舒更葡糖钠注射液

本品主要成分为舒更葡糖钠。

本品为无色至微黄色澄明溶液。

1、本品在成人中拮抗罗库溴铵或维库溴铵诱导的神经肌肉阻滞。

2、在儿童和青少年中，仅推荐本品用于常规拮抗罗库溴铵诱导的阻滞（2-17岁）。

5ml：500mg或2ml：200mg。（按舒更葡糖钠活性实体与单-羟基舒更葡糖钠活性实体的总量计算）

1、给药方法：本品应单剂量静脉内快速注射给药，需在10秒内注入已有的静脉通路中。在临床研究中仅采用单次注射给药。

2、用药剂量：

（1）本品应由经过培训且熟悉神经肌肉阻滞药物（NMBA）和神经肌肉阻滞逆转药物的用药、作用、特征和并发症的医务人员进行给药。

（2）本品的给药剂量和时间应基于肌颤搐反应监测结果和自发恢复程从本品给药至神经肌肉功能完全恢复的这段时间，应监测患者，以确保充分通气和气道开放。应通过评估骨骼肌张力和呼吸测量值，以及对于周围神经刺激的反应来确定恢复情况是否令人满意。

（3）本品的推荐剂量不取决于麻醉方案。

（4）根据国外的超敏试验结果，及FDA对超敏试验数据的审评意见、美国注册情况，建议在中国开展临床应用时，选择4mg/kg剂量。

3、本品可用于拮抗罗库溴铵或维库溴铵诱导的不同程度的神经肌肉阻滞：

（1）成人：

①常规拮抗：当罗库溴铵或维库溴铵诱导的神经肌肉阻滞自发恢复到至少至T₂重现时，推荐按照2mg/公斤的剂量进行拮抗，T₄T₁恢复到0.9的中位时间约为2分钟。当罗库溴铵或维库溴铵诱导的神经肌肉阻滞恢复到至少1-2个强直刺激后计数（PTC）时，推荐按照4mg/公斤的剂量进行拮抗，T₄T₁恢复到0.9的中位时间约为3分钟。使用推荐剂量常规拮抗罗库溴铵诱导的神经肌肉阻滞，T₄T₁恢复到0.9的中位时间略短于维库溴铵。

②再次给药：对给予本品2mg/公斤或4mg/公斤的初始剂量后，出现术后神经肌肉阻滞重现的例外情况时，推荐再次给予本品4mg/公斤。在第二次给药后，应密切监测患者以确保神经肌肉功能稳定恢复。

③使用本品后再次给予罗库溴铵或维库溴铵：使用本品后再次给予罗库溴铵或维库溴铵的等待时间。

（2）特殊人群：

①肾功能损害患者：对于严重肾功能损害患者（包括需要透析的患者（肌酐清除率<30ml/分钟）），不推荐使用本品。在严重肾功能损害患者中进行的临床研究未提供足够的安全性信息支持本品在这些患者中的使用。

②对于轻度和中度肾功能损害患者（30ml/分钟≤肌酐清除率<80ml/分钟）：推荐剂量与无肾功能损害的成人相同。

③在罗库溴铵诱导的神经肌肉阻滞恢复至T₂重现时给予本品，T₄T₁恢复到09的中位时间在成人（18-64岁）中为22分钟，在老年人中（65-74岁）为26分钟，在较年长的老年人中（75岁或以上）为36分钟。虽然老年人恢复较慢仍推荐使用成人的推荐剂量。

④肥胖患者：在肥胖患者中，本品应按照成人推荐剂量根据实际体重计算。

⑤肝功能损害患者：尚未进行对肝功能损害患者的临床研究。严重肝功能损害患者或肝功能损害伴凝血障碍的患者应慎用本品。

⑥轻度至中度肝功能损害患者：由于本品主要通过肾脏排泄，因此无需调整剂量。

⑦心脏病患者：诊断为心脏疾病（例如缺血性心脏病、慢性心力衰竭或心律失常患者或有心脏疾病病史（主要是纽约心脏学会（NYHA）Ⅱ级））的76例患者开展的试验，探讨了在T₂重现时，2mg/公斤或4mg/公斤本品给药后，从罗库溴铵0.6mg/公斤诱导产生的神经肌肉阻滞中恢复所需的时间。试验表明2mg/公斤和4mg/公斤本品剂量组中，T₄T₁比率恢复至0.9所需的中位时间分别为1.7分钟和1.3分钟。这个与其他试验中观察到的中位值相似；因此无需做出剂量调整。

