吲达帕胺缓释片

本品活性成份为吲达帕胺。

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色。

本品用于成人原发性高血压的治疗。

1.5mg。

每24小时服１片，最好早晨服用。药片必须用水整片吞服且不要嚼碎。加大剂量并不能提高吲达帕胺的抗高血压疗效，只能增加利尿作用。

1、安全性特征总结：

（1）最常报告的不良反应为超敏反应（皮肤为主），主要发生于具有过敏倾向、易于发生哮喘反应或斑丘疹的患者中。

（2）在临床试验过程中，治疗4至6周后，在10%患者中观察到低钾血症（血钾<3.4mmol/L），4%的患者血钾水平<3.2mmol/L。在治疗12周后，血钾平均下降0.23mmol/L。

（3）生物学和临床不良反应在很大程度上是剂量依赖性的。

2、在吲达帕胺治疗过程中观察到了以下不良反应，并按以下频率排序：

很常见（≥1/10）；常见（≥1/100，＜1/10）；不常见（≥1/1000，＜1/100）；罕见（≥1/10000，＜1/1000）；极罕见（＜1/10000），未知（不能从已知数据中推测）。

（1）血液及淋巴系统疾病（罕见）：粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血、溶血性贫血、白细胞减少症、血小板减少症等不良反应极。

（2）代谢和营养障碍（未知）：低钠血症、钾缺失低钠血症。

（3）神经系统疾病（未知）：头晕、疲劳、头痛、感觉异常罕见，晕厥。

（4）眼部疾病（未知）：近视、视力模糊、视力障碍。

（5）心脏疾病（未知）：尖端扭转型室性心动过速（可能是致命性的）。

（6）血管疾病（极罕见）：低血压。

（7）胃肠道疾病（极罕见）：呕吐不常见，恶心、便秘、口干罕见，胰腺炎。

（8）肝胆疾病（未知）：肝功能受损极罕见，肝功能不全时可能出现肝性脑病、肝炎。

（9）皮肤及皮下组织疾病（未知）：超敏反应、斑丘疹常见，紫癜不常见，血管性水肿、荨麻疹、中毒性表皮坏死、松解Stevens-Johnson综合征极罕见，可能会使已有的急性系统性红斑狼疮病情加重、光敏反应。

（10）肾及泌尿系统疾病（极罕见）：肾衰竭。

（11）实验室检查（未知）：心电图QT间期延长、血糖增高、血尿酸增高、肝酶水平升高。

1、对活性成分高度敏感或对其它磺胺类药物或任一辅料过敏。

2、严重肾功能衰竭（肌酐清除率小于30ml/min）。

3、肝性脑病或严重肝功能受损。

4、低钾血症。

1、特别警告：

（1）当肝功能受损时，噻嗪样利尿剂可能引起肝性脑病，特别是在电解质紊乱的情况下。如果发生肝性脑病，应立即停用利尿剂。

（2）光敏性：已有噻嗪类和噻嗪样利尿剂的光敏反应报道。如果治疗期间发生光敏反应，建议停止治疗。如果必须再次服用此利尿剂，建议保护患者体表暴露区域避免阳光或人工UVA的照射。

（3）辅料：本品含有乳糖。患有罕见的先天性半乳糖不耐受、乳糖酶缺乏或者葡萄糖和半乳糖吸收障碍症的患者禁用此药。

2、使用中的注意事项：水和电解质平衡。

（1）血钠：治疗前必须测定血钠，此后应进行规律的监测。血钠降低起初可以无症状，因此规律地监测血钠十分必要；在高风险人群如年老和肝硬化的病人，监测的次数应更频繁。任何利尿剂治疗都可能导致低血钠，有时会产生非常严重的后果。伴有低血容量的低钠血症可能导致脱水和直立性低血压。合并丢失氯离子可能导致继发性代偿性代谢型碱中毒：这一影响的发生率低，程度轻。

（2）血钾：钾缺乏而致的低钾血症是噻嗪类和噻嗪样利尿剂导致的主要危险。在某些高危人群中，例如在老年人、营养不良和/或多种药物治疗者、以及具有水肿、腹水的肝硬化病人、冠心病和心力衰竭病人，必须预防低血钾的发生（<3.4mmol/L）。在这些情况下，低钾血症可以增加洋地黄类药物对心脏的毒性，增加心律失常的危险。

心电图中QT间期延长的患者，无论是先天性还是医源性的，用此药都有一定危险。低钾血症和心动过缓都是严重心律失常（尤其有致命危险的尖端扭转型室性心动过速）的诱发因素。

