伊曲康唑

本品主要成分为伊曲康唑。

（1）伊曲康唑颗粒：白色至淡黄色颗粒。（2）伊曲康唑分散片：白色片。（3）伊曲康唑胶囊：内容物为类白色或淡黄色丸状颗粒。（4）伊曲康唑口服液：淡黄色或黄色带粘稠性的澄明液体，有樱桃香味。（5）伊曲康唑注射液：无色至微黄色澄明液体。

本品适用于

1、妇科：外阴阴道念珠菌病。

2、皮肤科/眼科：花斑癣、皮肤真菌病、真菌性角膜炎和口腔念珠菌病。

3、由皮肤癣菌和/或酵母菌引起的甲真菌病。

4、系统性真菌感染：系统性曲霉病及念球菌病、隐球菌病（包括隐球菌性脑膜炎）、组织胞浆菌病、孢子丝菌病、巴西副球孢子菌病、芽生菌病和其它各种少见的系统性或热带真菌病。

5、用于治疗HIV阳性或免疫系统损害患者的口腔和/或食道念珠菌病。

6、对血液系统肿瘤、骨髓移植患者和预期发生中性粒细胞减少症（亦即<5细胞/μ1）的患者，在标准治疗不适用，预期对伊曲康唑敏感时，可预防深部真菌感染的发生。目前，预防曲霉病的临床有效性数据上不充足。合理抗真菌药物使用建议参考国家和/或地区指南。

7、对于伴有发热的中性粒细胞减少症患者，疑为系统性真菌病时，可作为伊曲康唑注射液经验治疗的序贯疗法。

（1）伊曲康唑颗粒：0.1g。（2）伊曲康唑分散片：0.1g。（3）伊曲康唑胶囊：0.1g。（4）伊曲康唑口服液：150ml：1.5g。（5）伊曲康唑注射液：25ml：0.25g。

伊曲康唑颗粒/伊曲康唑分散片/伊曲康唑胶囊/伊曲康唑口服液：

为达到最佳吸收，用餐后立即给药，胶囊剂吞服，颗粒剂加水搅拌溶解均匀后口服，分散片加水分散均匀后口服，也可含于口中吮服或吞服。

1、念珠菌性阴道炎：每次0.2g，每日二次，疗程为1日或每次0.2g，每日一次，疗程为3日。

2、花斑癣：每次0.2g，每日一次，疗程为7日。

3、皮肤真菌病：每次0.1g，每日一次，疗程为15日；高度角化区（如足底部癣、手掌部癣）需：延长治疗15日，每次0.1g，每日一次，疗程为15日。

4、口腔念珠菌病：每次0.1g，每日一次，疗程为15日。

5、真菌性角膜炎：每次0.2g，每日一次，疗程为21日。

6、对于一些免疫缺陷病人，如白血病、艾滋病或器官移植病人等，采用伊曲康唑颗粒治疗真菌感染时，伊曲康唑的口服生物利用度可能会降低，剂量可加倍。

7、甲真菌病：

（1）冲击治疗：每次0.2g，每日二次，连用一周为一个冲击疗程。对于指甲感染，推荐采用两个冲击疗程，每个疗程间隔3周：对于趾甲感染，推荐采用三个冲击疗程。每个疗程间隔3周。

（2）或者采用连续治疗：每次0.2g，每日一次，连用三个月。本品从皮肤和甲组织中清除比血浆慢，因此，对皮肤感染来说，停药后2-4周达到最理想的临床和真菌学疗效，对甲真菌病来说在停药后6-9个月达到最理想的临床和抗真菌疗效。