⑧肺病患者：对诊断为肺部并发症或有肺部并发症病史的77例患者开展的一项试验中，探讨了在首个恢复指征（T₂重现）时，2mg公斤或4mg公斤本品给药后，从罗库溴铵0.6mg/公斤诱导产生的神经肌肉阻滞中恢复所需的时间。试验表明2mg/公斤本品剂量给药后，这些患者的T₄T₁比率恢复至0.9所需的中位时间为21分钟，4mg/公斤本品给药后为1.9分钟。这个与其他试验中观察到的中位值相似；因此无需做出剂量调整。

（3）儿科患者：儿科患者用药的研究数据有限（仅有一项研究观察了在罗库溴铵诱导的神经肌肉阻滞至T₂重现时进行拮抗的情况）。

（4）儿童和青少年：对于儿童和青少年（2-17岁），在罗库溴铵诱导的神经肌肉阻滞至T₂重现时进行常规拮抗的推荐剂量为2mg/公斤。可将100mg/ml的本品稀释至10mg/ml使用，以增加儿科患者用药的准确性。尚未进行其他常规拮抗的研究，因此在获得更多的数据之前不推荐使用。

（5）足月新生儿和婴幼儿：本品在婴幼儿（30天至2岁）中的使用经验有限。尚未进行足月新生儿（小于30天）的临床研究。因此在获得更多的数据之前不推荐本品用于足月新生儿和婴幼儿。

1、临床试验经验：

（1）在中国进行的临床研究：

①在一项考察本品2mg/kg常规拮抗罗库溴铵诱导神经肌肉阻滞的安全性和有效性的多中心、随机、Ⅲ期临床研究中，120名中国患者在T₂重现时给予本品2mg/kg，111名中国患者在T₂重现时给予新斯的明50μg/kg（同时给予阿托品）。两种治疗均耐受良好。报告发生药物相关的临床不良事件的患者比例在本品组中为9%（n=11），在新斯的明组中为18%（n=20）。本品或新斯的明两个治疗组中≥10%患者发生最常见药物相关临床不良事件分别为切口部位疼痛（23%和23%）、头晕（9%和19%）、发热（13%和14%以及恶心（8%和12%）。在一项评价本品4mg/kg拮抗深度神经肌肉阻滞有效性和安全性的多中心、开放的临床研究中，115名中国患者在罗库溴铵诱导的深度神经肌肉阻滞（1-2PTCs）时给予本品4mg/kg，本品耐受良好。18%（n=21）的患者报告了药物相关的临床不良事件。≥10%患者发生最常见的药物相关临床不良事件为切口部位疼痛（23%）和呕吐（10%）。

（2）全球临床研究：由于临床试验是在各种不同的条件下进行，因此临床试验中观察到的一种药物的不良反应发生率不能与另外一种药物的发生率进行直接比较，而且可能并未反映临床实践中观察到的发生率。

（3）过敏反应和超敏反应：

①上市前临床试验中和上市后自发报告中均发生过超敏反应，包括过敏反应。在一项对健康志愿者开展的超敏反应专项研究中，过敏反应的发生率为0.3%。这些反应从单独的皮肤反应至严重全身反应（即过敏反应、过敏性休克）不等，并且可发生于既往未曾暴露于本品的患者。这些反应伴发的症状包括：潮红、荨麻疹、红斑疹、（重度）低血压、心动过速、舌肿胀、咽肿胀、支气管痉挛和肺阻塞事件。重度超敏反应可能致死。

②一项随机、双盲研究探讨了安慰剂（N=76）、本品4mg/公斤（N=151）或16mg/公斤（N=148）多达3次重复给药用于健康志愿者后的药物超敏反应的发生率。由设盲委员会对疑似超敏反应报告作出判定。安慰剂、本品4mg/公斤和16mg/公斤组中经过判定的超敏反应的发生率分别为1%、7%和9%。安慰剂或本品4mg公斤给药后没有关于过敏反应的报告。本品16mg/公斤第一剂给药后有1例经过判定的过敏反应病例。接受本品静脉给药治疗的299名健康志愿者中，过敏反应的发生率为0.3%。没有证据表明重复给药后超敏反应的发生率或严重程度升高。

