磺达肝癸钠注射液

本品主要成分为磺达肝癸钠。

本品为预充式玻璃注射器，内含无色的澄明液体。

本品：

1、用于进行下肢重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手术或者髋关节置换术等患者，预防静脉血栓栓塞事件的发生。

2、用于无指征进行紧急（120分钟）侵入性治疗（PCI）的不稳定性心绞痛或非ST段抬高心肌梗死（UA／NSTEMI）患者的治疗。

3、用于使用溶栓或初始不接受其它形式再灌注治疗的ST段抬高心肌梗死患者的治疗。

0.5ml：2.5mg。

1、接受重大骨科手术的患者：

（1）磺达肝癸钠的推荐剂量为2.5mg，每日一次，手术后皮下注射给药。

（2）首次给药时间不应早于外科手术后6小时，并且只有在已经确定止血后才能给药。

（3）治疗应持续直至静脉血栓栓塞的风险已减少，通常直至患者起床走动，至少术后5至9天。经验显示：在接受髋关节骨折手术的患者中，静脉血栓栓塞的风险持续至术后9天以上。在这些患者中，应延长预防使用磺达肝癸钠的时间，需再增加24天。

（4）不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死（UA/NSTEMI）的治疗：磺达肝癸钠的推荐剂量为2.5mg，每日一次，皮下注射给药。作出诊断后应尽早开始治疗，治疗持续最长为8天，如果不到8天出院则直至出院为止。

（5）如果患者将接受经皮冠脉介入治疗（PCI），应根据当地临床实践，并考虑到患者潜在的出血风险，及距最后一次给予磺达肝癸钠的时间，在术中使用普通肝素（见【注意事项】部分）。应基于临床判断来确定拔除鞘管后再次皮下给予磺达肝癸钠的时间。在主要的UA/NSTEMI（5）临床试验中，再次开始使用磺达肝癸钠治疗均不早于鞘管拔除后2小时。

（6）ST段抬高心肌梗死的治疗（STEMI）：磺达肝癸钠推荐剂量为2.5mg每日一次。磺达肝癸钠首剂应静脉内给药，随后剂量通过皮、下注射给药。治疗应在诊断确立后尽早给药，治疗持续最长为8天，如果不到8天出院则直至出院为止。

（7）如果患者将接受非直接PCI术，应根据当地临床实践，并考虑到患者潜在的出血风险，及距最后一次给予磺达肝癸钠的时间，在术中使用普通肝素（见【注意事项】部分）。应基于临床判断来确定拔除鞘管后再次皮下给予磺达肝癸钠的时间。在主要的STEMI临床试验中，再次开始使用磺达肝癸钠治疗均不早于鞘管拔除后3小时。

（8）在ST段抬高心肌梗死或不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死患者中，那些将接受冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者中，如果可能的话，在手术前的24小时内不应该给予横达肝癸钠，可以在手术后48小时再次开始给药。

2、特殊人群：

（1）预防外科手术后的静脉血栓栓塞。在接受重大骨科手术的患者中，年龄≥75岁和/或体重50ml／min）患者不需要减少给药剂量。

（2）不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死（UA/NSTEMI和STEMI）的治疗：磺达肝癸钠不应该用于肌酐清除率20ml／min的患者不需要减少给药剂量。

（3）肝脏损害：不需要调整药物剂量。严重肝功能损害的患者，应谨慎使用磺达肝癸钠（见【注意事项】部分）。

（4）儿科患者：由于缺乏安全性和疗效的有关资料，磺达肝癸钠不建议使用于17岁以下的儿童。

4、给药方法：

（1）皮下给药：磺达肝癸钠通过皮下注射给药，患者取卧位。给药部位应在腹壁左右前外侧位和左右后外侧位交替。为了避免药品的损失，在使用预灌式注射器时，注射前不要排出其中的气泡。注射针的全长应垂直插入由拇指和食指提起的皮肤皱折中，整个注射过程中应维持皮肤皱折的存在。