8、系统性真菌病：根据不同的感染选择不同的剂量用法：

（1）曲霉病：0.2g每日一次，疗程为2-5个月，对侵袭性或播散性感染的患者增加剂量至0.2g每日二次。

（2）念珠菌病：0.1-0.2g每日一次，疗程为3周-7个月。

（3）非隐球菌性脑膜炎：0.2g每日一次，疗程为2个月-1年，维持治疗（脑膜感染者）每日一次。

（4）隐球菌性脑膜炎：0.2g每日二次，疗程为2个月-1年。

（5）组织胞浆菌病：0.2g每日一次或0.2g每日二次，疗程为8个月。

（6）孢子丝菌病：0.1g每日一次，疗程为3个月。

（7）副球孢子菌病：0.1g每日一次，疗程为6个月。

（8）着色真菌病：0.1至0.2g每日一次，疗程为6个月。

（9）芽生菌病：0.1g每日一次或0.2g每日一次，疗程为6个月。

伊曲康唑注射液：

1、用药说明：随本品一同提供带双向开关和0.2μm管内过滤器的输液延长管。必须使用包括管内过滤器在内的专用输液延长管，保证按正确方法用药。

2、用法：静脉滴注（参见说明书后附“使用介绍”）。

3、用量：

（1）开始2天给予本品每日2次，以后改为每日1次。

（2）第1、2天的治疗方法：每日2次，每日1个小时静滴200mg伊曲康唑。

（3）从第3天起的治疗方法：每日1次，每次1个小时静滴200mg伊曲康唑。静脉用药超过14天的安全性尚不明确。

（4）或遵医嘱。

4、肾功能损害患者：肾功能损害患者静滴伊曲康唑的数据有限。本品必需成分羟丙基-β-环糊精通过肾小球滤过作用清除。因此，肌酐清除率（CrCl）低于30ml/min的重度肾功能损害患者禁用。轻度、中度肾功能损害患者应谨慎使用本品。密切监测血清肌酐水平，如发现可疑子毒性，应考虑改用口服胶囊。

5、肝功能损害患者：肝功能损害患者使用伊曲康唑的数据有限，应谨慎使用本品。

1、陈洁华，叶伟等通过伊曲康唑分散片治疗中重度脂溢性皮炎临床疗效，得出结论使用伊曲康唑分散片治疗中重度脂溢性皮炎能明显缓解患者局部炎症反应,减少复发率，且患者不良反应少。（深圳中西医结合杂志,2016,26(07):89-90.）

2、王先文，彭云等通过国产伊曲康唑分散片间隙冲击治疗甲真菌病多中心对照研究，得出结论国产伊曲康唑分散片治疗甲真菌病疗效和安全性与进口伊曲康唑胶囊相当。（中国麻风皮肤病杂志,2012,28(03):177-179.）

3、王云香通过研究伊曲康唑胶囊联合克霉唑阴道片对霉菌性阴道炎临床疗效及不良反应发生率的影响，得出结论采取克霉唑阴道片及伊曲康唑胶囊对霉菌性阴道炎予以联合治疗，可提高疾病治疗效果，且不会增加不良反应发生风险,具有安全性。（北方药学,2019,16(03):179+178.）

4、陈婷通过研究伊曲康唑胶囊联合克霉唑阴道片对霉菌性阴道炎患者生活质量及不良反应发生率的影响，得出结论伊曲康唑胶囊与克霉唑阴道片联合可有效改善霉菌性阴道炎患者临床症状及生活质量，减少不良反应,效果显著，值得借鉴。（世界最新医学信息文摘,2019(17):142-143.）

5、闫文彬通过研究伊曲康唑胶囊与两性霉素B滴眼液治疗真菌性角膜炎效果及对患者症状改善时间影响评价，得出结论临床上，应用伊曲康唑联合两性霉素B滴眼液治疗真菌性角膜炎，可加快患者症状的改善，且总有效率显著，故方案推广意义大。（海峡药学,2019,31(01):135-136.）

1、在本节中，介绍了不良反应。不良反应是基于对现有不良事件信息的全面评估，认为与使用伊曲康唑有合理相关性的不良事件。在个体病例中，不能可靠地确定与伊曲康唑的因果关系。而且，由于临床试验在各种不同条件下进行，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中不良反应发生率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应发生率。

2、安全性特征总结：从临床试验和或自发报告系统中发现的本品治疗时最常报告的药物不良反应（ADR）为头晕、头痛、味觉障碍、呼吸困难、咳嗽、腹痛、腹泻、呕吐、恶心、消化不良、皮疹和发热。最严重的不良反应为严重过敏反应、心脏衰竭充血性心力衰竭肺水肿、胰腺炎、严重肝脏毒性（包括一些致命性急性肝衰竭病例）和严重皮肤反应。

3、10项临床试验中，＜1%使用本品治疗的患者报告的不良反应：血液和淋巴系统异常、白细胞减少症、血小板减少症、免疫系统异常、超敏反应、代谢及营养性疾病、低钾血症、神经系统异常、触觉减退、周围神经病、感觉错乱、耳及迷路异常、耳鸣、心脏疾病、心力衰竭、胃肠道疾病、便秘、肝胆疾病、肝衰竭、高胆红素血症、皮肤及皮下组织疾病、瘙痒、荨麻疹、肌肉、骨骼及结缔组织疾病、关节痛、肌痛、生殖系统及乳腺疾病、月经紊乱、全身性疾病和应用部位情况、水肿。观察到的儿童患者药物不良反应的特征与成人患者类似，但儿童患者中药物不良反应发生率更高上市后经验除以上列出的临床试验中报告的不良反应外。