③在之前开展的一项采用类似设计的研究中，有3例经过判定的过敏反应病例，均发生于本品16mg/公斤给药组（接受本品治疗的298名健康志愿者中，发生率1%）。

（4）神经肌肉阻滞的重现：在受试者给予罗库溴铵或维库溴铵的临床研究中，本品的用药剂量为针对深度神经肌肉阻滞的标示剂量（N=2022），基于神经肌肉监测或临床证据观察到的神经肌肉阻滞重现的发生率为0.20%。

2、上市后经验：本品批准后用药期间发现下列不良反应。由于这些反应由一个未知大小的人群自发报告，因此不一定能够可靠估算它们的发生率或者确定与药物暴露之间的因果关系。

（1）心脏疾病：曾在本品给药后数分钟内观察到明显心动过缓和心动过缓伴心脏停搏病例。其他心律异常包括心房颤动、房室传导阻滞、心脏停搏心跳呼吸停止、ST段改变、室上性心动过速/期外收缩、心动过速、心室颤动和室性心动过速。

（2）全身疾病和用药部位状况：本品未产生预期效应的病例。免疫系统疾病：曾报告过超敏反应事件，包括过敏性休克、过敏性反应、过敏样反应和1型超敏反应。

（3）呼吸、胸廓和纵膈疾病：曾报告过喉痉挛、呼吸困难、哮鸣、肺水肿和呼吸停止事件。

3、特殊人群：

（1）有肺部病变的患者：在上市后数据和一项专门在有肺部并发症史的患者中进行的临床研究中，出现的支气管痉挛报道为可能有关的不良事件。对于所有有肺部并发症病史的患者，医师应注意发生支气管痉挛的可能性。

（2）儿科患者：有限的研究数据显示，儿科患者使用本品的安全性（高至4mg/kg）与成人患者相似。

对本品活性成分或其中任何辅料过敏者禁用。发生的超敏反应从单独的皮肤反应至严重全身反应（即过敏反应、过敏性休克）不等，并且可发生于既往未曾暴露于本品的患者。

详见说明书。

如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。

1、作用机制：舒更葡糖是一种经修饰的γ-环糊精，可以选择性结合神经肌肉形成复合物，阻断神经肌肉阻滞药物罗库溴铵或维库溴铵，进而降低在神经肌肉接头处与烟碱受体相结合的神经肌肉阻滞药物的数量，由此拮抗由罗库溴铵或维库溴铵诱导的神经肌肉阻滞。

2、药效学：罗库溴铵诱导阻滞（罗库溴铵0.6、0.9、1.0和1.2mg/kg，有或无维持剂量）和维库溴铵诱导阻滞（维库溴铵0.1mg/kg，有或无维持剂量）的剂量反应研究显示，在不同时间点/阻滞深度情况下，舒更葡糖钠的给药剂量范围为0.5mg/kg至16mg/kg时，研究中观察到了明确的剂量-反应关系。

3、舒更葡糖钠可能含有达7%的单-羟基舒更葡糖。临床前的药理学硏究显示，单-羟基舒更葡糖与罗库溴铵和维库溴铵之间的亲和力达到舒更葡糖的约50%，含有达7%单-羟基舒更葡糖的舒更葡糖钠对罗库溴铵或维库溴铵诱导阻滞显示了几乎相似的逆转作用。尽管舒更葡糖与氨基甾体神经肌肉阻滞药物（例如罗库溴铵和维库溴铵）之间的亲和力最高，但具有相似甾体结构的内源性或外源性化合物（例如某些激素、激素避孕药和信息素）在舒更葡糖钠给药后血浆水平可能降低。

4、心脏电生理学：在2倍最大推荐剂量下，舒更葡糖未使QTc间期出现有临床意义的延长。

1、一般毒理：

（1）大鼠静脉注射舒更葡糖后药物在骨和牙齿滞留，半衰期分别为172和8天。一项体外研究中，舒更葡糖可与羟磷灰石结合，体内条件下分布于骨形成区域，该区域存在用于矿化的羟磷灰石。

