利塞膦酸钠胶囊

本品主要成分为利塞膦酸钠。

本品为硬胶囊，内容物为白色或类白色颗粒和粉末。

本品用于治疗和预防绝经后妇女的骨质疏松症。

5mg。

口服，需至少餐前30分钟直立位服用，一杯（200ml左右）清水送服，服药后30分钟内不宜卧床。用量为一日一次，一次一粒。

1、消化系统：可引起上消化道紊乱，表现为吞咽困难、食道炎、食道或胃溃疡，还可引起腹泻、腹痛、恶心、便秘等。

2、其它：如流感样综合症、头痛、头晕、皮诊、关节痛等。

1、已知对本品过敏者禁用。

2、低钙血症患者禁用。

3、30分钟内难以坚持站立或端坐位者禁用。

1、服药2小时内，避免食用高钙食品（例如牛奶或奶制品）以及服用补钙剂或含铝、镁等的抗酸药物。

2、不宜与阿司匹林或非甾体抗炎药同服。

3、重度肾功能损害者慎用本品。

4、饮食中钙、维生素D摄入不足者，应加服这些药品。

5、勿嚼碎或吸吮本品。

6、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）孕妇用药的安全有效性尚未确立，除非疾病本身对母子的危害性更大并无其他更安全药物代替时，才在妊娠期使用本品。

（2）本品对哺乳婴儿有严重的不良反应，哺乳期妇女应停药或停止哺乳。

7、儿童用药：儿童用药的安全有效性尚未确立。

8、老年用药：临床试验资料表明，老年人和年轻人在服用本品时无安全性和有效性上的差异，但不排除老年人个体对本品具高第敏感性。

9、药物过量：过量使用可能会引起血钙、磷下降，还会出现低血钙症状。牛奶和含钙的抗酸剂可以减少本品吸收，洗胃可以清除未吸收的药物，静脉注射钙制剂，可减轻低血钙症状。

没有有关本品特殊的药物间相互作用的报道。本品不被代谢，也不诱导或抑制肝细胞色素酶P450。

1、钙剂/抗酸剂：本品与钙剂、抗酸剂以及含二价阳离子的口服制剂同服，会影响本品的吸收。

2、激素替代治疗：如运用得当，本品可与激素联合使用。

3、阿司匹林/非甾体抗炎药：在5700名病人参加的本品III期临床试验中，31%病人服用阿司匹林，其中24%为规律服用，48%的病人服用了非甾体抗炎药，其中21为规律服用。结果显示服用阿司匹林/非甾体抗炎药的病人中，上消化道不良反应的发生率，本品组（24.5%）与安慰剂组（24.8%）相似。

4、H₂-受体阻滞剂和质子泵抑制剂：在上述同一试验中，21%病人服用H₂-受体阻滞剂和质子泵抑制剂，这些病人中，上消化道副反应的发生率，本品组与安慰剂组相似。

1、利塞膦酸钠能够与骨中羟磷灰石结合，具有抑制骨吸收的作用。在细胞水平，本品抑制破骨细胞。破骨细胞通常存在于骨表面上，但不具有明显的吸收活性。对大鼠、狗、小猪进行组织形态测定，发现本品可减少骨转换（活化频率，即骨组织重构部位被活化的速率）和骨再塑部位的吸收。

2、动物试验提示，本品可抑制骨质疏松模型大鼠和小型猪的破骨细胞，抑制骨吸收。大鼠和小猪分别经口给予本品（按体表面积折算，剂量分别为人用剂量5mg/m²的4和25倍，计算方法下同），骨量和骨生物力学强度呈剂量依赖性增加，骨密度的增加与骨生物力学强度呈现正相关，对骨结构和骨矿化无明显影响。狗经口给予本品（剂量分别为人用剂量的0.35-1.4倍），可促进骨更新单元水平上的骨平衡。狗经口给予本品1mg/kg/天（约为人用剂量的5倍），可延迟骨折愈合。这种作用与其他二膦酸盐化合物相似，但在0.1mg/kg/天的剂量下不发生。大鼠本品治疗后对骨骼进行组织检查，结果在高剂量（5mg/kg/天，皮下注射）下也没有影响骨矿化，也未出现骨软化。

1、遗传毒性：

（1）本品在沙门氏伤寒菌及大肠杆菌体外回复突变试验（Ames试验）、哺乳动物细胞基因突变试验（CHO/HPRT）、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验、大鼠骨髓细胞微核试验中未见基因毒性。