4、以下为伊曲康唑胶囊和或伊曲康唑注射液临床试验中报告的，与伊曲康唑相关的其他不良反应列表，其中不包括专门针对注射给药的不良反应术语“注射部位炎症”：

（1）感染和侵袭：鼻窦炎，上呼吸道感染，鼻炎。

（2）血液及淋巴系统疾病：粒细胞减少症。

（3）免疫系统疾病：类速发过敏反应。

（4）代谢及营养类疾病：高血糖症，高钾血症，低镁血症。

（5）精神疾病：意识模糊状态。

（6）神经系统疾病：嗜睡、震颤。

（7）心脏器官疾病：左心室衰竭，心动过速。

（8）心血管系统疾病：高血压，低血压呼吸、胸及纵膈疾病：肺水肿，发声困难。

（9）胃肠系统疾病：胃肠障碍，胃肠胀气。

（10）肝胆系统疾病：肝炎，黄疸，肝功能异常。

（11）皮肤及皮下组织类疾病：红斑性发疹，多汗。

（12）肾脏及泌尿系统疾病：肾脏损害，尿频，尿失禁。

（13）生殖系统及乳腺疾病：勃起功能障碍。

（14）全身性疾病及给药部位反应：全身水肿，面部水肿，胸痛，疼痛，疲乏，寒战。

（15）实验室检查：丙氨酸氨基转移酶升高，天冬氨酸氨基转移酶升高，血碱性磷酸酶升高，血乳酸脱氢酶升高，血尿素增加，y谷氨酰转移酶升高，肝酶升高，尿液分析异常。

5、儿童：

（1）250例6个月到14岁儿童患者参与的5项开放性临床试验评价了本品的安全性。这些患者至少接受一次本品用于预防真菌感染或治疗鹅口疮或系统性真菌感染，并提供了安全性数据。

（2）基于上述临床研究汇总的安全性数据，在儿童患者中常报告的药物不良反应为呕吐（36.0%）、发热（30.8%）、腹泻（284%）、黏膜炎症（23.2%）、皮疹（22.8%）、腹痛（17.2%）恶心（15.6%）、高血压（14.0%）和咳嗽（11.2%）。观察到的儿童患者药物不良反应的特征与成人患者类似，但儿童患者中药物不良反应发生率更高上市后经验除以上列出的临床试验中报告的不良反应外，以下为上市后经验中报告的不良反应（表3）。表中的不良反应频率按以下规则分类：很常见（≥1/10）；常见（≥1/100，且<110）；少见（211000且<1/100）；罕见（21/10000且<1/1000）；非常罕见（<1/10，000，包括个别病例）在表3中，按照自发报告的频率分类列出不良反应。

（3）表3：伊曲康唑上市后确定的不良反应按自发报告率分类：

①免疫系统疾病：

非常罕见：血清病、血管神经性水肿、速发过敏反应。

②代谢及营养类疾病：

非常罕见：高甘油三酯血症。

③神经系统疾病：

非常罕见：震颤。

④眼器官疾病：

非常罕见：视觉障碍（包括复视和视物模糊）。

⑤耳及迷路类疾病：

非常罕见：短暂性或永久性听力丧失。

⑥心脏器官疾病：

非常罕见：充血性心力衰竭。

⑦呼吸系统、胸肌综合疾病：

非常罕见：呼吸困难。

⑧胃肠系统疾病：

非常罕见：胰腺炎。

⑨肝胆系统疾病：

非常罕见：严重肝脏毒性（包括一些致死性急性肝脏衰竭病例）。

⑩皮肤及皮下组织类疾病：

非常罕见：中毒性表皮坏死松懈症、Stevens-Johnson综合征、急性全身发疹性脓包性皮病、多形性红斑、剥脱性皮炎、白细胞破裂性血管炎、脱发、光敏感性。

⑪实验室检查：

非常罕见：血肌酸磷酸激酶升高。

1、禁用于已知对本品或辅料过敏者。

2、禁用于不能注射氯化钾注射液的患者。

3、辅料羟丙基-β-环糊精是通过肾小球滤过清除。因此重度肾功能损害患者（肌酐清除率＜30ml/min）禁用本品。

4、禁忌与多种CYP3A4底物合用。与伊曲康唑合用导致的这些药物血药浓度的升高，可能会将疗效和不良作用增加或延长至可能发生潜在严重情况的程度。例如，其中某些药物的血浆浓度升高可导致QT间期延长及室性快速性心律失常，包括发生尖端扭转性室性心动过速，一种潜在的致死性心律失常。

5、除治疗危及生命或严重感染的病例外，禁用于有或曾有充血性心力衰竭（CHF0）病史的心室功能障碍的患者。除危及生命的病例，禁用于孕妇。

6、除非危机生命的病例，禁用于孕妇。

7、育龄妇女使用本品时，应采取适当的避孕措施，直至停药后的下一个月经周期。

1、交叉过敏：有关伊曲康唑与其他唑类抗真菌药交叉过敏的资料有限，对其他唑类过敏的患者使用本品时应慎重。

2、心脏影响：

（1）在一项健康受试者的研究中，用伊曲康唑注射液治疗，观察到有一过性无症状的左室射血分数降低，在下一次输液前消失。这一发现与口服制剂的临床相关性尚不明确伊曲康唑显示有负性肌力作用，使用本品与充血性心力衰竭的报告有一定的相关性。日剂量400mg患者自发报告的心力衰竭频率高于较低日剂量患者，提示发生心力衰竭的风险可能会随使用伊曲康唑日剂量的增加而升高。