（2）在成年大鼠骨毒性研究中，成年大鼠单次给予舒更葡糖2000mg/Kg（以AUC计，约为MRHD的24倍），导致骨吸收略微增多，但对牙齿颜色未见影响。单次给予舒更葡糖500mg/kg（以AUC计，约为MRHD的4倍）后未见对骨有不良影响。

（3）在一项骨修复研究中，成年大鼠连续6周、毎周一次静脉给予舒更葡糖30、120和500mg/kg（以AUC计，约为MRHD的0.4、1和6倍）。基于组织学数据，骨折后给药的高剂量组动物显示骨痂形成的增多有显著统计学意义，骨形成减少，提示骨愈合过程可能略有延迟。但对骨量或骨矿物质密度，未见统计学显著影响。

（4）幼龄动物：在一项骨沉积研究中，幼年大鼠单次静脉给予舒更葡糖30mg/kg（以成年动物AUC计，为MRHD的0.3倍）后，体内的舒更葡糖浓度显著高于成年大鼠（分别为给药剂量的13%和3%）。

（5）在一项幼年动物骨骼毒性研究中，7日龄大鼠连续28天，每日一次静脉给予舒更葡糖30、120和500mg/kg（以成年动物AUC计，分别约为MRHD的01、0.6和3倍）。120和500mg/kg剂量导致尺骨和股骨长度缩短约3%，经过8周恢复期之后未见恢复。这些剂量下还观察到切牙出现可逆性变白和釉质形成障碍。对于臼齿，只有500mg/kg剂量下观察到这一效应。无明显影响剂量（NOEL）为30mg/kg。

2、遗传毒性：在Ames试验、人外周血淋巴细胞体外染色体畸变试验及小鼠和大鼠体内微核试验中，舒更葡糖及单-羟基舒更葡糖钠的试验结果为阴性。

3、生殖毒性：雄性大鼠（交配前29天和整个交配期）和雌性大鼠（交配前14天直至交配后第5天）每日静脉给予舒更葡糖20、100和500mg/kg（以AUC计，分别为人体最大推荐剂量（MRHD，16mg/kg天）的0.2、1和6倍），未见对生育力有不良影响。此外，在大鼠和犬中进行的为期4周的毒性研究显示，雄性或雌性生殖器官均未见形态学变化。

根据本品的非结合-复合物和结合-复合物浓度的总量来计算本品的药代动力学参数。在麻醉受试者中，假设本品非结合-复合物与结合-复合物的药代动力学参数相同，如清除和表观分布容积。

1、分布：

（1）在正常肾功能的成人患者中观察到本品的稳态分布容积约为11至14升（根据常规、无房室药代动力学模型分析）。本品和本品与罗库溴铵的复合物都不与血浆蛋白或红细胞结合，这已在用男性血浆和全血进行的体外研究中得到证实。在静脉推注剂量1至16mg/kg的剂量范围内，本品呈线性动力学。

（2）非临床药物分布研究中，本品存留在活跃矿化的部位，例如骨和牙齿，平均半衰期分别为172和8天。

2、代谢：临床前和临床研究中未观察到本品的代谢产物，只在常规消除路径中观察到本品经肾脏原型排出。

3、消除：本品在正常肾功能成人麻醉患者中清除半衰期（t_1/2）约为2小时，预计的血浆清除率约为88ml/min（根据三房室药代动力学模型分析）。质量平衡研究表明90%以上的剂量是在24小时内排出。96%的剂量从尿液中排出，其中至少95%为本品原型。通过粪便或呼气排出的量低于剂量的0.02%。在健康志愿者中给予本品导致复合物中罗库溴铵的肾消除增加。

4、特殊人群：

（1）肾功能损害和年龄：已知本品大量通过肾脏排泄。本品在轻度、中度和重度肾损害患者体内的半衰期分别为4、6和19小时。

（2）性别：未观察到性别差异。

（3）种族：中国人群的药代动力学与日本人群和高加索人群的药代动力学参数相似。

（4）在一项健康的日本人群和高加索人群受试者研究中观察到药代动力学参数没有临床相关差异。有限的数据未显示药代动力学参数在黑色人种或非裔美国人种之间存在差异。

（5）体重：成人患者和老年患者的药代动力学分析显示，清除和分布容积与体重无临床相关性。

避光，30℃以下保存，不得冷冻。当未避光保存时，应在5天内用完。

进口药注册标准JX20140183。