己酮可可碱氯化钠注射液

本品主要成分为己酮可可碱、氯化钠。

本品为无色的澄明液体。

本品用于：

1、脑部血循环障碍如暂时性脑缺血发作、中风后遗症、脑缺血引起的脑功能障碍。

2、外周血循环障碍性疾病如血栓栓塞性脉管炎、腹部动脉血障碍、间歇性跛行或静息痛。

3、内耳循环障碍如突发性耳聋、老年性耳鸣及耳聋。

4、眼部血循环障碍。

100ml：己酮可可碱0.1g、氯化钠0.9g。

1、静脉滴注。用时患者应处于平卧位。

2、初次剂量为己酮可可碱100mg，于2-3小时内输入，最大滴速不可超过100mg/小时。根据患者耐受性可每次增加50mg，但每次用药量不可超过200mg，每日1-2次。最大剂量不应超过400mg/24小时。

1、常见的不良反应：恶心、头晕、头痛、厌食、腹胀、呕吐等，其发生率约在5%以上。

2、较少见的不良反应：

（1）心血管系统：血压降低，呼吸不规则，水肿，神经系统的焦虑、抑郁、抽搐。

（2）消化系统：厌食、便秘、口干、口喝。

（3）皮肤：血管性水肿、皮疹、指甲发亮。

（4）其他：视力模糊、结膜炎、中央盲点扩大，味觉减退，唾液增多，白细胞减少，肌肉酸痛，体重改变等。

3、偶见的不良反应：心绞痛、心律不齐、黄疸、肝炎、肝功能异常、血液纤维蛋白原降低、再生不良性贫血等。

4、本品上市后监测到以下不良反应/事件：

（1）免疫系统损害：过敏反应如超敏反应、类速发严重过敏反应，罕见过敏性休克、血管神经性水肿、支气管痉挛。

（2）胃肠系统损害：恶心、呕吐、腹部不适、腹胀、腹痛、腹泻、口干、嗳气、消化不良、胃食管返流、味觉减退、唾液增多、胃肠道出血。

（3）各类神经系统损害：头晕、头痛、头部不适、感觉减退、震颤。

（4）眼器官损害：视物模糊、视觉损害、结膜出血、视网膜出血。

（5）皮肤及皮下组织损害：瘙痒、荨麻疹、斑丘疹、红斑、皮肤黏膜出血、多汗。

（6）心血管系统损害：心慌、心悸、心律失常、心动过速、心绞痛。

（7）精神系统损害：烦躁不安、抽动、焦虑、睡眠障碍。

（8）呼吸系统损害：呼吸困难、呼吸急促、窒息感、支气管痉挛。

（9）全身性损害：胸部不适、胸痛、乏力、寒战、发热、水肿。

（10）血管及淋巴管类损害：潮红、静脉炎、注射部位疼痛、低血压。

（11）肝胆系统损害：肝功能异常、肝转氨酶或碱性磷酸酶升高。

（12）血液及淋巴系统损害：罕见血小板减少，白细胞减少。

（13）其他如血压升高、血压降低、低血糖、泌尿生殖道出血、鼻出血等。

对己酮可可碱过敏者、脑出血患者及广泛视肉膜出血者、急性心肌梗塞病人、妊娠期、严重冠状动脉及脑血管硬化伴高血压、严重的心律失常者禁用本品。

1、本品可引起过敏性休克。用药前应询问患者药物过敏史，用药过程中要密切监测，如果出现皮疹、瘙痒、呼吸困难、血压下降等症状和体征，应立即停药并及时治疗。

2、如果在己酮可可碱治疗期间出现视网膜出血，应立即停药。

3、己酮可可碱可以增加抗凝剂的效果，如果患者在有出血倾向时，同时服用抗凝剂，很可能引发出血。在使用己酮可可碱时，可以口服抗凝剂（维生素K拮抗剂），但应严格监测出血风险，建议进行凝血测试（INR）。

4、有出血倾向或新近有出血史的患者不宜应用此药。

5、低血压和循环状态不稳定者应慎用本品，因为本品可引起一过性低血压，并伴有虚脱的倾向。

6、对肾功能不全患者（肌酐清除率低于30ml/min）或严重肝功能障碍患者，应降低己酮可可碱使用量，并监测肝肾功能。

7、低血压、血压不稳或肾功能严重失调患者慎用。因本品为含钠离子，故需低钠者应慎用。

孕妇及哺乳期妇女用药：动物实验中提示长期应用已酮可可碱有增加纤维瘤发生机会，但没有明显致畸性。妊娠妇女是否应用此药应考虑利弊；已酮可可碱及其代谢产物可由乳汁分泌，哺乳期妇女应暂停使用。

