盐酸托莫西汀口服溶液

本品主要成分为盐酸托莫西汀。

本品为无色至几乎无色的澄清液体。

本品用于治疗6岁及6岁以上儿童和青少年的注意缺陷/多动障碍（ADHD）。

100ml：400mg，4 mg/mL（按C₁₇H₂₁NO计）。

1、用法：

口服用药。本品可单服或与食物同服。不推荐将本品混在食物中或水中用药，因为这有碍于患者接受完整剂量或者对味觉有负面影响。

2、用量：本品每日早晨单次给药。每日一次服用未达到满意临床效果（耐受性[如恶心或嗜睡]或疗效）的患者，改为早晨和下午/傍晚平均分为两次服用，可能会达到满意临床效果。

（1）体重不足70公斤的儿童和青少年用量：

本品的初始剂量为0.5mg/kg/日。该初始剂量应维持至少7天，然后根据治疗反应和耐受情况增加剂量。推荐的维持剂量为1.2mg/kg/日（取决于患者的体重和现有的托莫西汀剂量规格）。剂量超过1.2mg/kg/日未显示额外的益处。尚未系统评价单次服药剂量超过1.8mg/kg或每日总剂量超过1.8mg/kg的安全性。在某些情况下，治疗可以一直持续至患者成年。

为方便用药，本品采用口服给药装置进行包装，包括一个10mL口服注射器（以1mL为刻度单位）和一个压入式瓶适配器。具体给药剂量参考说明书。

（2）体重超过70公斤的儿童/青少年用量：

本品的初始剂量应为40mg/日。初始剂量应维持至少7天，然后按照治疗反应和耐受情况增加剂量。推荐的维持剂量为80mg/日。剂量超过80mg/日未显示额外的益处。推荐的最大剂量为100mg/日。尚未系统评价单次服药剂量超过120mg或每日总剂量超过150mg的安全性。

3、关于安全使用本品的其他信息：

（1）必须由专业医生进行ADHD的治疗，例如儿科医生、儿童/青少年精神科医生，或精神科医生等。应该依据当前的DSM标准或ICD指导原则进行ADHD的诊断。

（2）综合治疗方案通常包括心理的、教育的和社会的方法，目的是使具有下述行为综合征的患者稳定下来：包括长期的注意力持续时间短、注意力分散、情绪不稳定、易冲动、中至重度多动症、轻微的神经系统体征及脑电图异常。学习能力可能受损或不受损。

（3）药物治疗并非适用于所有患有该行为综合征的患者，必须对患者症状的严重程度以及与患者年龄和症状持续时间有关的受损程度进行彻底的评估，在此基础上，做出应用药物的决定。

①治疗前筛查：

在处方本品前，有必要采集相应的病史并对患者的心血管状况进行基线评价，包括血压和心率（见【禁忌】和【注意事项】项下相应内容）。

②持续监测：

应定期监测心血管状况，包括每次剂量调整后的血压和脉搏记录，和至少每6个月一次的血压和脉搏记录。对于儿童患者，推荐使用百分位数图（见【注意事项】项下相应内容）。

③停止治疗：

在研究项目中，尚无关于明显的停药症状的描述。如出现重大不良事件，需立即停用托莫西汀；否则应该在一个适当的时间段内缓慢减量。

不需要进行无限期的盐酸托莫西汀治疗。在治疗1年后应重新评价是否需要继续治疗，尤其是当患者已经达到稳定且令人满意的临床反应时。

4、特殊人群：

（1）肝功能不全：

对于中度肝功能不全（Child-PughB级）的患者，初始剂量与目标剂量均应减少至常用剂量的50%。对于重度肝功能不全（Child-PughC级）的患者，初始剂量与目标剂量均应减少至常用剂量的25%（见【药代动力学】项下相应内容）。

（2）肾功能不全：

终末期肾病患者中托莫西汀的全身暴露量高于健康人群（约增加65%），但是根据mg/kg剂量校正后，两者并无差异。因此，托莫西汀可按照常规用药方案给予患有终末期肾病或程度较轻的肾功能不全的ADHD患者。托莫西汀可能会加重终末期肾病患者的高血压（见【药代动力学】项下相应内容）。约7%的高加索人具有与无功能性CYP2D6酶对应的基因型（称为CYP2D6弱代谢者）。具有该基因型的患者对托莫西汀的暴露量是具有功能性酶的患者的数倍。因此，弱代谢者发生不良事件的风险较高（见【不良反应】和【药代动力学】项下相应内容）。对于已知具有弱代谢基因型的患者而言，可考虑采用较低的起始剂量与较慢的剂量递增速度。

