盐酸咪达普利片

本品主要成分为盐酸咪达普利。

本品为白色片。

本品用于原发性高血压，肾实质性病变所致继发性高血压。

（1）5mg；（2）10mg。

1、一般成人1日1次口服盐酸咪达普利5-10mg。根据年龄症状适当增减。但严重血压患者、伴有肾功能障碍高血压患者以及肾实质性高血压患者最好从2.5mg开始用药。本品须在医生指导下服用。

2、注意：对肌酐清除率在30mL/分以下、或血清肌酐在3mg/dL以上的严重肾功能障碍患者，用药需慎重，或剂量减半、或延长用药间隔。（由于排泄延迟可能造成血压过度下降及肾功能恶化）

胡静涛通过盐酸咪达普利联合丹红注射液对高血压老年患者血清脂联素、一氧化氮、血管内皮素-1、基质金属蛋白酶-9水平变化的影响，得出结论联合采用丹红注射液及盐酸咪达普利治疗老年高血压，利于缓解患者临床症状，降低血压，改善血清APN、NO、ET-1、MMP-9水平及治疗效果，且不会增加不良反应发生率，具有较高安全性。（中国临床医生杂志,2018,46(10):1174-1177.）

1、临床试验：总例数858例中，有不良反应报道的为50例（5.83%），主要不良反应有咳嗽23例（2.68%）、咽部不适4例（0.47%）、胃部不适2例（0.23%）、心悸2例（0.23%）等。此外，临床检查值异常者，可能与本药物有关的为56例（6.53%），其中主要有ALT（GPT）升高2.03%（15/739）、AST（GOT）升高1.76%（13/739）、肌酐升高0.83%（6/722）等。

2、使用调查（1993年10月-1999年9月）：总例数5774例中，有不良反应报道的为390例（6.75%），主要不良反应有咳嗽275例（4.76%）、低血压15例（0.26%）、眩晕13例（0.23%）、头痛11例（0.19%）、咽部不适8例（0.14%）、蹒跚8例（0.14%）、皮疹7例（0.12%）等。

3、严重不良反应：

（1）伴有呼吸困难的面部、舌、声道、咽喉肿胀症状的血管神经性水肿（发生频率不详），出现异常时立即中止用药，给予抗组胺药物、肾上腺皮质激素以及保护呼吸道等的适当处置。

（2）严重血小板减少（不到0.1%），此时要立即中止用药，作适当处置。

（3）偶有急性肾功能障碍（发生频率不详）或肾功能障碍进一步恶化（不到0.1%）发生，因此要通过肾功能检查等进行充分观察，出现异常时，中止用药并进行适当处置。

（4）偶有严重高血钾症（不到0.1%）发生，因此要进行充分观察出现异常时，进行适当处置。

（5）偶有剥脱性皮炎、皮肤粘膜眼综合征（Stevens-Johnson）、天疱疮病症状（发生频率均不详）发生，因此，出现红斑、水疱、瘙痒、发热、粘膜疹等时，要中止用药，进行适当处置。

4、同类药物严重不良反应：

（1）有报道其它血管紧张素转换酶抑制剂可引起各种血细胞减少，因此出现此类异常时，应立即停药作适当处置。

（2）有报道其它血管紧张素转换酶抑制剂可引起胰腺炎，因此，出现血中淀粉酶、脂酶升高等现象时，应停药进行适当处置。

5、其它不良反应：发现不良反应时，停止用药作适当处置（详见说明书）。

1、对本药物成分有过敏史的患者。

2、妊娠或可能妊娠的妇女。

3、有用其它血管紧张素转换酶抑制剂引起血管神经性水肿病史的患者，以及有遗传性、获得性、特发性血管神经性水肿等病史的患者。（可能发生伴有呼吸困难的血管神经性水肿。）

4、用葡萄糖硫酸纤维素、色氨酸聚乙烯醇、聚对苯二甲酸乙二醇酯进行吸附分离治疗中的患者“可能引起休克”。

5、用丙烯腈甲烯丙基磺酸钠膜（AN69）进行血液透析治疗中的患者“可能出现过敏症状”。

6、对于正使用富马酸阿利吉仑治疗的糖尿病患者（不包括使用其他降压治疗但不能很好控制血压的患者）“有增加非致死性脑卒中、肾功能损伤、高钾血症及低血压的风险”。

1、慎重用药（对下列患者慎重用药）：

（1）双侧肾动脉狭窄患者或单侧肾动脉狭窄患者。

（2）高血钾症患者。

（3）肾功能障碍患者。

（4）脑血管障碍患者。

（5）高龄患者。

2、重要的基本注意事项：

（1）对于双侧肾动脉狭窄患者或单侧肾动脉狭窄患者，由于肾血流暈减少和肾小球滤过压降低，可能引起肾功能迅速恶化，因此治疗上如果不是必须。应尽量避免使用本药物。

（2）对于高血钾症患者，可能使高血钾症恶化，因此治疗上如果不是必须，应尽量避免使用本药物。此外，由于肾功能障碍、控制不良的糖尿病等易引起血清钾升高，这类患者可能出现高血钾症，因此应注意血清钾值。