儿童不推荐使用。

老年患者在肝脏代谢减慢，通过肾脏、粪便排泄速率减慢，应酌情减量。

1、与抗血小板或抗凝血药合用时，凝血时间延长，在应用华法&的病人中合用此药时应当减少剂量。

2、与茶碱类药物合用时有协同作用，可增加茶碱的药效与毒性反应。因此必须调整茶碱和己酮可可碱的剂量。

3、与抗高血压药、P受体阻滞剂、洋地黄、利尿剂、抗糖尿病及抗心律失常的药物合用时没有明显的交叉作用发生，但可有轻度加重血压下降，应注意。

过量反应常在服药后45小时出现，主要表现为潮红、血压降低、抽搐、嗜唾、甚至昏迷，过量反应时应注意维持血压和补充液体，所有过量患者均可完全恢复。

已酮可可碱及其代谢产物通过降低血液粘度改善血液流变性，确切的作用方式和导致临床症状改善的作用尚需确定。己酮可可碱有剂量依赖性地降低血液粘度、提高红细胞变形性、改善白细胞的血液流变特性的作用，并能抑制嗜中性粒细胞的粘附和激活。对于患有慢性外周动脉血管疾病的病人，本品可增加血流，影响微循环并提高组织的供氧量。

1、遗传毒性：小鼠体内微核试验（Ames试验）、多种沙门氏菌致突变试验、体外培养哺乳细胞试验（程序外DNA合成试验）结果均为阴性。

2、生殖毒性：大鼠和家兔分别经口给予576和264mg/kg（以体重计，分别为人每日最大推荐剂量的24倍和11倍，以体表面积计，分别为人每日最大推荐剂量的4.2倍和3.5倍），未发现胎儿畸形。大鼠576mg/kg组，发现再吸收的增加。在怀孕妇女身上尚无充分的和严格的对照研究。怀孕期间，己酮可可碱只有在对胎儿利大于弊时才可使用。己酮可可碱及其代谢物可以分泌到乳汁。由于本品可致大鼠肿瘤发生，在考虑对哺乳期妇女的重要性后，需在停止哺乳或停止用药中做出选择。

3、致癌性：大鼠连续18个月给予本品，剂量为450mg/kg（以体重计，约为人每日最大推荐剂量的19倍，以体表面积计，约为人每日最大推荐剂量的3.3倍），然后再以非暴露量给药6个月，己酮可可碱可明显增加雌性鼠的良性乳腺纤维腺瘤的发生。此发现与人使用的相关性尚不明确。在同等剂量下的小鼠长期致癌试验中未见异常。

本品不与血浆蛋白结合，主要在肝脏代谢，通过肾脏排泄，其原型药物及代谢物的消除半衰期约为0.5小时和1.5小时。

遮光，密闭保存。

国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-（X-117）-2004Z。

1、取本品适量（约相当于己酮可可碱10mg），置水浴上蒸干，残渣加盐酸1ml与氯酸钾0.1g，置水浴上蒸干，残渣遇氨气即显紫色，再加氢氧化钠试液数滴，紫色即消失。

2、取本品适量（约相当于己酮可可碱10mg），加稀硫酸1ml，滴加碘试液数滴，即生成棕色沉淀。

3、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

4、本品显钠盐的鉴别（1）的反应和氯化物的鉴别（1）的反应（通则0301）。

1、pH值：应为4.5-6.0（通则0631）。

2、有关物质：精密量取本品，用溶剂[甲醇-0.544%磷酸二氢钾溶液（1:1）混合液]定量稀释制成每1ml中约含己酮可可碱0.4mg的溶液作为供试品溶液;另取可可碱对照品、茶碱对照品、咖啡因对照品与己酮可可碱对照品，精密称定，加溶剂溶解并定量稀释制成每1m中各约含0.8μg的混合溶液，作为对照品溶液。除进样体积为50μl外，照已酮可可碱有关物质项下的方法测定。供试品溶液色谱图中如有与可可碱峰、茶碱峰或咖啡因峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，均不得过己酮可可碱标示量的0.2%；其他单个未知杂质峰面积不得大于对照品溶液中己酮可可碱峰面积（0.2%）；杂质总量不得过1.0%。

3、重金属：取本品20ml，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml与水适量使成25ml，依法检査（通则0821第一法），含重金属不得过千万分之五。

4、渗透压摩尔浓度：取本品，依法测定（通则0632），渗透压摩尔浓度应为260-320mOsmol/kg。

5、细菌内毒素：取本品，依法检査（通则1143），每1ml中含内毒素的量应小于0.50EU。

6、其他：应符合注射剂项下有关的各项规定（通则0102）。

1、己酮可可碱：照高效液相色谱法（通则0512）测定。

2、色谱条件与系统适用性试验：用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.544%磷酸二氢钾溶液（48：52）为流动相；检测波长为272nm。取咖啡因对照品与己酮可可碱对照品，用流动相溶解并定量稀释制成每1ml中各约含50μg的溶液。取20μl注人液相色进仪，记录色谱图，咖啡因峰与己酮可可碱峰的分离度应大于5.0，理论板数按已酮可可碱峰计算不低于2000。

3、测定法：精密量取本品适量，用流动相定量稀释制成每1ml中约含己酮可可碱50μg的溶液。精密量取20_μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取已酮可可碱对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

4、氯化钠：精密量取本品10ml，加水40ml，再加2%糊精溶液5ml、2.5%硼砂溶液2ml与荧光黄指示液5-8滴，用硝酸银滴定液（0.1mol/L）滴定，每1ml硝酸银滴定液（0.1mol/L）相当于5.844mg的NaCl。