（2）CHO细胞染色体裂变试验中，浓度达到细胞毒水平时（>675mcg/ml，存活率6％-7％）出现阳性结果，但在细胞存活率达29％的剂量水平时，未发现染色体损伤。

2、生殖毒性：

（1）雌性大鼠经口给予本品16mg/kg/天（按体表面积折算，相当于人用剂量30mg/天的5.2倍，下同），排卵受到抑制。剂量为7mg/kg/天（相当于人用剂量的2.3倍），着床减少，雄性大鼠经口给予本品40mg/kg/天，可见睾丸和附睾萎缩、炎性细胞浸润。

（2）大鼠连续13周经口给予本品16mg/kg/天，也可见睾丸萎缩；犬连续13周经口给予本品8mg/kg/天（相当于人用剂量的8倍），可见中度至重度的精子生成障碍。这些变化随给药剂量的增加和给药时间延长而趋严重。

（3）妊娠期大鼠经口给予本品：剂量≥16mg/kg/天（相当于人用剂量的5.2倍）时，胎鼠成活率降低；在80mg/kg/天的剂量下，胎仔体重下降；在7.1mg/kg/天剂量下，见胸骨或颅骨骨化数明显增高；在≥16mg/kg/天剂量下，胸骨未骨化或骨化不完全均明显增加；在≥3.2mg/kg/天剂量下，可见胚胎腭裂发生率下降，但该发现与临床的相关性尚不清楚。

（4）妊娠家兔经口给予本品：剂量达10mg/kg/天（相当于人用剂量的6.7倍）时，未发现对胚胎骨化产生影响，但14窝中有1窝流产，另外1窝早产分娩。

（5）与其他二膦酸类化合物类似，大鼠在交配期与妊娠期给药，剂量低至3.2mg/kg/天（相当于人用剂量的1倍）可致亲代动物分娩期低血钙症和死亡。此外，本品能在大鼠乳汁中分泌。

3、致癌性：

（1）在104周的致癌研究中，大鼠经口给予本品达24mg/kg/天，未发现明显因药物引起的肿瘤。试验中，雄鼠高剂量组（24mg/kg/天）因毒性反应较大，于第93周时停止试验。

（3）在大鼠80周的致癌研究中，本品给药剂量达32mg/kg/天时未发现明显因药物引起的肿瘤。

1、吸收：

（1）本品口服后由上消化道迅速吸收，血药浓度达峰时间（T_max）约为服药后1小时，在一定剂量范围内（单剂量给药：2.5-30mg，多剂量给药：2.5-5mg），吸收呈剂量依赖性。

（2）连续用药57天内可达到稳态血浆浓度。利塞膦酸钠片的平均绝对口服生物利用度为0.63％（90％置信限：0.54％-0.75％），与食物同服时生物利用度降低。与空腹给药相比，早餐前半小时或晚餐后2小时给药，吸收减少55％；早餐前1小时给药，吸收减少30％。

（3）本品在早餐前至少30分钟给药是有效的。

2、分布：人体平均稳态分布容积为6.3L/kg。人血浆蛋白结合率约为24％。给大鼠和狗静脉注射单剂量¹⁴C标记的本品，吸收量的大约60％分布到骨组织，其余随尿液排出，软组织分布极少，大鼠经多次灌胃后，大约有0.001％-0.01％的本品分布到软组织。

3、代谢：本品在体内无明显代谢。

4、消除：

（1）口服给药后，吸收量的约一半在24小时内随尿排出，未吸收的药物以原形随粪便排出。其平均肾清除率为105ml/min，与肌酐清除率之间呈线性关系，而无剂量依赖性。

（2）终末半衰期（t_1/2）达480h，代表本品从骨组织的解离速率。

5、特殊人群的药代动力学：

（1）儿童：本品尚未在18岁以下患者中进行药代动力学研究。

（2）性别：本品的口服生物利用度和药代动力学基本上没有性别差异。

（3）老年人：老年患者（＞60岁）和年轻患者具有相似的生物利用度，因此老年患者不需调整剂量。

（4）肾功能不全：本品主要以原形经肾排泄。与肾功能正常的人相比，肌酐清除率约为30ml/min的患者，本品的肾清除率约减少70％。严重肾功能损害（肌酐清除率＜30ml/min）的患者慎用本品。肌酐清除率≥30ml/min的患者不需要调整剂量。

（5）肝功能不全：尚未在肝功能损害的患者中评价过本品的安全性和有效性。

密闭，25℃以下干燥处保存。

国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH06212010。