氢溴酸加兰他敏片

本品主要成分为氢溴酸加兰他敏。

本品为白色或类白色片。

本品用于良性记忆障碍，提高患者指向记忆、联想学习、图象回忆、无意义图形再认及人像回忆等能力。对痴呆患者和脑器质性病变引起的记忆障碍亦有改善作用。

5mg。

饭后1小时口服，开始时一次5mg，一日4次；三天后改为一次10mg，一日4次或遵医嘱。

个别病人开始服药时可能出现头晕、失眠、恶心、轻度腹痛及心率减慢。还有个别患者会出现呼吸加快、血压变化、唾液增多，食欲低下，呕吐、腹部痉挛和疼痛、循环系统虚脱、肌肉痉挛、肌张力增高或麻痹，易激动、头痛、多尿、情绪沮丧等反应，继续用药后多能自行消失。

对本品中活性成分氢溴酸加兰他敏及辅料过敏的患者禁用。

1、本品用于治疗轻度到中度阿尔茨海默型痴呆。没有显示出加兰他敏有治疗其他类型的痴呆或其他类型的记忆缺陷症状的疗效。

2、阿尔茨海默病患者本身体重会降低。使用乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，包括加兰他敏，患者会伴随体重减少。因此在治疗过程中，应监测患者的体重情况。

3、与其它拟胆碱能药物一样，有以下病症的患者服用加兰他敏需慎重：

（1）心血管系统：拟胆碱能药物共性的药理作用，即可能对心率产生迷走神经兴奋作用（如心动过缓）。因此患有病窦综合征、其它室上性心脏传导阻滞或合并使用地高辛及β-阻滞剂等能够明显导致心率减缓的药物的患者，在服用加兰他敏时应特别慎重。在临床研究中发现，使用加兰他敏的患者出现过晕厥，罕见有严重的心动过缓。

（2）胃肠道系统：消化性溃疡高危患者（如：有溃疡病史或有此病易患因素的患者，及正在服用非甾体抗炎药的患者）在服药期间，应密切注意症状。然而，临床研究表明，与安慰剂相比，使用加兰他敏并不增加患者罹患消化性溃疡或消化道出血的机率。胃肠道梗阻或胃肠道术后恢复期的患者，建议不要使用加兰他敏。

（3）神经系统：拟胆碱能药物有可能会引起癫痫发作。然而，对于阿尔茨海默病患者而言，这种发作也可能是疾病本身的一个临床症状.

（4）呼吸系统：考虑到拟胆碱能药物的药理作用，对于有严重哮喘或阻塞性肺病的患者，处方拟胆碱能药物应谨慎。

（5）泌尿系统：建议尿路阻塞或膀胱术后恢复期的患者不要使用加兰他敏。

4、在轻度认知缺陷（MCI）患者中的安全性：

（1）本品不适用于治疗轻度MCI的患者，相当于他们的年龄和教育程度，他们的记忆缺陷要比预期的严重，但并不满足阿尔茨海默病的标准。

（2）第二，在MCI患者中进行的2年对照试验并不满足主要药效学结果。即使两个治疗组的死亡率低，加兰他敏组最初记录的患者死亡数要比安慰剂组多，但治疗组间的严重不良事件发生率是相等的。在老年人群中由各种原因引起的死亡没有异常。收集回来的主要人群数据，包括那些在随机双盲期之前退出试验的患者，没有证据表明加兰他敏会增加死亡的风险。在死亡之前退出试验的患者想安慰剂组中要多于加兰他敏组，这可能是最初记录的死亡率不同的原因。

（3）MCI研究的结果和阿尔茨海默病研究结果有一定差异。在所有阿尔茨海默病研究（n=4614）中，安慰剂组的死亡率要高于加兰他敏组。

5、对驾驶及机械操作能力的影响：患有阿尔茨海默病会导致患者驾驶能力逐渐丧失或操作机械能力的减弱。同其它拟胆碱能药物一样，加兰他敏可能引起头晕、嗜睡，会影响患者驾驶及操作机械的能力，特别是在服药的第一个星期内。

