吡格列酮二甲双胍片

本品为复方制剂，其组份为盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍。

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品用于改善2型糖尿病人的血糖控制，适用于单独使用盐酸二甲双胍治疗效果不佳的病人，以及使用盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍联合治疗的病人。

每片含盐酸吡格列酮（以吡格列酮计）15mg和盐酸二甲双胍500mg。

1、一般：

2型糖尿病治疗应以病人的耐受性和有效性为基础个性化治疗，应不超过每日最高推荐剂量盐酸吡格列酮45mg，盐酸二甲双胍2000mg。

2、推荐剂量：

（1）起始剂量应以病人已在使用的盐酸吡格列酮和／或盐酸二甲双胍的剂量为基础。本品一日剂量可分次服用，与食物同服可降低与盐酸二甲双胍有关的胃肠道副反应。

（2）开始服用本品或随着剂量增加后，病人应谨慎监测与液体潴留相关的不良反应。

（3）单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳的病人，基于盐酸吡格列酮常用起始剂量（15-30mg/日），服用本品一日一次或一日两次，每次一片，根据治疗反应的评估结果再逐渐增加剂量。

（4）使用盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍联合治疗转为本品治疗的病人，应根据病人正在服用盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍的剂量，选择服用本品一日一次或一日两次，每次一片。

3、最高推荐剂量：

盐酸吡格列酮的最高推荐剂量为45mg，盐酸二甲双胍的最高推荐剂量为2000mg。

1、王曦等通过吡格列酮二甲双胍片对T2DM患者脂肪细胞因子影响的研究，得出结论吡格列酮二甲双胍片治疗T2DM有较好的临床疗效，在保证有效降低血糖的同时，可以更好的改善脂肪细胞因子水平。（热带医学杂志，2015，15(09):1226-1229.）

2、刘霞通过吡格列酮二甲双胍片联合诺和锐30治疗Ⅱ型糖尿病的临床分析，得出结论对T2MD患者应用吡格列酮二甲双胍片联合诺和锐30治疗能有效改善患者血糖、血脂、糖化血红蛋白，并可改善胰岛功能，减少胰岛素的用量，同时减轻体重，减少低血糖反应发生。（西部医学，2014，26(10):1306-1309.）

据国外文献报道：

1、为期16周的临床试验中，安慰剂加盐酸二甲双胍与盐酸吡格列酮30mg加盐酸二甲双胍比较，发生率≥5%的副反应分别是上呼吸道感染（15.6%和15.5%）、腹泻（6.3%和4.8%）、水肿（2.5%和6.0%）和头痛（1.9%和6.0%）。

2、为期24周临床研究中，盐酸吡格列酮30mg加盐酸二甲双胍与盐酸吡格列酮45mg加盐酸二甲双胍比较，发生率≥5%的副反应分别是上呼吸道感染（12.4%和13.5%）、腹泻（5.8%和4.8%）、恶心（5.8%和3.6%）、头痛（4.6%和5.3%）、尿道感染（5.8%和5.3%）、窦炎（4.4%和5.0%）、头晕（5.4%和4.8%）、下肢水肿（2.9%和11.3%）和体重增加（2,9%和6.7%）。由于副反应导致停药，两个治疗组分别是7.8%和1.7%。

3、两个治疗组的常见副反应与单独使用吡格列酮相似、在安慰剂与单独使用盐酸吡格列酮的对照临床试验中，其他的发生率≥5%副反应包括肌痛（2.7%和5.4%）、牙病痛（2.3%和5.3%）、糖尿病恶化（8.1%和5.1%）和咽炎（0.8%和5.1%）。

4、在美国的双盲研究中，用盐酸吡格列酮加盐酸二甲双胍治疗的病人贫血的发生率≤2%；在单药治疗中，病人水肿的发生率，盐酸吡格列酮组为4.8%，安慰剂组为1.2%。水肿多为轻度或中度。