（2）伊曲康唑不应用于患有充血性心力衰竭或有充血性心力衰竭病史的患者，除非获益明显大于风险。评估个体获益风险应考虑病症严重程度、给药方案（例如，日剂量）以及充血性心力衰竭的个体危险因素等。这些危险因素包括心脏疾病（如缺血或瓣膜病）、严重的肺部疾病（如慢性阻塞性肺病）、肾功能衰竭以及其他水肿性疾病。医生应告知此类患者有关充血性心力衰竭的体征和症状，并谨慎用药，且在治疗期间监测其充血性心力衰竭的体征和症状。如果在治疗期间出现这些体征和症状，则应停止本品治疗。

（3）通道阻滞剂具有负性肌力作用，从而会加强伊曲康唑的这一作用。此外，伊曲康唑可抑制钙通道阻滞剂的代谢。因此，考虑到发生充血性心力衰竭的风险会升高，伊曲康唑和钙通道阻滞剂的合用应谨慎。

3、肝脏影响：

（1）使用伊曲康唑时，非常罕见出现严重肝脏毒性（包括一些致命性的急性肝脏衰竭病例）。在这些出现严重肝脏毒性的病例中，大多数患者既往已存在肝脏疾病、接受系统性适应症治疗、有其他严重的医学状况和/或同时接受其他肝毒性药物治疗。其中也有某些患者没有明显肝脏疾病的危险因素。这些病例有些在治疗的第一个月内观察到，包括治疗的第一周内。接受本品治疗的患者应该考虑进行肝功能监测。医生应指导患者及时向其报告提示肝炎的症状和体征，如厌食、恶心、呕吐、疲乏、腹痛或尿色加深。对于出现这些症状的患者，应立即停药，并进行肝功能检查。

（2）肝功能损害患者口服伊曲康唑的资料有限。该类患者使用本品时应谨慎，建议严格监测。当决定开始使用其他CYP3A4代谢的药物治疗时，建议考虑到如下因素，即在肝硬化患者单次口服剂量的伊曲康唑胶囊临床试验中，观察到伊曲康唑的消除半衰期延长现象对于肝酶升高、肝酶异常、患有活动性肝病或受到过其他药物肝毒性损害的患者，特别提醒不应使用本品，除非在严重或危及生命的情况下预期收益超过风险。建议对既往存在肝功能异常或曾受到其他药物肝毒性损害的患者，应进行肝功能监测。

4、听力丧失：接受伊曲康唑治疗的患者曾报告有短暂性或永久性听力丧失。一些病例中患者合用了禁忌合用的药物一奎尼丁。听力丧失通常在治疗停止后消失，但也会在一些患者中持续。

5、神经病变：当发生可能由本品导致的神经病变时应终止治疗。

6、交叉耐药性：对于系统性念珠菌病，如果怀疑耐氟康唑的念珠菌菌株感染，建议在开始伊曲康唑治疗。前检测菌株的药物敏感性，不可直接假设对伊曲康唑敏感。

7、互换性：不建议互换使用本品和伊曲康唑胶囊。因为当给予同等剂量的药物时，口服液的药物暴露量大于胶囊伊曲康唑口服液含有山梨醇，不应用于罕见的患有果糖不耐受遗传问题的患者。

8、潜在的药物相互作用：特定药物与伊曲康唑合用可能改变伊曲康唑和或合用药物的疗效或安全性。例如，伊曲康唑与CYP3A4诱导剂类药物合用可能导致伊曲康唑的血浆浓度低于治疗浓度，进而导致治疗失败。此外，伊曲康唑与某些CYP3A4底物类药物合用可导致这些药物的血浆浓度增加，进而导致发生严重和或可能危及生命的不良事件，例如QT间期延长和室性心动过速，包括发生尖端扭转型室性心动过速（一种可能致命的心律失常）。关于合用药物的血浆浓度增加时可能发生的严重或危及生命不良事件的更多信息，处方医生应参阅合用药物的说明书。禁用、不推荐及慎用药物参见。

9、囊性纤维化：在囊性纤维化患者中，观察到服用稳态剂量的伊曲康唑口服液2.5mg/kg，每日2次，治疗效果存在差异。在16岁以上患者中，约有50%的患者稳态血药浓度达到250mg/ml以上，16岁以下患者未达到此血药浓度。如患者对本品无反应，应考虑改用伊曲康唑注射液或其它方法治疗。

10、肾功能损害：肾功能损害患者口服伊曲康唑的数据有限。对于某些肾功能不全的患者伊曲康唑的暴露量可能更低，在接受胶囊制剂的此类受试者中观察到较大的受试者间变异。对该患者人群使用本品时应谨慎，根据对临床疗效的评估，可以考虑调整剂量或改用其他抗真菌药物。