（3）与富马酸阿利吉仑合用时，可能引起肾功能损伤、高钾血症及低血压，因此应同时观察患者状态慎重给药。与正在使用富马酸阿利吉仑且eGFR小60ml/min/1.73m²的肾功能损伤患者合用时，除非判断为必须用药，否则应避免合用

（4）伴有Ⅰ型糖尿病的糖尿病肾病患者，用药初期（1个月以内）可能出现肾功能迅速恶化和高血钾症，因此用药初期要测定血清肌酐值和血清钾值，如发现肾功能迅速恶化和血清钾值上升，则需减量或中止用药。

（5）本药物对下列患者首次用药，可能出现一过性血压急剧下降，因此需从小剂量开始用药，增加剂量时边充分观察患者状态边缓慢增量。

①严重高血压患者。

②血液透析中的患者。

③正使用利尿药的患者（尤其刚开始使用利尿降压药的患者）。

④正在进行低盐疗法的严重高血压患者。

（6）由于降压作用可引起眩晕、蹒跚，高空作业、驾车等有危险性的机械操作要注意。

（7）手术前24小时最好不用药。

3、其他：有报道胰岛素或口服降血糖药物使用过程中，服用血管紧张素转换酶抑制剂易引起低血糖。

4、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）对孕妇或可能妊娠妇女禁用本药。服用本药过程中发现妊娠时应立即停药。有报道妊娠中期及末期给以血管紧张素转换酶抑制剂的高血压患者，出现羊水过少、胎儿/新生儿死亡、新生儿低血压、肾功能障碍、高血钾症、囟门形成不全以及羊水过少症引起的四肢拘缩、头骨面部变形等异常。在国外进行的回顾性流行病学调查中发现，妊娠初期服用血管紧张素转换酶抑制剂的患者，发生胎儿崎形的相对风险高于未服用降压药物的患者。

（2）哺乳期妇女慎用本药，必须用药时，应中止哺乳。动物试验（大鼠）发现药物可转移到乳汁中。

5、儿童用药：本品对儿科患者的安全性、有效性尚未建立。

6、老年用药：从低剂量（如25mg）开始，边观察患者状态边慎重用药。

（1）本品主要从肾脏排泄，一般高龄患者肾脏功能降低，血药浓度持续较高水平，易出现不良反应或易使作用增强

（2）对高龄患者一般不易过度降压（易发生脑梗塞）。

7、药物过量：现有的文献表明，药物过量能够导致过度的外周血管扩张，继发或延长体循环低血压状态，表现为低血压、头晕、头痛、疲劳、嗜睡，严重者出现休克或死亡。轻者置患者于卧位，血压低者给予补液、升压治疗；显著的低血压反应的患者，应及时在心肺监测的同时，给予积极的心血管支持治疗。

1、与非甾体抗炎药物（吲哚美辛）合用则使本品降压作用减弱。

2、与锂制剂（碳酸锂）合用可能引起锂中毒。

3、使用利尿剂（三氯甲噻嗪、双氢氯噻嗪等）治疗的患者，初次服用本品会使降压效果增强。

4、与保钾利尿剂（螺内酮、氨苯蝶啶等）或补钾制剂（氯化钾等）合用可使血清钾浓度升高。

5、其他有降压作用的药物（降压药、硝酸类制剂等）也可增强本品的降压作用。

本品为抗高血压药，系血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，口服后，在体内转换成活性代谢物咪达普利拉，后者可抑制ACE的活性，阻止血管紧张素Ⅰ转换成血管紧张素Ⅱ，使外周血管舒张，降低血管阻力，产生降压作用。

致癌、致突变和生殖毒性：

1、大鼠和小鼠分别长期口服本品（每日10mg/kg和每日30mg/kg）18个月和4个月，均未发现有致癌作用。

2、细菌的逆转变异试验、小鼠微核试验、染色体畸变和基因突变试验均未见致突变作用。

3、大鼠和家兔的生殖毒性研究未见致畸和致死作用。

本药物在体内除药物原形外还检出鉴定了4种代谢产物，这些代谢物中只有二酸体（咪达普利拉）具有活性。

1、血浆药物浓度

（1）单次给药：健康成年人单次口服本品10mg，约2小时血药浓度达峰值。半衰期约为2小时。活性代谢物咪达普利拉在服药后6-8小时达最高血药浓度（约15ng/ml）后，以8小时的半衰期缓慢从血浆消失。