在所有上述病例中，必须更频繁地进行血钾监测。在治疗开始后的１周内，应进行首次血钾测定。测定出低血钾后，应进行相应的纠正。

（3）血钙：噻嗪类和噻嗪样利尿剂可能减少尿中钙的排泄，引起短暂轻微的血钙升高。明显的高钙血症可能由于先前未被发现的甲状旁腺机能亢进所致。检查甲状旁腺功能之前，应停止治疗。

（4）血糖：在糖尿病患者，对血糖的监测十分重要，尤其当存在低钾血症时。

（5）尿酸：在高尿酸血症的病人，痛风发作的机率可能增加。

（6）肾脏功能和利尿剂：只有当肾脏功能正常或仅轻度受损（成年人血肌酐低于25mg/L，即220μmol/L）时，噻嗪类和噻嗪样利尿剂才能发挥全效。老年人必须依据年龄、体重和性别对血肌酐进行调整。

在利尿剂治疗初期，由于引起水钠丢失而造成的低血容量使肾小球滤过减少，这可能导致血中的尿素和肌酐增加。这种短暂的功能性肾功能不全，对肾功能正常者没有影响；但对于原有肾功能不全者，可能导致肾功能进一步恶化。

（7）运动员：此药含有的活性成分可能造成兴奋剂检测呈阳性反应，运动员对此应予以注意。运动员慎用。

（8）对驾驶机动车和操作机器能力的影响：本品不会影响警觉，但某些病人可能会发生与血压降低相关的个体反应，特别是在治疗开始时，以及联合应用其它抗高血压药物时。因此，可以造成有关人员驾驶机动车和操作机器的能力下降。

3、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠期：有关妊娠妇女中使用吲达帕胺的数据有限（少于300例妊娠结局）。在妊娠末期长期暴露于噻嗪类药物可减少母体血浆容量和子宫胎盘血流，进而可能导致胎儿-胎盘缺血和生长迟缓。动物研究未提示生殖毒性方面的直接或间接有害影响。作为预防，最好避免在孕期使用吲达帕胺。

（2）哺乳期：关于吲达帕胺/代谢产物经人乳分泌的信息不足。可能发生对磺胺源性药物过敏和低钾血症。不能排除对新生儿/婴儿造成风险。

吲达帕胺与噻嗪型利尿剂结构非常相近，后者与母乳喂养过程中乳汁分泌减少甚至抑制泌乳存在关联。

不应在母乳喂养期间使用吲达帕胺。

（3）生育能力：生殖毒性研究显示对雌性和雄性大鼠生育能力无影响。预计对人的生育能力无影响。

4、儿童用药：本品在儿童和青少年中的安全性和有效性尚未建立，尚无可用数据。

5、老年用药：老年人的血肌酐正常值必须依据年龄、体重及性别进行调整。肾功能正常或轻度受损的老年病人可用本品治疗。

6、药物过量：

（1）症状：吲达帕胺的剂量达40mg，即相当于治疗量的27倍时，没有任何毒性反应。急性中毒主要表现为水和电解质紊乱（低钠血症和低钾血症）。临床症状可能为恶心、呕吐、低血压、痛性痉挛、眩晕、嗜睡、思维混乱、多尿或少尿甚至可能无尿（低血容量所致）。

（2）治疗：在专门的医疗中心采用的最初处理方法为：通过洗胃和／或服用活性炭，尽快清除摄入的药物。此后，应补充水和电解质，恢复水和电解质的平衡。

1、不建议联合使用的药物：

锂：在无钠饮食时（尿中锂的排出减少），吲达帕胺可增加血锂浓度并导致锂盐过量。然而如果必须应用利尿剂，应当严格监测血锂水平，并且调整用药量。

2、联合使用需谨慎的药物：

（1）引起尖端扭转型室性心动过速的药物包括Ia类抗心律失常药（奎尼丁、二氢奎尼丁、丙吡胺）、III类抗心律失常药（胺碘酮、索他洛尔、多非利特、伊布利特）、一些抗精神病药比如吩噻嗪类（氯丙嗪，氰美马嗪，左美丙嗪，硫利达嗪，三氟拉嗪），苯甲酰胺类（氨磺必利、舒必利，舒托必利，硫必利），丁酰苯类（氟哌利多，氟哌啶醇）、其它类包括苄普地尔，西沙必利，二苯马尼，静脉用红霉素，卤泛群、咪唑斯汀、喷他脒、司帕沙星、莫西沙星、静脉用长春胺。联合应用增加室性心律失常的危险性，尤其是引起尖端扭转型室性心动过速（低钾血症是一个危险因素）。在联合用药之前，应监测低钾血症，必要时应纠正。应进行临床体征、血浆电解质水平和心电图的监测。一旦出现低钾血症，选择无引起尖端扭转型室性心动过速风险的药物。