5、其他详见说明书。

1、本品不适用于已确定的纽约心脏联合症（NYHA）心脏衰竭Ⅲ或Ⅳ的病人。

2、本品不适用于下列病人：

（1）肾衰或肾功能障碍（如血清肌酐水平≥1.5mg/dL[男性]，≥1.4mg/dL[女性]或肌酐清除异常）可能引发心血管虚脱、急性心肌梗死和败血病。

（2）已知对吡格列酮、二甲双胍成分过敏者。

（3）急性或慢性代谢性酸中毒。包括糖尿病酮症酸中毒伴随昏迷或不伴随昏迷。糖尿病酮症酸中毒应用胰岛素治疗。

3、接受静脉注射碘化造影剂在内的放射治疗的病人应暂停使用，因为这些治疗可能导致肾功能急性变化。

4、现有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因的肉眼血尿的患者禁用本品。

1、一般：盐酸吡格列酮

只有胰岛素存在时，吡格列酮才产生降糖效果，因此本品不宜治疗1型糖尿病病人或糖尿病酮酸中毒。

治疗开始之前，应向患者或其家属充分解释膀胱癌风险。当发生任何血尿、尿急、排尿疼痛症状时，病人必须立即咨询医生。

服用吡格列酮过程中应定期检查，如尿液检查。如观察到异常，应采取适当的措施。此外，停止服用吡格列酮后应继续观察。

（1）低血糖：接受吡格列酮联合胰岛素或其它口服降糖药治疗的病人，可能出现低血糖的风险，降低联用药物的剂量是必要的。

（2）心脏：在美国安慰剂对照的临床试验中，NYHAⅢ级和Ⅳ级心脏病人除外，在单独使用吡格列酮或联合磺酰脲类或二甲双胍使用，与安慰剂组比较，与体积膨胀有关的严重心脏副反应事件发生率没有增加。当吡格列酮与胰岛素联用，有少数有心脏病史的病人发展为充血性心衰。之前已批准的吡格列酮临床研究，未观察NYHAⅢ级和Ⅳ级心脏病人，对这类病人如何使用吡格列酮未加说明。在吡格列酮新药市场监测期中，报道了充血性心衰病例（无论病人是否已知自己有或无心脏病史）。

（3）水肿：在所有美国吡格列酮临床研究中，与安慰剂组比较，服用吡格列酮水肿发生比较频繁且与剂量相关。在新药市场监测期，均收到轻度或中度水肿报告。包括吡格列酮在内的噻唑烷二酮类能够引起液体滞留，从而加重或导致充血性心衰，有心衰风险的病人需谨慎使用本品。需严格监控病人心脏衰竭的征兆和症状。

（4）体重增加：单独使用或联合其它降糖药使用，吡格列酮均观察到体重增加且与剂量有关。体重增加的作用机理尚不清楚，可能与水肿和脂肪累积相关。

（5）排卵：服用吡格列酮，和其它噻唑烷二酮类药物类似，可能导致绝经期前不排卵的妇女重新排卵。因此，当服用本品时，应推荐绝经前妇女应当采取适当的避孕措施。临床研究中没有考察可能的影响，所以发生的频率也无从知晓。

（6）血液学：在所用吡格列酮临床研究中，用吡格列酮治疗的病人的血色素平均下降2%-4%。这些变化主要发生在治疗初期的4-12周，之后想对维持稳定。这些变化可能与血液体积增加有关，罕见与临床血液疾病相关。本品可能引起血色素和血细胞比容下降。

（7）对肝脏的影响：

在世界范围内的临床研究中，有超过4500名受试者接受吡格列酮的治疗，在美国的临床研究中，超过4700名2型糖尿病病人接受吡格列酮治疗。在临床研究中，没有迹象表明药物引起的肝毒性或ALT水平升高。

在美国进行的临床研究中，服用吡格列酮的1526名病人中4人（0.26%）与服用安慰剂的793人中2人（0.25%）发生ALT值≥正常值上限的3倍。服用吡格列酮的病人的ALT升高是可逆的，且不一定与吡格列酮治疗有关。