（2）静脉内给药（只有ST段抬高心肌梗死患者首剂使用）：静脉内给药应通过现有的静脉内通道直接给予或使用小容量（25或50ml）0.9％生理盐水袋。为了避免药品的损失，在使用预灌式注射器时，注射前不要排出其中的气泡。静脉通道在注射后应使用生理盐水进行冲洗以保证所有药品的给予。如果通过小容量输液袋给药，输注时间应在1至2分钟内。其他的使用、处置指导见【注意事项】部分。

马颖等通过磺达肝癸钠注射液与低分子肝素钙注射液在非ST段抬高型急性冠脉综合征患者经皮冠状动脉介入术中有效性和安全性的对比研究，得出结论与低分子肝素钙注射液相比，磺达肝癸钠注射液可更有效地降低行PCI的NSTE-ACS患者不良心血管事件发生风险和出血风险，促进血栓溶解。（实用心脑肺血管病杂志，2017，25(06):54-56.）

1、磺达肝癸钠2.5mg的安全性已经在下列研究中得到过评价：

（1）3595例接受下肢重大骨科手术的患者治疗达9天。

（2）327例接受髋关节骨折手术的患者在初始预防性治疗1周后继续使用3周。

（3）1407例接受腹部外科手术的患者治疗达9天。

（4）425例有血栓栓塞并发症风险的患者接受治疗达14天。

（5）10，057例不稳定性心绞痛或非ST段抬高心肌梗死急性冠状动脉综合征的患者接受本品治疗。

（6）6，036例患者因ST段抬高心肌梗死急性冠状动脉综合征接受本品治疗。

（7）临床试验不良反应详见说明书。

2、在其他研究中或上市后的经验中，已经报道了很少见的颅内/脑内以及后腹膜出血的病例。

（1）在急性冠状动脉综合征研究项目中报道的不良事件与静脉血栓栓塞症防治中所鉴定的不良药物反应是一致的。

（2）出血是不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死患者中较常报道的事件。在不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死Ⅲ期研究中，使用磺达肝癸钠和依诺肝素治疗达9天时，裁定大出血事件的发生率分别2.1％（磺达肝癸钠）和4.1％（依诺肝素）。在ST段抬高心肌梗死Ⅲ期研究中，使用磺达肝癸钠和依诺肝素治疗达9天时，根据修订TLMI标准裁定的严重出血事件的发生率分别为1.1％（磺达肝癸钠）和1.40%。

（3）在不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死Ⅲ期研究中，最常报道的非出血性不良事件（在使用磺达肝癸钠的患者中至少有1％的发生率）为头疼、胸痛和心房颤动。

（4）在ST段抬高心肌梗死Ⅲ期研究中，最常报道的非出血性不良事件（在使用磺达肝癸钠的患者中至少有1％的发生率）为心房颤动、发热、胸痛、头痛、室性心动过速、呕吐和低血压。

下列情况禁用本品：

1、已知对磺达肝癸钠或本品中任何赋形剂成分过敏。

2、具有临床意义的活动性出血。

3、急性细菌性心内膜炎。

4、肌酐清除率20ml/min的严重肾脏损害。

1、磺达肝癸钠不能通过肌肉内注射给予。

（1）出血：出血风险增加的患者如先天性或获得性出血异常（如血小板计数）。

2、临床试验表明：

（1）与对照药物相比，在PCI术期间使用磺达肝癸钠进行抗凝治疗的患者发生导引导管血栓的风险低但有所增加。不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死患者在接受非直接PCI术时的发生率为1.0%/0.3%（磺达肝癸钠/依诺肝素），ST段抬高心肌梗死患者在接受直接PCI时的发生率为1.2%/0%（磺达肝癸钠/对照药物）。接受磺达肝癸钠治疗的不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死患者在非直接PCI术期间，随机接受“标准剂量”或“低剂量”的普通肝素治疗方案，两组的导管血栓发生率分别为0.1%和0.5%。