（2）非甾体类抗炎药（全身性）包括选择性COX-2抑制剂，及高剂量的水杨酸盐（每日大于3克）可能会降低吲达帕胺抗高血压的作用。脱水病人存在急性肾衰竭的危险性（肾小球滤过率降低）。补水，在治疗开始前监测肾功能。

（3）血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂：在先前存在缺钠的情况下（特别见于肾动脉狭窄时），吲达帕胺与血管紧张素转换酶抑制剂合用，存在引起突发低血压和／或急性肾衰竭的危险性。对原发性高血压，先前应用利尿剂治疗可能导致缺钠，必须注意：在应用血管紧张素转换酶抑制剂前3天停用利尿剂，必要时可重新开始应用排钾利尿剂；或在给予血管紧张素转换酶抑制剂时，采用低起始剂量，逐渐增加剂量。在充血性心衰病人，血管紧张素转换酶抑制剂的起始量应很小，可在减少排钾利尿剂的剂量后开始给药。对于所有病人，在应用血管紧张素转换酶抑制剂的前几周时都要监测肾脏功能（血肌酐）。

（4）其它引起低血钾症的化合物：两性霉素B（静注）、糖皮质激素和盐皮质激素（全身给药）、替可克肽、刺激性泻药等会增加低钾血症的危险性（协同作用）。监测血钾，必要时加以纠正。在合用洋地黄类药物时，要特别注意。应用非刺激性泻药。

（5）巴氯芬：加强降血压作用。给病人补液；在治疗开始时监测肾脏功能。

（6）洋地黄类药物：低钾血症易于诱发洋地黄类药物的毒性作用。应注意监测血钾、心电图，必要时调整治疗。

3、须加考虑的联合用药：

（1）保钾利尿剂（阿米洛利、螺内酯、氨苯蝶啶）：这种联合用药对某些病人有益，但仍可能发生低钾血症或高钾血症（特别是对于肾衰竭和糖尿病患者）。需要监测血钾、心电图，必要时调整治疗。

（2）二甲双胍：利尿剂（特别是髓袢利尿剂）可能诱发肾功能不全，从而增加二甲双胍引起的乳酸性酸中毒的危险。血肌酐水平在男性超过15mg/L（135μmol/L）、在女性超过12mg/L（110μmol/L）时，不要应用二甲双胍。

（3）碘造影剂：在利尿剂造成的脱水情况下，碘造影剂增加急性肾衰竭的危险性，特别是应用大剂量时。在给予碘化合物前，必须先进行补液治疗。

（4）类丙咪嗪抗抑郁药（三环类）、精神安定药：具有抗高血压作用，增加直立性低血压的危险性（协同作用）。

（5）钙盐：尿中排钙减少导致高钙血症的危险。

（6）环孢素、他克莫司：在不增加循环中环孢菌素水平，甚至在没有水/钠缺失的情况下，仍存在血肌酐升高的危险性。

（7）皮质激素、替可克肽（全身给药）：降低吲达帕胺抗高血压疗效（由于皮质激素造成的水/钠潴留）。

作用于肾皮质稀释段的利尿效应（心血管系统）。

1、作用机制：吲达帕胺为一种磺胺类衍生物，具有吲哚环结构，药理学上与噻嗪类利尿剂相关，通过抑制肾皮质稀释段对钠的重吸收达到利尿效果。此药增加尿钠和尿氯的排出，并在较小程度上增加钾和镁的排出，由此导致尿量增加，而发挥抗高血压作用。

2、药效学作用：

（1）Ⅱ期和Ⅲ期研究表明，应用本品单药治疗的抗高血压疗效可持续24小时。出现这种疗效时，所用剂量仅具有轻度利尿作用。

（2）本药的抗高血压作用与其改善动脉的顺应性，降低小动脉和整个外周循环阻力有关。

（3）吲达帕胺可以减轻左心室肥厚。

（4）超过一定剂量，噻嗪型和噻嗪样利尿剂的疗效并不进一步提高，而副作用却不断增加。如果治疗无效，不应增加药物剂量。

（5）短期、中期和长期应用吲达帕胺治疗高血压病人时，发现吲达帕胺。不影响脂类代谢：如甘油三脂、LDL-胆固醇和HDL-胆固醇。不影响碳水化合物代谢，即使用于治疗糖尿病性高血压患者也是如此。

1、现有实验未证实吲达帕胺存在致突变性和致癌性。给不同种属的动物口饲大剂量药物（高于治疗量40-8000倍），结果显示可以加强吲达帕胺的利尿作用。急性毒性试验通过静脉或腹腔内注射吲达帕胺，显示引起的主要症状与吲达帕胺的药理作用有关，表现为呼吸徐缓和外周血管扩张。