在吡格列酮市场监测期，收到肝炎和肝脏酶升高或超过正常值上限的3倍的报告，发生致命或非致命的肝功能衰竭的报告非常罕见，尽管诱因尚未确定。

尽管大规模、长期临床研究结果和新药市场监测安全数据并未确定吡格列酮的肝毒性，但建议使用本品的病人，用药期间监测肝脏酶。

在开始使用本品治疗前，所有病人均应测定血清ALT水平，之后该项检查也应定期检查。若有肝损害症状如恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食、尿色加深，病人应进行肝功能检查，应在实验室测定基础上进行临床判断是否继续使用本品治疗。若出现黄疸，应停止该药治疗。

处在肝病活动期或ALT值超过正常值上限的2.5倍的病人，初始治疗不宜使用本品。在开始或持续使用本品治疗期间有轻度肝脏酶偏高的病人（ALT值在正常值上限的1-2.5倍），应加以评估来判断肝脏酶升高的原因。轻度肝脏酶偏高的病人开始和持续使用本品治疗都应谨慎，应进行适当的临床随访，包括频繁监测ALT水平。

如果血清转氨酶再升高（ALT值＞正常值上限的2.5倍），应更频繁监测肝功能，直至ALT值恢复正常或回到治疗前水平。若ALT值超过正常值上限的3倍，应重复进行肝功能检查。若ALT值保持在超过正常值上限的3倍或出现黄疸，应停止本品的治疗。

（8）斑点状水肿：在市场监测期，有服用吡格列酮或其它噻唑烷二酮类药物的糖尿病病人出现斑点状水肿的报告。一些病人会出现视力模糊或视力敏感度下降，但是一些病人是在常规眼科检查中诊断出的。一些病人被诊断出斑点状水肿时出现外周性水肿。一些病人在停止使用噻唑烷二酮类药物后斑点状水肿得到改善。吡格列酮和斑点状水肿是否存在因果关系尚未知晓。糖尿病病人应根据美国糖尿病协会的治疗标准进行定期的眼科检查。另外，任何有视觉症兆的糖尿病病人需迅速求助于眼科医生，不管病人正在服药或其他身体检查。

（9）骨折：一项由平均病程9.5年的2型糖尿病病人参加的随机试验（PROactive）提示，服用吡格列酮的女性病人骨折发生率增加。在平均34.5个月的跟踪研究中，服用吡格列酮和安慰剂的女性病人骨折的发生率分别为5.1%和2.5%。在治疗的第一年后和剩余，这个差别在治疗的第一年后被记录了下来，并且在整个研究期间保持记录。注意到女性病人的大多数骨折是非椎体骨折，包括下肢和上肢末梢。服用吡格列酮和安慰剂的男性病人骨折的发生率没有增加，分别为1.7%和2.1%。在对病人使用吡格列酮治疗的过程中要注意骨折的危险，特别是女性病人，以及根据目前的治疗标准评价和保持骨骼健康。

2、一般：盐酸二甲双胍

（1）监测肾功能：

二甲双胍经肾代谢，肾功能损害加剧，增加二甲双胍蓄积风险和乳酸酸中毒。因此，血清肌氨酸酐水平超过其年龄正常值上限的病人，不宜接受本品治疗。因为年龄和肾功能下降有关，所以高龄病人使用本品，应使用最小有效剂量以达到合适的降糖效果。老年病人，尤其大于80岁，应定期监测肾功能。一般，使用本品不宜用至最大剂量的二甲双胍。

在使用本品治疗前和治疗中，至少每年应评估肾功能是否正常。对预计可能发生肾功能损害的病人应增加监测频率。若出现肾功能损害，应停止使用本品。

（2）联合用药对肾功能和二甲双胍分布的影响：联合用药可能影响肾功能或导致血液动力学显著改变或可能干扰二甲双胍的分布，如经肾小管分泌排泄的阳离子药物，因此应谨慎使用。

（3）放射研究包括使用血管内碘化造影剂：使用碘剂的血管内研究可能导致肾功能的急性变化并与服用二甲双胍的病人发生乳酸酸中毒有关。因此，对计划进行该类研究的病人，在研究开始前和过程中，应暂停使用本品，研究结束后48小时，在重新评估肾功能并确认肾功能正常的情况下，可再次使用本品。