11、儿童患者：本品用于儿童患者的临床资料有限。如在儿童患者中使用，应判定潜在的获益大于风险，否则不予以推荐。

12、老年患者：本品用于老年患者的临床资料有限，因此只有潜在的获益大于风险时，方可用于老年患者。一般情况下，老年患者的剂量选择应谨慎，考虑其肝、肾或心功能的降低，以及合并症或其他药物治疗的频率更高的情况。

13、重度中性粒细胞减少患者的治疗：尚无重度中性粒细胞减少症患者使用本品治疗口腔和或食道念珠菌病的研究。鉴于本品的药代动力学特性，不推荐用于有直接风险发生系统性念珠菌病患者的初始治疗。

14、胃肠动力障碍患者在胃肠动力异常的患者中用于治疗重度真菌感染或作为真菌感染预防治疗时，应密切监测患者，适当时应考虑进行药物治疗监测。

15、驾驶和使用机器能力影响尚未对本品对于驾驶和使用机器能力的影响进行研究。必须考虑一定情况下在驾驶车辆或操作机器过程中可能发生的不良反应，如头晕、视觉障碍和听力丧失。

16、其他：请置于儿童不易拿到处。

17、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠期妇女：本品不能用于妊娠期，除非疾病危及生命，且对母亲的潜在收益大于对胎儿的潜在危动物研究显示伊曲康唑有生殖毒性妊娠期使用本品的资料有限。据上市后用药经验，有先天畸形的病例报告，包括骨骼泌尿生殖道、心血管和眼部畸形以及染色体异常和多发性畸形。这些病例与本品的因果关系尚未建立据在妊娠期头三个月内暴露于伊曲康唑（多为短期治疗外阴阴道念珠菌病）的流行病学资料显示，与未暴露于任何己知致畸剂的对照组相比，致畸性风险未增加。在大鼠模型中发现，伊曲康唑能够透过胎盘。

（2）育龄妇女：使用本品的育龄妇女，应采取适当的避孕措施，直至本品治疗结束后的下一个月经周期。

（3）哺乳期妇女：仅有很少量的伊曲康唑分泌到母乳中。因此应权衡本品治疗的预期收益与哺乳的潜在风险。如有疑虑，患者应停止哺乳生育力参见【药理毒理】中与伊曲康唑和羟丙基-β-环糊精相关的动物生育力资料。

18、儿童用药：

（1）本品用于儿童患者的临床资料有限。如在儿童患者中使用，应判定潜在的获益大于险，否则不予以推荐。

（2）预防真菌感染：尚无中性粒细胞减少症儿童患者使用的有效性数据。有限的安全性经验来自于5mg/kg/天，分两次口服的临床观察。儿童患者不良事件的发生率高于成人，如腹泻腹痛、呕吐、发热、皮疹和黏膜炎，但尚不清楚这些不良事件在多大程度上归因于本品或是化疗。

19、老年用药：本品用于老年患者的临床资料有限，因此只有潜在的获益大于风险时，方可用于老年患者。一般情况下，老年患者的剂量选择应谨慎，考虑其肝、肾或心功能的降低，以及合并症或其他药物治疗的频率更高的情况。

20、药物过量：

（1）症状和体征般情况下，药物过量时报告的不良事件与使用伊曲康唑报告的不良事件一致。

（2）治疗当发生药物过量时，应采取支持疗法。如果认为适当，可给予活性炭伊曲康唑不能通过血液透析清除无特效解毒药。

1、伊曲康唑有很高的可能性会出现相互作用。不同类型的相互作用和相关的一殷性建议如下所述。此外，下表列出可能与伊曲康唑发生相互作用的药物示例，并按药物类别排列，便于参考。该示例列表并不全面，因此应该参考与伊曲康唑联合给药的每种药物的说明书，以了解与代谢途径、相互作用通路、潜在风险以及在联合给药时应采取的具体措施的相关信息。

2、伊曲康唑主要通过CYP3A4代谢。其他通过CYP3A4代谢或改变CYP3A4活性的物质可能影响伊曲康唑的药代动力学。伊曲康唑与CYP3A4中效或强效酶诱导剂合用可能降低伊曲康唑和羟基伊曲康唑的生物利用度至疗效降低的程度。伊曲康唑与CYP3A4中效或强效抑制剂合用可能增加伊曲康唑的生物利用度，可能导致伊曲康唑药理作用增加或延长。

3、伊曲康唑及其主要代谢产物羟基伊曲康唑是CYP3A4强效抑制剂。伊曲康唑是药物转运蛋白P糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）抑制剂。伊曲康唑可抑制由CYP3A4代谢的药物代谢，并且可抑制P糖蛋白和或BCRP介导的药物转运，可能导致与伊曲康唑合用时此类药物和或其活性代谢产物的血药浓度增加。这些药物和或其活性代谢产物的血浆浓度增加可能增加或延长药物的治疗效果和不良作用。部分药物与伊曲康唑合用，可能导致药物或其活性成分的血浆浓度降低，从而可能导致药物疗效降低。