（2）脊椎/硬膜外麻醉/脊椎穿刺：使用抗凝血药同时进行脊椎/硬膜外麻醉或脊椎穿刺时，可能发生导致长期或永久瘫痪的硬膜外或脊椎血肿。手术后使用留置硬膜外导管或合并使用其他影响止血的药品时，这些罕见事件的风险可能会较高。

3、老年患者：老年患者出血风险会增加。由于肾功能通常随年龄增加而降低，老年患者可以表现消除功能的降低而增加磺达肝癸钠的暴露。磺达肝癸钠在老年患者中应谨慎使用。

4、低体重患者：体重<50kg的患者出血风险增加。磺达肝癸钠的消除随体重减轻而减低。磺达肝癸钠在这些患者中应谨慎使用（见用法用量部分）。

5、肾功能损害：已知磺达肝癸钠主要通过肾脏排出。在肾功能损害患者中，特别是肌酐清除率小于30ml／min者，发生大出血和静脉血栓栓塞的风险都增加。

（1）预防静脉血栓栓塞（VTE）：肌酐清除率<50ml／min的患者出血风险增加，应谨慎使用（见用法用量、禁忌和药代动力学部分）。在肌酐清除率小于20ml／min的患者中使用磺达肝癸钠预防静脉血栓，现有临床资料有限。因此，在这些患者中，不推荐使用磺达肝癸钠预防静脉血栓（参见用法用量，药代动力学）。

（2）不稳定性绞痛/非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死的治疗：有关肌酐清除率为20至30ml/min的患者使用磺达肝癸钠治疗不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死的临床数据有限。因此，医生应确定治疗的益处是否超过风险（见用法用量和禁忌部分）。磺达肝癸钠不推荐用于肌酐清除率小于20ml/min的患者。

（3）严重肝功能受损：使用磺达肝癸钠不需要进行剂量调整。然而，由于严重肝功能受损的患者可能存在凝血因子缺乏而使出血风险增加，因此凝血酶原时间异常升高的患者应谨慎使用磺达肝癸钠（见用法用量部分）。

6、肝素诱发血小板减少症的患者：磺达肝癸钠不能与血小板因子4结合，也不与来自Ⅱ型肝素诱导血小板减少症患者的血清发生交叉反应。磺达肝癸钠的疗效和安全性没有在Ⅱ型肝素诱导血小板减少症患者中进行过正式的研究。已经收到在磺达肝癸钠治疗患者中出现肝素诱发血小板减少症（HIT）的罕见自发报告。迄今，尚未确立磺达肝癸钠和HIT发生之间的因果关系。

7、橡胶过敏反应：预灌装注射器的外用针套含有天然固体乳胶，在乳胶过敏的个体中可能会造成过敏反应。

8、对驾车和操作机械能力的影响：本品对驾车和操作机械能力的影响尚无研究。

9、使用、处理和处置指导：磺达肝癸钠应通过皮下或静脉注射给药，不得肌内注射。皮下注射与传统注射器使用的方式相同。静脉内给药应通过一个现存的静脉线路直接或使用小容量（25或50ml）0.9％生理盐水袋给予。

10、在给药前，均应肉眼检查注射溶液是否有颗粒样物质和变色的情况。本品预充式注射器设计有针头保护系统，以防注射后被针头刺伤。任何未用的产品或废料应按照当地要求进行处理。

11、孕妇及哺乳期妇女用药：孕妇使用磺达肝癸钠的临床数据有限。只有当用药的受益大于风险时，本品才可用于孕妇。磺达肝癸钠可分泌入大鼠乳汁中，但尚不知磺达肝癸钠是否能分泌入人乳中。在使用磺达肝癸钠治疗期间不推荐哺乳。然而婴儿尚不太可能通过口服吸收。

12、儿童用药：本品在17岁以下患者中的安全性和疗效尚没有研究。

13、老年用药：由于肾功能会随年龄增大而降低，老年人对磺达肝癸钠的消除能力会减低。大于75岁的老年人在进行骨科手术时，其血浆清除率比65岁的患者低1.2-1.4倍（详见用法用量、注意事项和药代动力学部分）。