（4）缺氧状态：各种原因引起的心血管虚脱（休克）、急性充血性心衰、急性心肌梗死或其它缺氧引起的典型症状，与乳酸酸中毒有关，也可能引起肾前性氨血症。使用本品治疗的病人出现上述症状时，应立即停药。

（5）外科手术：对任何外科手术，应暂时推迟使用本品（小手术且不需要限制饮食和饮水的除外），在病人可以重新开始口服和经评估肾功能正常后，可继续服用本品。

（6）酒精的摄入：酒精有增加二甲双胍乳酸盐代谢的作用，因此，应警告服用本品的病人，避免过量饮酒（包括暂时和长期饮酒）。

（7）肝功能损害：因为肝功能损害与一些乳酸酸中毒病例有关，对于有肝病的病人一般应避免使用本品。

（8）维生素B₁₂水平：在为期29周的二甲双胍对照临床研究中，约有7%的病人血清VB₁₂低于之前的正常水平。这种降低几乎不可能引起贫血。当停止使用二甲双胍或补充VB₁₂后，可迅速恢复正常。建议服用本品的病人每年监测血液学参数，对出现的异常进行研究和处理。个别群体（VB₁₂或钙吸收不佳）可预见会出现VB₁₂水平下降，对这些病人，每2-3年检测血清VB₁₂水平是有益的。

（9）血糖控制良好的2型糖尿病病人的临床状态的改变：用本品很好控制血糖的2型糖尿病病人出现实验室异常或患病（尤其尚难确定的疾病）应立即评估是否为酮酸中毒或乳酸酸中毒，评估包括血液电解质和酮体、血糖和血液pH、乳酸盐、丙酮酸盐和二甲双胍水平。如果酸液过多，应立即限制使用本品并采取有效措施。

（10）低血糖：正常情况下使用二甲双胍的病人不发生低血糖，但当体内摄入热量不足、剧烈运动后未及时补充热量、联合使用其它降糖药（如磺酰脲类和胰岛素）及饮酒时可能发生低血糖。年老、劳累过度或营养不良的病人和肾上腺或垂体功能不全或饮酒过量者易发生低血糖。对老年人和服用β肾上腺素阻滞药者，低血糖很难确诊。

（11）血糖控制失效：已稳定控制血糖的病人出现发烧、外伤、感染或需手术时，会出现暂时血糖控制不佳。在这种情况下应暂停本品，而暂时用胰岛素代替。上述急性症状解决后，再恢复使用本品。

（12）实验室检查：

应定期检查FPG和A1C以监测血糖控制情况和本品的治疗效果。

在本品治疗的初期和治疗过程中均应定期监测肝脏酶。

应定期检测血液学参数（如血色素/血细胞比容、红血球胞指数）和肾功能，至少每年依次。二甲双胍治疗时，极少发生巨幼红细胞贫血，确诊前，首先排除VB₁₂缺乏。

（13）病人宜教：

对病人进行以下宜教是必要的。病人应坚持饮食控制、合理安排锻炼计划、定期测定血糖和糖化血红蛋白水平。

在应激反应中，如发热、外伤、感染、手术等期间，治疗可能需要调整，应提醒病人及时咨询。

应告知病人，可能发生乳酸酸中毒的风险、症状和易导致乳酸酸中毒发生的情况。

应告知病人，若有无法解释的过度换气、肌痛、乏力、嗜睡或其它非特异性症状，病人应立即停止本品治疗并告知他们的医生。服用二甲双胍或本品初期常发生胃肠道不适，若有无法解释的症状，病人应立即就医。

治疗稳定期出现胃肠道不适，通常与药物无关，应该评估该症状以确定是否为乳酸酸中毒或其它严重疾病。

服用本品期间，病人应避免过量饮酒，无论暂时还是长期的。

服用本品期间，有体重异常快速增加、水肿、气短或其它心衰症状，病人应立即告知医生。

应告知病人，治疗开始前要抽血检查肝功能，以后也要定期进行同样的检查。应告知病人，有无法解释的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、食欲不振、尿色加深等情况时，应及时就医。