4、一旦停止治疗，伊曲康唑血药浓度在7至14天内降低到检出限下，这取决于治疗的剂量和持续时间。在肝硬化患者或接受CYP3A4抑制剂治疗的患者中，血药浓度的降低较为缓慢。在伊曲康唑影响代谢的药物开始治疗时，此点尤其重要。应遵循以下一般性建议，除非表中另有说明：

（1）“禁用”：任何情况下此类药物都不得与伊曲康唑合用。这适用于：CYP3A4底物，其血药浓度升高可能会将疗效和成不良作用增强或延长至可能发生潜在严重情况的程度。（参见【禁忌】）

（2）不推荐”：建议避免使用该药物，除非获益超过潜在增加的风险。如果无法避免合用，建议进行临床监测，且必要时调整伊曲康唑和或合用药物的剂量。适当时建议测量血药浓度。这适用于：

①CYP3A4中效或强效诱导剂：在伊曲康唑治疗之前2周和治疗期间不推荐使用。

②CYP3A4/P-糖蛋白/BCRP底物，其血药浓度升高或降低会导致严重风险：在伊曲康唑治疗期间和治疗后2周内不推荐使用。

（3）“慎用”：当药物与伊曲康唑合用时，建议进行密切监测。联合用药时，建议对患者进行密切监测，并在必要时对伊曲康唑和或合用药物的剂量进行调整，适当时建议测量血药浓度。这适用于：

①降低胃酸度的药物（仅限伊曲康唑胶囊）。

②CYP3A4中效或强效抑制剂。

③CYP3A4/P糖蛋白BCRP底物，其血药浓度升高或降低导致临床相关风险相互作用药物的示例如下表所示。本表中列出的药物基于药物相互作用研究或病例报告，或基于相互作用机制提示的潜在相互作用。

1、本品为合成的三氮唑衍生物，具有广谱抗真菌作用，可抑制真菌细胞膜麦角甾醇的合成，从而发挥抗真菌效应。

2、本品对皮肤癣菌（毛癣菌属、小孢子菌属、絮状表皮癣菌）、酵母菌、新生隐球菌、糠秕孢子菌属、念珠菌属（包括白色念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌）、曲霉菌属、组织胞浆菌属、巴西副球孢子菌、申克孢子丝菌、着色真菌属、枝孢霉属、皮炎芽生菌以及各种其它的酵母菌和真菌有抑制作用。

1、遗传毒性：伊曲康唑未见致突变作用。

2、生殖毒性：尚无证据表明接受伊曲康唑的治疗对生殖能力有原发影响。在对大鼠和小鼠进行研究中，高剂量可观察到与剂量相关的母体毒性、胚胎毒性、致畸性。大鼠的畸形包括主要骨骼缺陷，小鼠的畸形包括脑膨出和巨舌症。

3、致癌性：在对大鼠和小鼠的研究中显示，伊曲康唑不是原发致癌物。但对雄性大鼠，观察到较高的软组织肉瘤发生率，其原因为结缔组织发生非肿瘤性慢性炎症反应，而导致结缔组织胆固醇水平升高和胆固醇蓄积。

4、其它：大鼠和犬经口给药的重复给药毒性研究发现了一些靶器官或靶组织（肾上腺皮质、肝脏和单核吞噬细胞系统），以及脂肪代谢紊乱，表现为在多个器官中出现了黄瘤细胞在高剂量下，对肾上腺皮质的组织学研究显示了网状区和束状区出现伴有细胞肥大的可逆性肿大，有时伴随血管球区变薄。在高剂量下，还可观察到可逆性的肝脏变化：窦状细胞和肝细胞发生空泡样变化，后者的变化表明细胞功能发生障碍，但并未出现肝炎或肝细胞坏死。单核吞噬细胞系统的组织学改变主要为巨噬细胞的蛋白样物质在间质性组织内增加。在长期给药的幼犬中，观察到全身性骨密度降低在对大鼠进行的3项毒理研究中，伊曲康唑可引起骨骼缺陷，包括骨板活动度降低、大骨骼密质区变薄和骨骼脆性增加。