（2）连续给药：①健康成人：健康成年人1日1次口服本药物10mg连续7日，咪达普利拉的血浆浓度在3-5日趋于稳定状态。②肾功能障碍患者：伴有严重肾功能障碍的高血压患者（血清肌酐：3.3、2.9、1.9mg/dl），1日1次服用5mg连续用药时，其血浆咪达普利拉的浓度变化，与无肾功能障碍高血压患者服用10mg的情况相比较，血浆浓度达峰时间（T_max）延长（约为11小时）且清除半衰期延长（约为18小时）。肾功能障碍患者的血浆浓度峰值（C_max）（约为18ng/ml）比无肾功能障碍患者的值（约为11ng/ml）要高。

2、代谢、排泄

健康成年人单次口服本药物10mg，24小时内尿中总排泄率为服用剂量的25.5%。

密封，25℃以下干燥处保存。

国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-（X-270）-2003Z。

1、取本品细粉适量（约相当于盐酸咪达普利50mg），加无水乙醇10ml，充分振摇，使盐酸咪达普利溶解，滤过。取滤液1ml，置10m!试管中，加0.4%高氯酸羟胺无水乙醇溶液4ml与6%N，N-双环已基碳化二亚胺无水乙醇溶液1m，摇匀，置温水浴中放置20分钟，取出，放冷，沿试管壁加高氯酸铁无水乙醇溶液1ml，溶液出现紫色。

2、含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间。

1、有关物质：精密称取本品的细粉适量（约相当于盐酸咪达普利25mg），置50mi量瓶中，加甲醇溶液（2→5）适量，充分振摇，超声处理30分钟，使盐酸咪达普利溶解，加甲醇溶液（2→5）稀释至刻度，播匀，用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取适量，用甲醇溶液（2→5）稀释制成每1ml含5μg的溶液，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，盐酸咪达普利峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检灵敏度，使主成分色谐峰的峰高约为满量程的10%，再准确量取对照溶液与供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，除溶剂峰及与盐酸咪达普利峰的相对保留时间小于0.30的峰外，量取单一杂质的峰面积，不得大于对照溶液中主成分峰面积的1/2（0.5%），量取各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液中主成分峰面积的1.5（1.5%）。

2、含量均匀度：取本品1片，置50ml量瓶中，加甲醇溶液（2→5）适量，充分振摇，超声处理30分钟，使盐酸咪达普利溶解，精密加内标溶液5ml，加甲醇溶液（2→5）稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另精密称取盐酸咪达普利对照品约25mg，置50m!量瓶中，加甲醇溶液（2→5）适量，振摇使溶解，并稀释至刻度，摇匀。精密量取20ml，置50ml量瓶中，精密加内标溶液5ml，加甲醇溶液（2→5）稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，分别量取对照品溶液与供试品溶液各20l，分别注人液相色谱仪，记录色谱图，按内标法以峰面积计算含量。应符合规定（中国药典2000年版二部附录XE）。

3、溶出度：取本品，照溶出度测定法（中国药典2000年版二部附录XC第二法），以水600ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作。经30分钟时，取溶液10ml，用0.45μm徹孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取盐酸咪达普利对照品适量，精密称定，加水溶解，并定量稀释制成每1ml中约含8μg的溶液，作为对照品溶液。照含量測定项下的色谱条件，分别精密量取供试品溶液与对照品溶液各50μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算出每片的溶出量，限度为标示量的75%，应符合规定。

4、其他：应符合片剂项下有关的各项规定（中国药典2000年版二部附录IA）。

照高效液相色谱法（中国药典2000年版二部附录VD）测定。

1、色谱祭件与系统适用性试验：用辛基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾1.36g，加水约850ml，溶解，用磷酸调pH值至2.70±0.05，加水稀释至1000m）-甲醇（60：40）为流动相；检测波长为215nm。理论板数按盐酸咪达普利峰计算应不低于2000，盐酸咪达普利峰与内标物质峰的分离度应符合规定。

2、内标溶液的制备：取对羟基苯甲酸乙酯适量，加甲醇溶液（2→5）溶解，并稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，摇匀，即得。

3、测定法：取盐酸咪达普利对照品约10mg，精密称定，置100ml燈瓶中，加甲醇溶液（2→5）约70ml，充分振摇（必要时超声处理30分钟），使其溶解，用甲醇溶液（2→5）稀释至刻度，摇匀，糈密量取20ml，置25ml量瓶中，精密加内标溶液2ml，用甲醇溶液（2→5）稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；另取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于盐酸咪达普利10mg），置100ml量瓶中，加甲醇溶液（2→5）约70ml，充分振摇，超声处理30分钟，使盐酸咪达普利溶解，用甲醇溶液（25）稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液20ml，置25ml量瓶中，精密加内标溶液2ml，用甲醇溶液（2→5）稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。量取供试品溶液与对照品溶液各20μl，分别注人液相色普仪，记录色谱图。按内标法以峰面积计算，即得。

4、本品含盐酸咪达普利（C₂₀H₂₇N₃O₆·HCl）应为标示量的93.0%-107.0%。