对于绝经期前无排卵的胰岛素抵抗病人，噻唑烷二酮类，包括含吡格列酮的本品的治疗可能导致重新排卵，这些病人服用本品，如果不采取有效的避孕措施，则有怀孕的风险。可能的后果和发生的频率尚无定论。

当联合应用口服降糖药时，会有发生低血糖的风险。开始服用本品时，低血糖风险及其症状、治疗和易导致低血糖发生的情况均应向病人说明。

病人应被告知按照规定和指示服用本品，在医生指导下增加剂量。

3、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠类型C：据目前资料中，妊娠期间血糖异常，可能增加新生儿先天异常发生及增加新生儿致病率和致死率，因此，多数专家建议，妊娠期间宜使用胰岛素维持血糖接近正常值。妊娠期间不应使用本品，除非对胎儿的益处大于潜在的风险。尚未开展妊娠妇女使用本品或其单个成分适当的对照研究。与本品有关的动物试验也未进行。

（2）哺乳期妇女：哺乳期妇女使用本品的研究尚未进行。吡格列酮和二甲双胍单独使用时，在泌乳大鼠中，无论吡格列酮还是二甲双胍均可分泌到乳汁中。尚不清楚在人体中，盐酸吡格列酮或二甲双胍，能否分泌进入乳汁中。因为许多药物可分泌进入乳汁，母乳喂养的妇女不应使用本品。若停止使用本品，单独靠调节饮食不能很好控制血糖，建议使用胰岛素。

4、儿童用药：儿童使用本品的安全性、有效性尚无定论，故不建议使用。

5、老年用药：

（1）盐酸吡格列酮：在安慰剂对照的盐酸吡格列酮临床试验中，约有500名病人年龄在65岁以上。盐酸吡格列酮的有效性和安全性在这些病人和年轻病人之间无显著差别。

（2）盐酸二甲双胍：在二甲双胍对照临床试验中未包括足够数量的老年病人，尚不能确定与年轻病人之间对该药反应存在差异，其它临床试验的报告也不能确定存在这种差异。二甲双胍经肾排泄，若肾功能不全将增加严重副反应的发生。因为衰老与肾功能相关，随年龄增加应慎用本品。谨慎选择剂量，定期检测肾功能。一般，老年病人不应增加至本品最高剂量。

6、药物过量：

（1）盐酸吡格列酮：在对照的临床试验中，出现了一例病人服用盐酸吡格列酮过量。一男性病人以120mg/日的剂量服用了4天，之后的7天里，用药剂量达180mg/日。他说，这期间未出现任何临床症状。当出现服药过量时，应根据病人临床症状、体征进行适当的支持治疗。

（2）盐酸二甲双胍：盐酸二甲双胍发生药物过量，其中包括摄入量超过50g，药物过量事件中约有10%发生低血糖，但未确定与盐酸二甲双胍相关。药物过量事件中约有32%发生乳酸酸中毒，在良好血液动力学条件下，二甲双胍可被透析清除至170ml/min，对怀疑有药物过量的病人，可使用血液透析清除体内积累的二甲双胍。

1、与以下药物合用需注意：

（1）盐酸吡格列酮：口服避孕药、咪达唑仑、硝苯地平ER、酮康唑、阿托伐他汀钙、吉非贝齐、利福平。

（2）盐酸二甲双胍：速尿、硝苯地平、阳离子药物。

2、其它：有些药物可造成高血糖导致血糖控制失败。这类药物包括噻嗪类和其它利尿类、类固醇、吩噻嗪类、甲状腺产品、雌激素、口服避孕药、苯妥英、盐酸、类交感神经剂、钙通道阻滞药、异烟肼。当这些药物与本品合用时，病人应注意观察保持适当的血糖控制水平。