（3）6岁以下儿童：

托莫西汀在6岁以下儿童中的安全性和疗效尚未明确。因此，不应将托莫西汀用于6岁以下儿童（见【注意事项】项下相应内容）。

在儿童安慰剂对照试验中，头痛、腹痛和食欲降低是托莫西汀相关的最常见的不良事件，分别有19%、18%和16%的患者报告，但很少导致停药（头痛导致的停药率为0.1%，腹痛为0.2%，食欲降低为0.0%）。腹痛和食欲降低通常为一过性。

具体药物不良反应详见说明书。

1、本品禁用于已知对托莫西汀或对本品中任何辅料过敏的患者。

2、托莫西汀禁止与单胺氧化酶抑制剂（MAOI）合用。停用MAOI治疗后至少2周内不应使用托莫西汀。停用托莫西汀后2周内不应开始MAOI治疗。

3、托莫西汀禁用于闭角型青光眼患者，因为临床试验显示，使用托莫西汀可导致瞳孔扩大的发生率增加。

4、托莫西汀禁用于患有严重心血管或脑血管疾病的患者[见【注意事项】-心血管影响]。严重心血管疾病包括重度高血压、心力衰竭、动脉闭塞性疾病、心绞痛、血液动力学显著异常的先天性心脏病、心肌病、心肌梗死、可能危及生命的心律失常与通道异常相关疾病（由离子通道功能障碍引起的疾病）。严重脑血管疾病包括脑动脉瘤或卒中。

5、托莫西汀禁用于患有嗜铬细胞瘤或有嗜铬细胞瘤病史的患者 [见【注意事项】-心血管影响]。

1、自杀相关行为：

进行托莫西汀治疗的患者中已有自杀相关行为（自杀企图和自杀意念）的报告。双盲临床试验中自杀相关行为不常见，但对于儿童和青少年，托莫西汀治疗组的发生率高于安慰剂对照组（对照组无自杀相关事件发生）。在成年人双盲临床试验中，托莫西汀治疗组和安慰剂对照组之间的自杀相关行为发生率无差异。正接受ADHD治疗的患者应密切监测自杀相关行为是否出现或加重。

2、猝死和原有心脏异常：

接受常用剂量托莫西汀治疗的心脏结构异常患者中已有猝死报告。尽管一些严重的心脏结构异常本身即可导致猝死风险升高，但是已知存在严重心脏结构异常的患者应在心脏病专家的指导下谨慎使用托莫西汀。

3、心血管影响：

（1）建议在治疗开始前、治疗期间的每次调整剂量后和至少每6个月进行心率和血压的测量和记录，以发现可能有临床意义的心率和血压升高。建议儿童患者使用百分位数图表。严重心血管或脑血管疾病患者不得使用托莫西汀（见【禁忌】-严重心血管和脑血管疾病）。基础疾病可能因血压或心率升高而恶化的患者，例如高血压病患者、心动过速患者或者心血管或脑血管疾病患者，慎用托莫西汀。

（2）托莫西汀治疗期间出现心悸、劳力性胸痛、不明原因晕厥、呼吸困难或其他可能提示心脏疾病症状的患者，应由心脏专科医生立即对其进行评价。

（3）先天性或获得性长QT间期患者或有QT间期延长家族史的患者应慎用托莫西汀（见【药物相互作用】和【不良反应】项下相应内容）。

已有体位性低血压的报告，因此如果患者存在任何易导致低血压的情况或者导致心率或血压突然变化的情况，应慎用托莫西汀。

4、脑血管影响：

有其他脑血管疾病危险因素（例如心血管疾病史、合并使用可导致血压升高的药物）的患者，在托莫西汀治疗开始后应在每次就诊时评估神经系统症状和体征。

5、肝脏影响：

肝损伤表现为肝酶升高和伴随有黄疸的胆红素升高，很罕见但已有自发报告。严重肝损伤，包括急性肝功能衰竭，也很罕见但亦有报告。有黄疸或者实验室检查证实有肝损伤的患者应停用托莫西汀，而且不得重新使用。