6、请置于儿童不易拿到处。

7、孕妇及哺乳期妇女用药：根据本品的药理特性，不能用于怀孕及哺乳期妇女。

8、儿童用药：目前尚无儿童用药资料，对儿童使用本品的推荐剂量、疗效及安全性尚不确定。

9、老年用药：高龄体衰患者应减量服用。

10、药物过量：服用过量时可引起流涎、呕吐、腹痛、心动过缓等反应，甚至发展为惊厥和虚脱，应及时用阿托品拮抗，并恰当采用对症疗法和支持疗法

阿托品是本品的拮抗剂。本品对琥珀胆碱等去极化型肌松药有增强作用。

氢溴酸加兰他敏为胆碱酯酶抑制剂，可通过血脑屏障，药效试验表明氢溴酸加兰他敏对小鼠被动回避操作获得有促进作用，明显改善东莨菪碱和亚硝酸钠造成的动物记忆巩固障碍；对大鼠明暗辨别操作的学习记忆再现有良好促进作用。

1、遗传毒性：在有或无代谢活化剂存在时，Ames试验、人外周淋巴细胞程序外DNM合成试验（UDS）结果均为阴性。

2、生殖毒性：怀孕大鼠和家兔经口给药或皮下注射给予氢溴酸加兰他敏0.5-15.9mg/kg，未见致畸作用。怀孕大鼠经口给药或皮下注射给予氢溴酸加兰他敏相当于1/5或1/10LD₅₀剂量时，胎仔死亡率为10-16%。长期给药出现非特异性胚胎毒性，表现为胎仔胎盘指数（FPI）升高。着床后的胚胎发育更容易受到加兰他敏的影响。怀孕大鼠和家兔经口给药或皮下注射氢溴酸加兰他敏相当于平均人用治疗剂量时，未见胚胎毒性和致畸作用。

实验证明，本品口服给药后吸收完全，健康成人单次口服本品10mg，血浆浓度达峰时间约为1-2小时，平均峰浓度为69.72±14.73ng/ml，平均消除半衰期为8.68±1.87小时。药物在组织中的分布依次为肾、肝和脑，脑组织中的药物浓度约为血浆浓度的3倍。大部分药物在体内代谢。代谢产物连同未代谢部分基本上可在72小时内通过肾脏排泄。

遮光，密闭保存。

中国药典2015年版二部。

1、取本品细粉适量（约相当于氢溴酸加兰他敏10mg），加0.5%钼酸铵溶液10ml，振摇使氢溴酸加兰他敏溶解，滤过，取滤液1ml置瓷蒸发皿中，水浴上蒸干，加硫酸1-2滴，即显蓝绿色。

2、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

1、有关物质：取本品细粉适量（约相当于氢溴酸加兰他敏10mg），置10ml量瓶中，加流动相适量，振摇使氢溴酸加兰他敏溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照氢溴酸加兰他敏有关物质项下的方法测定。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积（1.0%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍（2.0%）。供试品溶液色谱图小于对照溶液主峰面积0.05倍的色谱峰忽略不计。

2、含量均匀度：以含量测定项下测定的每片含量计算，应符合规定（通则0941）。

3、溶出度：取本品，照溶出度与释放度测定法（通则0931第三法），以水100ml（4mg规格）或200ml（8mg规格）为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取氢溴酸加兰他敏对照品适量，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成毎1ml中约含氢溴酸加兰他敏50μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401），在289nm的波长处分别测定吸光度，计算出每片的溶出量。限度为标示量的80%，应符合规定。

4、其他：应符合片剂项下有关的各项规定（通则0101）。

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

1、色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-三乙胺磷酸缓冲液（取三乙胺7ml，置900ml水中，用0.5mol/L磷酸溶液调节pH值至6.0，加水至1000ml）（25：75）为流动相；检测波长为228nm。取氢溴酸加兰他敏与氢溴酸力克拉敏各适量，加流动相适量，振摇使溶解，用流动相稀释制成每1ml中含氢溴酸加兰他敏约1mg与氢溴酸力克拉敏约0.1mg的溶液，取混合溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，加兰他敏峰与力克拉敏峰的分离度应符合要求。

2、测定法：取本品10片，分别置25ml（4mg规格）或50ml（8mg规格）量瓶中，加流动相适量使氢溴酸加兰他敏溶解并用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取氢溴酸加兰他敏对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含氢溴酸加兰他敏0.2mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算每片含量，结果乘以0.7812，并求得10片的平均含量，即得。

3、本品含氢溴酸加兰他敏（C₁₇H₂₁NO₃•HBr）按加兰他敏（C₁₇H₂₁NO₂₈）计，应为标示量的90.0%-110.0%。