3、在健康受试者中进行的单剂量二甲双胍与普萘洛尔和二甲双胍与布洛芬的相互作用研究表明相互之间无干扰。

4、二甲双胍与血浆蛋白结合率可忽略不计，因此与蛋白结合率高的药物如水杨酸盐、磺胺、氯霉素、丙磺舒等不发生相互作用。

本品含有两种用于2型糖尿病的具有不同作用机制的降糖药：盐酸二甲双胍，属双胍类；盐酸吡格列酮，属噻唑烷二酮类。

1、盐酸吡格列酮：

（1）盐酸吡格列酮的作用机制依赖胰岛素的存在。盐酸吡格列酮通过降低外周和肝脏的胰岛素抵抗，增加了依赖胰岛素的葡萄糖处理，降低了肝糖输出。盐酸吡格列酮为高选择性过氧化物酶体增值激活受体γ（PPARγ）的激动剂，其主要作用机理为激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素所作用组织的PPARγ核受体，从而调节胰岛素应答基因的转录，控制血糖的生成、转运和利用。

（2）在糖尿病动物模型中，吡格列酮降低2型糖尿病胰岛素抵抗引起的高血糖、高胰岛素和高甘油三酯血症。在许多的胰岛素抵抗动物模型中可观察到，吡格列酮代谢产物可增加胰岛素依赖组织的敏感性。

2、盐酸二甲双胍：

盐酸二甲双胍可改善2型糖尿病人的糖耐量，降低基础和餐后血糖。盐酸二甲双胍可降低肝糖产生，降低肠内糖吸收，并通过增加外围血糖吸收利用而提高胰岛素敏感性。

本品尚未进行毒理研究，下面数据为盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍单独使用时的研究结果。

1、盐酸吡格列酮：

（1）遗传毒性：Ames试验、哺乳动物细胞正向基因突变试验、CHL细胞体外细胞遗传学试验、非程序性DNA合成试验和体内微核试验结果均阴性。

（2）生殖毒性：在交配前及整个妊娠期，每日经口给予本品剂量达40mg/kg/日（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的9倍），对雌、雄大鼠的生育力未见不良影响。

（3）致癌性：用雌、雄大鼠进行了一项为期2年的致癌性试验，经口给药剂量达63mg/kg/日（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量45mg的14倍），结果显示，除膀胱外，其他器官均未出现给药所致的肿瘤。给药剂量≥4mg/kg/日（按体表面积折算，几乎与临床推荐最大剂量相等），在雄性大鼠体内发现良性或恶性过度性细胞肿瘤。这些结果与人之间的相关性尚不清楚。用雌、雄小鼠进行了为期2年的致癌性试验，经口给药剂量达100mg/kg/日（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的11倍），结果任何器官均未出现给药所致的肿瘤。在对临床试验中接受本品一年的1800多名病人进行的尿细胞学前瞻性评价中，未发现膀胱肿瘤。

2、盐酸二甲双胍：

（1）遗传毒性：在下列体外试验中未显现致突变特性：Ames试验（鼠伤寒沙门氏菌）、基因突变试验（小鼠淋巴瘤细胞）、或染色体畸变试验（人淋巴瘤细胞）。小鼠体内微核试验结果也为阴性。

（2）生殖毒性：雌性和雄性大鼠，经口给予本品剂量达600mg/kg/日（按体表面积折算，相当于本品中二甲双胍的最高剂量的3倍），生育能力不受影响。

（3）致癌性：分别用大鼠和小鼠进行为期104周和91周的致癌性试验，经口给药剂量分别达900mg/kg/日和1500mg/kg/日（按体表面积折算，相当于本品中2000mg二甲双胍的4倍），雌性、雄性小鼠均未发现致癌性。类似的，大鼠中未发现潜在的致癌性。但是，口服900mg/kg/日的雌性大鼠出现一例良性间质子宫息肉。

据国外文献报道：吸收、分布和生物利用度。

1、单剂量、空腹，本品与单方同等剂量的盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍的生物等效性研究表明，试验组盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍的曲线下面积（AUC）和峰浓度（C_max）与对照组相当。

2、食物不影响本品中盐酸吡格列酮的吸收分布。食物不影响盐酸二甲双胍的AUC；但平均峰浓度下降28%，食物均使盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍的达峰时间延迟（吡格列酮廷迟1.9小时，二甲双胍延迟0.8小时），这些变化无显著临床意义。

密封，25℃以下保存。

国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH00282011。