5、羟丙基-β-环糊精（HPB-CD）：

（1）遗传毒性：羟丙基-β-环糊精未见致突变作用。其化学结构不会增加遗传毒性风险。DNA损伤研究、体外和体内的基因突变和染色体畸变研究均未见遗传毒性。

（2）生殖毒性：羟丙基-β-环糊精未见对生育力影响。羟丙基-β-环糊精未见直接的胚胎毒性和致畸作用。

（3）致癌性：在小鼠致癌性试验中，未见原发致癌活性的证据。在大鼠致癌性试验中，大肠肿瘤（剂量为5000mg/kg天时）和胰腺外分泌部肿瘤（从500mg/kg/天的剂量起）的发生率升高。根据体表面积标准化的人体等效剂量计算，伊曲康唑口服液临床推荐剂量下羟丙基-β-环糊精含量相当于500mg/kg/天剂量大鼠试验中羟丙基-β-环糊精含量的1.7倍。羟丙基-β-环糊精诱导渗透力升高导致的结肠粘膜肥大增生和炎性改变，与大肠腺癌发生率略高相关，但是认为临床相关性较低。大鼠胰腺肿瘤的发生与缩胆囊素酶的促有丝分裂作用有关，但尚未在小鼠致癌性试验、犬12个月毒性试验或雌性食蟹猴2年毒性试验中观察到。无证据表明缩胆囊素酶在人体内有促有丝分裂作用。但该研究结果的临床相关性尚不明确。

6、其他：小鼠、大鼠和犬的单次给药和重复给药毒性试验显示，羟丙基-B-环糊精（HP-B-CD）静脉和经口给药后的安全范围广。大多数影响（泌尿道组织学改变、与大肠内渗透性水潴留有关的软便、单核巨嗜细胞系统激活）均可被适应并且恢复良好。在大约30倍于人体使用剂量时，羟丙基β-环糊精可产生轻微的肝脏变化。幼年Beagle犬连续13周经口给予羟丙基环糊精1200mg/kg（4周恢复期）与对照组动物相比，实验室检查和病理组织学检查均具有良好的临床耐受性。

伊曲康唑颗粒/伊曲康唑分散片/伊曲康唑胶囊：

1、吸收：文献资料报道，餐后立即服用本品，生物利用度最高，口服后3-4小时血药浓度达峰值。本品血浆消除呈双相性，终末半衰期为1-1.5天。连续服用1-2周，本品血药浓度可达稳态状态。口服本品100mg每日一次、200mg每日一次和200mg每日二次时，其稳态血药浓度分别为0.4μg/ml、1.1μg/ml和2.0μg/ml。本品血浆蛋白结合率为99.8%。全血中本品浓度为血浆浓度的60%。在富含角蛋白的组织中，尤其是皮肤中的浓度比血浆浓度高4倍，且药物清除与表皮再生过程有关。连续用药4周后停药，7天后已测不到血浆药物浓度，但皮肤中药物仍可保持治疗浓度达2-4周。开始治疗一周后，在甲角质中就可以测到伊曲康唑，3个月疗程结束后，其在甲角质中药物浓度至少存在6个月时间。

2、分布：本品存在于皮脂中，汗液中也少量存在。伊曲康唑同时也集中的分布在易于受到真菌感染的部位。在肺、肾脏、肝脏、骨骼、胃、脾脏和肌肉中的药物浓度比相应的血浆浓度高2-3倍。在阴道组织中治疗浓度持续的时间是：200㎎每日一次治疗3天，可持续二天；200㎎每日二次治疗1天，则可持续3天。

3、代谢：本品主要在肝脏中代谢，产生大量代谢产物。其中之一是羟基化伊曲康唑，其体外抗真菌活性与本品相似，生物分析法测得其抗真菌药物水平约为高压液相色谱分析本品水平的3倍。

4、排泄：经粪排泄的原型药物约为所用剂量的3-18%，经肾排泄的原型药则低于所用剂量的0.03%，大约35%是作为代谢物在一周内经尿排泄。

伊曲康唑口服液/伊曲康唑注射液：

1、一般药代动力学特性：口服伊曲康唑口服液2.5小时内可达血药浓度峰值。伊曲康唑的药代动力学呈非线性，因此多次给药后可出现血浆中药物蓄积。口服给药后15日内可达稳态，其Cmax和AUC分别比单次给药后观察值高4-7倍。口服日剂量200mg时，稳态Cmax值可达到约2μg/ml。单次给药后，伊曲康唑的终末半衰期一般在16-28小时范围内，多次给药时，增加至34-42小时。治疗停止后，根据给药剂量和持续时间不同，伊曲康唑的血药浓度在7-14日内下降至几乎无法测得。静注后伊曲康唑总血浆清除率平均值为278ml/min。在较高剂量时，由于肝脏代谢饱和，伊曲康唑清除率下降。

2、吸收：口服伊曲康唑口服液后吸收迅速。单剂量空腹口服伊曲康唑口服液后，2.5小时内可达血药浓度峰值。观察到伊曲康唑餐后服用绝对生物利用度约为55%，而空腹状态服药，口服液的生物利用度可增加30%。当给予相同剂量时，使用本品的暴露量大于胶囊。