14、药物过量：磺达肝癸钠使用推荐剂量以上的剂量可能导致出血风险的增加。没有已知针对磺达肝癸钠的解药。与出血并发症相关的药物过量应终止治疗，并寻找主要原因。应考虑进行适当的治疗如外科止血、血液置换，输注新鲜血浆以及血浆置换。

1、磺达肝癸钠与那些可增加出血危险性的药物联合使用时，出血的风险会增加（见注意事项部分）。

2、口服抗凝药（华法林）、血小板抑制剂（乙酰水杨酸）、非甾体类抗炎药物（吡罗昔康）以及地高辛不影响磺达肝癸钠的药代动力学。在药物相互作用研究中所使用的磺达肝癸钠剂量（10mg）高于目前磺达肝癸钠适应症所用的推荐剂量。磺达肝癸钠既不影响华法林INR的活性，也不影响在使用乙酰水杨酸或吡罗昔康治疗时的出血时间，也不影响稳态下的地高辛的药代动力学。

3、使用另一种抗凝药物治疗：

（1）如果后续治疗如果后续治疗将使用肝素或低分子肝素，首次注射通常应在末次注射磺达肝癸钠一天后给予。

（2）如果需要使用维生素K拮抗剂进行后续治疗，应继续使用磺达肝癸钠治疗直至达到INR目标值。

1、磺达肝癸钠是一种人工合成的、活化因子X选择性抑制剂。其抗血栓活性是抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）介导的对因子Xa选择性抑制的结果。通过选择性结合于ATⅢ，磺达肝癸钠增强了（大约300倍）ATⅢ对因子Xa原来的中和活性。而对因子Xa的中和作用打断了凝血级联反应，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大。磺达肝癸钠不能灭活凝血酶（活化因子Ⅱ），并对血小板没有作用。

2、磺达肝癸钠在2.5mg剂量时，不影响常规凝血实验如活化部分凝血活酶时间（APTT），活化凝血时站（ACT）或者血浆凝血酶原时间（PT）/国际标准化比值（INR），也不影响出血时间或纤溶活性。但是，也有2.5mg剂量升高aPTT的罕见自发报告。

3、磺达肝癸钠不会与来自肝素诱导血小板减少症患者的血浆发生交叉反应。

1、毒理研究：遗传毒性Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞（L5178Y/TK+/-）正向突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成（UDS）试验或大鼠微核试验，结果均为阴性。

2、生殖毒性：大鼠和家兔皮下注射磺达肝癸钠剂量达10mg/kg/天（根据AUC计算，约为人用剂量2.5mg时的5倍和12倍，或人用剂量7.5mg时的2倍和4倍），未见由磺达肝癸钠引起的生育力损伤或对胚胎－胎仔生长发育损害的证据。由于动物生殖毒性试验结果未必总能预测人体的反应，因此，除非VTE的风险明显大于药物对胎儿的潜在风险，磺达肝癸钠不能应用于妊娠妇女。磺达肝癸钠可分泌入大鼠乳汁，尚不明确是否分泌入人的乳汁。致癌性目前尚未开展评价磺达肝癸钠潜在致癌性的长期动物试验。

1、吸收：

（1）皮下给药后，磺达肝癸钠能完全快速地被吸收（绝对生物利用度为100%）。年轻健康受试者皮下单次注射磺达肝癸钠2.5mg后，血浆峰浓度（平均峰浓度，meanC_max=0.34mg/l）在给药后2小时达到。给药后25分钟达到血浆平均峰浓度值的半数值。

（2）在老年健康受试者中，磺达肝癸钠经过皮下途径给药后，在2-8mg剂量范围内其药代动力学参数呈线性关系。每日一次给药后，稳态血浆浓度在给药后3-4天获得，C_max和AUC增加1.3倍。