6、精神病性或躁狂症状：

既往无精神病或躁狂史的患者在治疗中出现的精神病性或躁狂症状，例如幻觉、妄想、躁狂或激越，可能是由常用剂量的托莫西汀引起的。如出现此类症状，应考虑由托莫西汀引起的可能性，并考虑停止治疗。不能排除托莫西汀具有导致原有精神病性或躁狂症状恶化的可能性。

7、攻击行为，敌意或情绪不稳：

临床试验中，托莫西汀治疗组的儿童、青少年和成年人的敌意（主要为攻击性、对抗行为和愤怒）发生率高于安慰剂组。托莫西汀治疗组中，儿童的情绪不稳发生率高于安慰剂组。应密切监测患者是否出现攻击行为、敌意或情绪不稳或者这些行为是否有加重。

8、过敏：

过敏反应，包括变态反应、皮疹、血管神经性水肿和荨麻疹，在接受托莫西汀治疗的患者中虽不常见但已有报告。

9、癫痫发作：

接受托莫西汀治疗时，有癫痫发作的潜在风险。有癫痫发作史的患者应慎用托莫西汀。任何出现癫痫发作或癫痫发作频率升高且未发现其他病因的患者应考虑停用托莫西汀。

10、生长和发育：

儿童和青少年患者在接受托莫西汀治疗期间，应监测其生长和发育情况。应对长期治疗的患者进行监测，生长或体重增长不佳的儿童和青少年应考虑降低治疗剂量或中断治疗。临床数据没有提示托莫西汀对认知能力或性成熟具有不良影响，但现有的长期治疗数据有限。因此，应对需要长期治疗的患者进行密切监测。

11、共病抑郁、焦虑和抽动的新发或恶化：

接受托莫西汀治疗的患者中，焦虑和抑郁或情绪低落的上市后报告罕见，抽动报告也很罕见（见【不良反应】项下相应内容）。使用托莫西汀治疗ADHD的患者应监测是否出现焦虑症状、情绪低落和抑郁或抽动，或者现有症状是否有加重。

12、6岁以下儿童：

托莫西汀不应用于6岁以下儿童，因为托莫西汀在该年龄组的疗效和安全性尚不明确。

13、其他治疗应用：

托莫西汀不适用于治疗严重抑郁发作和/或焦虑，在患有这些疾病但未患ADHD的成年人中进行的临床试验的结果显示，托莫西汀与安慰剂相比并无疗效（见【临床试验】项下相应内容）。托莫西汀口服液含山梨醇。患罕见遗传性果糖不耐受的患者不应服用托莫西汀。

14、对驾驶和机械操作能力的影响：

对驾驶和机械操作能力影响的数据有限。托莫西汀对驾驶和机械操作能力有轻微影响。托莫西汀与安慰剂相比，儿童和成年患者中疲劳、嗜睡和头晕的发生率升高。建议患者在驾驶汽车或操作危险机械时慎用托莫西汀，直到能充分肯定操作能力不受托莫西汀影响。

1、妊娠：

总体而言，动物研究中未发现托莫西汀对妊娠、胚胎/胎儿发育、分娩或产后发育有直接的有害作用（见【药理毒理】项下毒理相应内容）。关于托莫西汀妊娠期暴露的临床数据有限。这些数据不足以表明托莫西汀与妊娠和/或哺乳的不良结局有关或无关。妊娠期间不应使用托莫西汀，除非潜在获益超过了对胎儿的潜在风险。

2、哺乳：

托莫西汀和/或其代谢产物在大鼠的乳汁中分泌。目前尚不清楚托莫西汀是否在人类的乳汁中分泌。由于缺乏相关数据，因此哺乳期间应避免使用托莫西汀。

6岁以下儿童患者用药的安全有效性尚未确立。

尚未系统地评价65岁以上患者使用托莫西汀的情况。

1、单胺氧化酶抑制剂（MAOI）：

托莫西汀不应与MAOI同时使用（见【禁忌】项下相应内容）。

2、CYP2D6抑制剂（SSRI（例如氟西汀、帕罗西汀）、奎尼丁、特比萘芬）：

托莫西汀经CYP2D6途径代谢，因此使用上述药物的患者中，其药物暴露量可能会升高6-8倍，Css最多可升高3-4倍。已使用CYP2D6抑制剂的患者可能需要减缓剂量递增速率并降低最终剂量。如果托莫西汀剂量递增至合适剂量后开始处方或停止使用CYP2D6抑制剂，应重新评价患者的临床反应和耐受性，以确定是否需要调整剂量。托莫西汀的体内暴露量出现临床相关升高的风险尚不清楚，因此CYP2D6弱代谢型患者在合并使用托莫西汀和除CYP2D6以外的其他细胞色素P450酶的强效抑制剂时须谨慎。