3、分布：伊曲康唑的血浆蛋白结合率较高（99.8%），主要是与白蛋白结合，羟基代谢产物的蛋结合率为99.6%。伊曲康唑与脂质具有很高的亲和力，血浆中仅有0.2%的伊曲康唑以游离形式存在。伊曲康唑的表观分布容积较高（>700L），表明其组织分布广泛，在肺、肾脏肝脏、骨骼、胃、脾和肌肉中的药物浓度比相应的血浆药物浓度高2-3倍，而角质层和皮肤中的药物浓度比相应的血浆药物浓度高4倍，脑脊液的药物浓度比血浆药物浓度低，但是已经证实在脑脊液中有抗感染疗效。

4、代谢：伊曲康唑主要经肝脏代谢成多种代谢产物。体外试验显示，CYP3A4是参与伊曲康唑代谢的主要酶。主要代谢产物为羟基伊曲康唑，该产物在体外试验中显示了与伊曲康唑相当的抗真菌活性，其血浆谷浓度为伊曲康唑的2倍。

5、排泄：

（1）单次给予口服液之后一周内，伊曲康唑主要以无活性的代谢产物经尿（35%）和粪便（54%）排泄。肾脏排泄的伊曲康唑和活性代谢产物羟基伊曲康唑少于1%静注剂量。单剂量口服放射性标记药物，经粪便排泄的原型药物约为剂量的3-18%。

（2）伊曲康唑从角质化组织的再分布可忽略不计，因此伊曲康唑从这些组织的消除与表皮再生相关。在连续4周用药的治疗结束后，与血药浓度不同，皮肤中药物浓度可以持续2-4周。甲角质中的药物浓度早在用药开始后1周内即可测得，在3个月疗程结束后可持续至少6个月。

6、特殊人群：

（1）肝功能损害患者：伊曲康唑主要经肝脏代谢。一项药代动力学研究中，给予12例肝硬化患者和6例健康受试者单剂量口服伊曲康唑胶囊100mg。与健康受试者相比，观察到肝硬化患者的平均Cmax出现统计学显著下降（下降47%），平均消除半衰期出现2倍的延长（分别为37±17和16±5小时）。但根据AUC值，肝硬化患者和健康受试者伊曲康唑的总暴露量相似。尚无肝硬化患者长期使用伊曲康唑的数据。

（2）肾功能损害患者：

①肾功能损害患者口服伊曲康唑的资料有限。一项药代动力学研究中，给予3组肾功能损害患者（尿毒症：n=7；血液透析：n=7；持续性非卧床腹膜透析：n=5）单次使用200ng伊曲康唑（4粒50mg胶囊）。根据AUC，平均肌酐清除率为13mmin×173m2的尿毒症患者的暴露量较正常人群稍低。此研究并未证实血液透析或连续性非卧床腹膜透析对伊曲康唑的药代动力学（Tmax，Cmax和AUC0-8h）有任何显著影响。在3组患者中，药时曲线均表现出较大个体间差异。

②单剂量静脉给药后，伊曲康唑在轻度（CrCl50-79ml/min）、中度（CrCl20-49ml/min）、重度（CrCl<20m/min）肾功能损害患者体内的平均终末半衰期与健康受试者相似（肾功能损害患者平均值的范围为42-49小时；健康受试者为48小时）。根据AUC值，中度和重度肾功能损害患者伊曲康唑的总暴露量与肾功能正常者相比约下降30%和40%。

③尚无肾功能损害患者长期使用伊曲康唑的数据。透析对伊曲康唑和羟基伊曲康唑的半衰期和清除率无影响。

（3）儿童：儿童人群中使用伊曲康唑的数据有限。伊曲康唑胶囊、口服液和静注制剂在年龄为5个月至17岁的儿童和青少年中进行了临床药代动力学研究。胶囊和口服液制剂的个体剂量介于1.5至12.5mg/kg天之间，按每日一次或每日两次给药。静注制剂以25mg/kg单次输注或者每日一次或每日两次输注2.5mg/kg。对于相同日剂量，每日两次给药较每日单次给药产生的峰浓度和谷浓度与成人每日单次给药相近。未观察到伊曲康唑AUC和总体清除率与年龄相关，但观察到年龄和伊曲康唑分布容积、Cmax和终末消除率有微弱关联。伊曲康唑表观清除率和分布容积似乎与体重相关。

7、羟丙基-β-环糊精：羟丙基-β-环糊精作为口服液中伊曲康唑的增溶剂，其口服生物利用度平均低于0.5%，这与羟丙基环糊精单独给药类似。羟丙基-β-环糊精的低水平口服生物利用度不会因进食而发生改变，且在单次和多次给药后类似。

密封，在阴凉（不超过20℃）干燥处保存。

（1）伊曲康唑颗粒：国家食品药品监督管理总局标准YBH03922009。（2）伊曲康唑分散片：国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH04232009。（3）伊曲康唑胶囊：中国药典2015年版二部。（4）伊曲康唑口服液：进口药品注册标准JX20070064。（5）伊曲康唑注射液：进口药品注册标准JX20160032。