（3）髋关节置换术后患者接受磺达肝癸钠2.5mg每日一次后平均稳态药代动力学参数估计值：C_max（mg/l）-0.39（31%），T_max（h）-2.8（18%）以及C_min（mg/l）-0.14（56%）。在髋关节骨折的患者中，磺达肝癸钠稳态血浆浓度：C_max（mg/l）-0.50（32%），C_min（mg/l）-0.19（58%），这与他们的年龄大有关系。

2、分布：

（4）磺达肝癸钠的分布容积是有限的（7-11升）。体外，磺达肝癸钠以剂量依赖血浆浓度结合的形式高度特异地结合于抗凝血酶蛋白（在0.5-2mg/L的浓度范围内为98.6%-97.0%）。磺达肝癸钠与其他血浆蛋白结合不明显，包括血小板因子4。

（5）由于磺达肝癸钠与ATⅢ以外的血浆蛋白结合不明显，预期不会与其他药物发生蛋白结合置换方面的相互作用。

3、代谢：尽管没有得到全面的评价，没有有关磺达肝癸钠代谢，特别是形成活性代谢物的证据。磺达肝癸钠在体外不会抑制CYP450（CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1或CYP3A4）。因此，预期磺达肝癸钠在体内不会通过抑制CYP介导的代谢与其他药物发生相互作用。

4、排泄/消除：在年轻和老年的健康受试者中的消除半衰期大约分别为17和21小时。磺达肝癸钠64-77%被肾脏以原形药物排泄。

5、特殊人群：

（1）儿科患者：磺达肝癸钠未在该人群中进行研究。

（2）老年患者：由于肾功能会随年龄增大而降低，老年人对磺达肝癸钠的消除能力会减低。大于75岁的老年人在进行骨科手术时，其血浆清除率比80ml/min），轻度肾功能损害（肌酐清除率50-80ml/min）的患者其血浆清除率低1.2-1.4倍，中度肾功能损害（肌酐清除率30-50ml/min）的患者其血浆清除率平均低2倍。在重度肾功能损害（肌酐清除率<30ml/min）的患者其血浆清除率比正常肾功能患者低5倍。在中度肾功能损害和重度肾功能损害的患者中，相关的终末半衰期值为29和72小时。

（4）预防静脉血栓。

（5）采用接受磺达肝癸钠的下肢骨科大手术（MOSLL）患者数据，包括肌酐清除率低至23.5ml/min患者的数据，建立群体药代动力学模型。经模型模拟显示，预计肌酐清除率20-30ml/min患者接受2.5mg隔日给药的平均磺达肝癸钠暴露量，与轻中度肾功能损伤（肌酐清除率30-80ml/min）患者接受2.5mg每日一次给药的暴露量相似（参见【用法用量】和【注意事项】）。

6、性别：根据体重调整后没有观察到性别差异。

7、种族：由于种族不同可能导致的药代动力学差异没有进行前瞻性的研究。然而，在亚洲（日本）健康受试者中进行的研究与白种人健康受试者相比没有显示药代动力学方面的差异。类似地，在进行骨科手术的黑人和白人之间没有观察到血浆清除率的差异。

8、体重：磺达肝癸钠血浆清除率随体重增加而增加（每增加10公斤体重，其血浆清除率增加9%）。

9、肝功能损害者：

（1）预期在轻至中度肝脏功能受损的患者中，非结合磺达肝癸钠浓度无改变，因此根据药代动力学资料不需要调整用药剂量。与正常肝功能受试者比较，在中度肝脏功能受损（Child-Pueh分级B）的患者中，单次皮下给予磺达肝癸钠后，C_max和AUC分别降低22%和39%。在肝脏功能受损受试者中，血浆磺达肝癸钠浓度较低应归因于ATⅢ血浆浓度较低，因为与ATⅢ的结合降低，所以导致磺达肝癸钠的肾脏清除率增加。

（2）尚未在重度肝脏功能受损患者中进行磺达肝癸钠药代动力学试验（参见【用法用量】和【注意事项】）。

25℃以下，不能冷冻贮存。

进口药品注册标准JX20100309。