3、沙丁胺醇（或其他β2受体激动剂）：

接受沙丁胺醇（或其他β2受体激动剂）高剂量雾化吸入或全身给药的患者应慎用托莫西汀，因为可能会出现心血管影响。

4、降压药：

托莫西汀和降压药同时使用时应谨慎。因为可能导致血压升高，托莫西汀可能降低降压药/高血压治疗药物的有效性。应注意监测血压，如血压出现显著变化，应回顾托莫西汀或降压药的治疗情况。

5、升压药或能导致血压升高的药物：

托莫西汀可能会加重对血压的影响，因此当其与升压药或可导致血压升高的药物（例如沙丁胺醇）同时使用时应谨慎。应注意监测血压，如血压出现显著变化，应回顾托莫西汀或升压药的治疗情况。

6、影响去甲肾上腺素的药物：

影响去甲肾上腺素的药物和托莫西汀合并使用时应谨慎，因为有产生叠加或协同药理学效应的可能。例如，丙咪嗪、文拉法辛和米氮平等抗抑郁药，或者解充血药伪麻黄碱或去氧肾上腺素。

7、影响胃液pH值的药物：

升高胃液pH值的药物（氢氧化镁/氢氧化铝、奥美拉唑）不影响盐酸托莫西汀的生物利用度。

8、高血浆蛋白结合率的药物：

在体外研究中，进行了托莫西汀和高血浆蛋白结合率药物在治疗浓度下的药物置换研究。托莫西汀不影响华法令、乙酰水杨酸、苯妥英钠或安定与人白蛋白的结合。同样，这些化合物也不影响托莫西汀与人白蛋白的结合。

1、症状和体征：

托莫西汀上市后，已有关于单独用药时出现非致命性的急性和慢性过量的报告。最常报告的关于急性和慢性过量的症状有胃肠道症状、嗜睡、头晕、震颤和行为异常。多动和激动也已经被报告。还观察到了轻至中度交感神经系统激活的症状和体征（例如，心动过速、血压升高、瞳孔扩大、口干），并收到了瘙痒和皮疹报告。大多数事件的严重程度为轻度至中度。在一些涉及托莫西汀的用药过量病例中，有癫痫发作的报告，QT间期延长很罕见。也有致命性急性过量的报告，涉及托莫西汀和至少一种其他药物混合使用。

2、药物过量的处理：

应保持气道通畅。如果距患者用药不到1小时，可给予活性炭限制药物吸收。建议监测心脏和生命体征，并采取适当的对症和支持疗法。观察患者至少6小时。托莫西汀的蛋白结合率很高，因此使用透析来处理用药过量可能作用不大。

托莫西汀是一种具有高度选择性的强效突触前去甲肾上腺素转运体抑制剂（推测这是其作用机制），其对5-羟色胺或多巴胺转运体无直接影响。托莫西汀对其他去甲肾上腺素能受体或对其他神经递质转运体或受体的亲和力极小。托莫西汀有两种主要氧化代谢产物：4-羟基托莫西汀和N-去甲基托莫西汀。4-羟基托莫西汀也是去甲肾上腺素转运体抑制剂，与托莫西汀等效，但是与托莫西汀不同的是，该代谢产物对5-羟色胺转运体也有一定抑制活性。但是，对5-羟色胺转运体的影响可能极小，因为大部分4-羟托莫西汀会被进一步代谢，故其在血浆中的浓度非常低（在强代谢者中为托莫西汀浓度的1%，在弱代谢者中为托莫西汀浓度的0.1%）。与托莫西汀相比，N-去甲基托莫西汀的药理学活性非常低。稳态时，强代谢者中N-去甲基托莫西汀的血浆浓度较低，弱代谢者中与母体药物浓度相当。

托莫西汀不是精神兴奋剂，也不是安非他明衍生物。在一项比较托莫西汀和安慰剂作用的随机、双盲、安慰剂对照、药物滥用可能性成人研究中，托莫西汀不会产生兴奋或欣快反应模式。