2、生殖毒性研究未显示胚胎毒性和致畸性。

3、雄性或雌性大鼠的生育能力均未受损。

本品将吲达帕胺以缓释剂量包含在基质中，该基质作为活性成分的支持物使药物缓慢释放出来。

1、吸收：释放的吲达帕胺成分能够迅速并且完全地被胃肠道吸收。进食可轻度加快此药的吸收，但对药物吸收量并无影响。一次服药后12小时，血药浓度达峰值。重复给药可以减少两次用药间的血药浓度的变化。吸收存在个体间的差异。

2、分布：吲达帕胺与血浆蛋白的结合率为79％。血浆消除的半衰期为14-24小时（平均18小时）。用药7天之后血药浓度达稳态。重复给药不引起药物蓄积。

3、代谢：主要以非活性代谢物的形式经尿液（达给药剂量的70％）和粪便（22％）排泄。

4、高风险人群：在肾功能衰竭的病人，药代动力学参数无变化。

密封，置于阴凉干燥处。

国家食品药品监督管理局国家药品标准JX20110038。

1、取本品，除去包衣，研细，称取适量（约相当于吲达帕胺15mg），加乙醇5ml，振摇使吲达帕胺溶解，离心，取上清液作为供试品溶液；另取吲达帕胺对照品适量，加乙醇制成每lml中含3mg的溶液，作为对照品溶液，照薄层色谱法（中国药典2005年版二部附录VB）试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶GF薄层板上（薄层板预先饱和30分钟），以甲苯丙酮（8：2）为展开剂，展开12cm后，取出，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视，供试品溶液所显主斑点的位置与荧光强度应与对照品溶液的主斑点相同。

2、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间致。

1、释放度：取本品，照释放度测定法（中国药典2005年版二部附录XD第一法），采用溶出度测定法（中国药典2005年版二部附录ⅩC）第三法装置，以水150ml为溶出介质，转速为每分钟75转依法操作，在2小时、8小时与14小时分别取溶液5ml，用0.45μm滤膜滤过，并即时在操作容器中补充水5ml，取续滤液，照紫外可见分光光度法（中国药典2005年版二部附录ⅣA），在240nm的波长处测定吸光度。另取吲达帕胺对照品适量，精密称定，用水制成每1ml中含10μg的溶液，取续滤液作为对照品溶液，同法测定吸光度，分别计算每片在不同时间点的释放量。本品每片在2小时、8小时与14小时的释放量应分别为标示量的30%以下、30%-65%和70%以上。

2、含量均匀度：取本品1片，置乳钵中，加乙醇适量，研磨。并用乙醇分次转移至10ml量瓶中，充分振摇使吲达帕胺溶解，加乙醇稀释至刻度，摇匀，离心，精密量取上清液2ml置5m量瓶中，加含量测定项下流动相稀释至刻度，摇匀。照含量测定项下的方法测定，应符合规定（中国药典2005年版二部附录XE）。

3、有关物质：取本品5片，研细，加乙醇适量，研磨并分次转移至25ml量瓶中，充分振摇使吲达帕胺溶解，加乙醇稀释至刻度，摇匀，离心，精密量取上清液2ml置5ml量瓶中，加含量测定项下流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液;精密量取该溶液2ml置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%-20%，再精密量取上述两种溶液各20μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍，供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，单一杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1/2，各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积的3/4。

4、其他应符合片剂项下有关的各项规定（中国药典2005年版二部附录IA）。

照高效液相色谱法（中国药典2005年版二部附录ⅤD）测定。

1、色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以水-乙腈异丁醇-三乙胺十二烷基磺酸钠溶液（取十二烷基磺酸钠5g，加冰醋酸3μl，加水100ml，摇匀）（690：310：20：10：6）（用55%磷酸调节pH至3.0）为流动相，检测波长240nm，理论板数按吲达帕胺峰计算不低于2000。

2、测定法：取本品30片，精密称定，研细。精密称取适量（约相当于吲达帕胺15mg），置50ml量瓶中，加乙醇适量充分振摇使吲达帕胺溶解并稀释至刻度，摇匀，离心，精密量取上清液10ml，置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取吲达帕胺对照品15mg，精密称定，置50ml量瓶中，加乙醇适量充分振摇使吲达帕胺溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml，置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，作为对照品溶液。

3、精密量：取对照品溶液及供试品溶液各20μl分别注人液相色谱仪记录色谱图，按外标法以峰面积计算供试品中吲达帕胺（C₁₆H₁₆CIN₃O₃S）含量，即得。

4、本品含吲达帕胺（C₁₆H₁₆CIN₃O₃S）应为标示量的95.09%-105.0%。