg/日的稳态血浆浓度未显示蓄积效应。口服40mg后半衰期为23±0.9小时。

5、特殊情况下：由于氟伐他汀主要经胆汁排泄并且进入体循环前有显著的生物转化。因此在肝功能不全的患者不能排除出现蓄积的可能性。

6、一般来说，氟伐他汀的血浆浓度与年龄和性别无关。

遮光、密封，阴凉处（不超过20℃）保存。

国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH01842007。

1、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致。

2、本品显钠盐的火焰反应（中国药典2000年版二部附录Ⅲ）。

1、含量均匀度：照高效液相色谱法（中国药典2000年版二部附录VD）测定。

2、色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱前接十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的预柱，以甲醇磷酸铵缓冲液（取磷酸二氢铵（NHH2PO3）575mg，加水300m使溶解，用85%磷酸或氨水调节pH至3.5）（70:30）为流动相，流速为2.0ml/min，枪测波长为305nm，理论板数按氟伐他汀钠峰计算应不低于2000。

3、测定法：取本品1粒，将内容物倾入200ml具塞瓶中，将囊壳一并放入，精密加入甲醇-水（70：30）5ml（20ng规格）或100ml（40mg规格），振摇45分钟，每分钟4000转离心10分钟，精密量取上清液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取氟伐他汀钠对照品约42mg，精密称定，置100ml量瓶中，用甲醇水（70：30）溶解并稀释至刻度、摇匀，作为对照品溶液，同法测定，计算出每粒的含量，应符合规定（中国药典2000年版二部附录ⅩE）。

4、溶出度：取本品，照溶出度测定法（中国药典2000年版二部附录XC第二法（不加铜丝固定胶囊））以水500ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作。经30分钟时，取溶液10ml滤过，取续滤液作为供试品溶液，另取氟伐他汀钠对照品约42mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇5ml使溶解，用水稀释至刻度，播匀。精密量取10ml（20mg规格）或5ml（40mg规格），置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照含量均匀度检査项下的色谱条件，进样量为50μl，检测波长改为235nm，依法测定，计算出每粒的溶出量，限度为标示量的80%，应符合规定。

5、有关物质：避光操作。照高效液相色谱法（中国药典2000年版二部附录ⅴD）测定。

6、色谱条件与系统适用性试验：同含量测定项下。

7、预试验：称取杂质对照品266-110、266-112、266-113与262-321（反式异构体）各约10mg，分别置50ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质对照品储备液Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ。另取氟伐他汀钠对照品约50mg，置100ml量瓶中，加甲醇35ml使溶解，加上述储备液各5.0ml，用溶剂（溶液Ⅰ溶液Ⅱ（54：46））稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，在365nm波长处检测266-113杂质在305nm波长处检测其他有关物质及未知杂质，记录色谱图，氟伐他汀钠峰和反式异构体峰的分离度应大于L.4，其他各有关物质的色谱峰应达到基线分离。

8、测定法：精密量取含量测定项下的对照品溶液和供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，在相应的波长处检测，记录色谱图，按外标法以峰面积计算（各杂质峰面积应乘以相应的校正系数），262-321不得过1.5%；266-110不得过0.4%；266-112及266-113均不得过0.8%；单个未知杂质不得过0.5%；未知杂质总量不得过1.0%，有关物质总量不得过3.0%。

266-110的校正系数为0.70，266-112的校正系数为1.09，266-113的校正系数为0.037，262-321与未知杂质的校正系数为1.00。

9、其他：应符合胶囊剂项下有关的各项规定（屮国药典2000年版二部附录IE）。