基于传统安全性药理学研究、重复剂量毒性研究、遗传毒性研究、致癌性研究或生殖毒性研究，临床前数据显示本品对人体无特殊危害。由于动物对药物的临床反应（或夸大的药理学反应）所造成的剂量限制以及不同物种间的代谢差异，非临床研究中动物在其最大耐受剂量下所产生的托莫西汀暴露量近似于或略高于CYP2D6弱代谢者在推荐的最大日剂量下所达到的暴露量。在幼年大鼠中进行了一项研究以评价托莫西汀对生长和神经行为及性发育的影响。观察到阴道开放（所有剂量）和包皮分离（≥10mg/kg/天）的时间略有推迟，附睾重量和精子数量（≥10mg/kg/天）略有降低；但是，对生育力或生殖能力无影响。这些结果对人类的意义尚不清楚。托莫西汀以高达100mg/kg/天剂量在整个器官形成期通过强饲法给予妊娠家兔。在该剂量下，3项研究中有1项观察到活胎减少、早期吸收胎增加、颈动脉起源异常和锁骨下动脉缺如的发生率略有升高。这些结果是在产生轻微母体毒性的剂量下观察到的。这些结果的发生率在历史对照值以内。这些结果的无效应剂量为30mg/kg/天。100mg/kg/天剂量下家兔的非结合托莫西汀暴露量（AUC）约为最大日剂量1.4mg/kg/天下人体暴露量的3.3倍（CYP2D6强代谢型）和0.4倍（CYP2D6弱代谢型）。3项家兔研究中有一项的结果不确定，对人类的意义尚不清楚。

托莫西汀在儿童和青少年中的药代动力学与成人中类似。尚未在6岁以下的儿童中评价托莫西汀的药代动力学。

1、药代动力学研究显示托莫西汀胶囊和托莫西汀口服液具有生物等效性。

（1）吸收：托莫西汀口服给药后吸收快速且几乎完全被吸收，在给药后平均约1-2小时达到最大观察血浆浓度（C_max）。口服给药后托莫西汀的绝对生物利用度范围为63%-94%，这取决于首过效应的个体间差异。托莫西汀可单独服用或与食物同服。

（2）分布：托莫西汀分布广泛，血浆蛋白（主要是白蛋白）结合率高（98%）。

（3）生物转化：托莫西汀主要通过细胞色素P4502D6（CYP2D6）酶途径进行生物转化。该途径活性降低的个体（弱代谢者）在高加索人中约占7%，这些人的托莫西汀血浆浓度高于活性正常的人（强代谢者）。弱代谢者中托莫西汀的AUC约为强代谢型的10倍，Css，max约为强代谢型的5倍。形成的主要氧化代谢产物为4-羟托莫西汀，该代谢产物快速被葡萄糖醛酸化。4-羟托莫西汀与托莫西汀等效，但是血浆浓度远远低于托莫西汀。尽管4-羟托莫西汀主要通过CYP2D6形成，但是在缺乏CYP2D6活性的个体中，4-羟托莫西汀可通过其他几种细胞色素P450酶形成，只是速度较慢。在治疗剂量下托莫西汀不抑制或减少CYP2D6。

（4）细胞色素P450酶：托莫西汀不会导致细胞色素P450酶（包括CYP1A2、CYP3A、CYP2D6和CYP2C9）出现有临床意义的抑制或降低。

（5）消除：口服给药后托莫西汀在强代谢者中的平均消除半衰期为3.6小时，在弱代谢者中为21小时。托莫西汀主要以4-羟托莫西汀-O-葡萄糖醛酸形式出体外，主要经尿液排泄。

（6）线性/非线性：强代谢者和弱代谢者中，托莫西汀的药代动力学在所研究的剂量范围内均呈线性。

2、特殊人群：

与具有相同CYP2D6强代谢基因型的健康对照相比，肝损伤导致托莫西汀清除率降低、暴露量增加（中度损伤者AUC增加2倍，重度损伤者增加4倍）、母体药物半衰期延长。中度至重度肝损伤患者（ChildPughB级和C级）应调整初始剂量和目标剂量（见【用法用量】项下相应内容）。

终末期肾病（ESRD）受试者中托莫西汀的平均血浆浓度通常高于健康对照受试者的平均血浆浓度，表现为C_max（差异为7%）和AUC_0-∞（差异约为65%）升高。根据体重进行调整后，两组间的差异最小化。ESRD个体中托莫西汀及其代谢产物的药代动力学表明无需进行剂量调整（见【用法用量】项下相应内容）。

室温（10-30℃）密封保存。

进口药品注册标准JX20170113。