甲苯磺酸多纳非尼片

本品主要成份为甲苯磺酸多纳非尼。

本品为红色圆形薄膜衣片， 除去包衣后显类白色。

本品用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。

0.1g（按C₂₁H₁₃D₃ClF₃N₄O₃ 计） 。

1、推荐剂量和服用方法

本品应在有经验的医生指导下使用。本品推荐剂量为每次0.2g（2×0.1g），每日两次，空腹口服，以温开水吞服。建议每日同一时段服药。如果漏服药物，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。

2、治疗时间

持续服用直至患者不能获得临床受益或出现不可耐受的毒性反应。

3、在用药过程中应密切监测患者，根据患者个体的安全性和耐受性调整用药，包括暂停用药、降低剂量或永久停药。剂量调整应遵循先暂停用药再降低剂量的原则。

4、特殊人群

（1）肝功能不全

在444例接受本品治疗的晚期肝细胞癌受试者中，大多数为轻度肝功能不全患者（Child-PughA），此类人群无需根据肝功能调整起始剂量。而中度肝功能不全患者（Child-PughB）的研究数据有限，此类患者需在医生指导下慎用本品并严密监测肝功能。由于目前尚无重度肝功能损害（Child-PughC）患者使用本品的研究数据，故此类人群不建议使用本品。

（2）肾功能不全

轻度肾功能损害的患者无需调整剂量，本品尚无针对中、重度肾功能损害患者的临床数据。肾功能不全患者应谨慎使用和密切监测，对伴有自身免疫性疾病、糖尿病、高血压等疾病的患者，以及合并使用可能对肾功能产生潜在影响的其他药物的患者应重点关注。重度肾功能不全患者不建议使用本品。

（3）儿童患者

目前尚无本品用于18岁以下患者的临床数据。

（4）老年患者

目前尚无专门针对老年患者的临床研究资料。598例接受多纳非尼治疗的实体瘤受试者中，入组年龄＞65岁且≤75岁的患者有67例，与≤65岁的患者相比，有效性结果一致，安全性方面仅在≥3级的AE和剂量调整/暂停的发生率相对较高，未观察到这些患者临床和实验室检查的特殊不良反应。本品在年龄超过75岁的患者中的研究数据有限，建议根据临床情况和实验室检查指标在医师指导下慎用和调整用药剂量。

本说明书描述了在临床研究中观察到的判断为可能由多纳非尼引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床研究是在各种不同条件下进行的，在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较。临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的实际发生率有所不同。具体不良反应如下：

1、皮肤及皮下组织类疾病

（1）十分常见：手足皮肤反应、脱发、皮疹。

（2）常见：瘙痒症、皮肤疼痛、指甲色素沉着、丘疹。

（3）偶见：其他皮疹、皮肤干燥、盗汗、红斑、皮肤病变、水疱、睫毛脱落、全身的瘙痒、指甲变色、指甲生长异常。

2、胃肠系统疾病

（1）十分常见：腹泻。

（2）常见：恶心、腹痛、呕吐、腹胀、齿龈出血、口腔黏膜炎、便秘、口腔溃疡、口干、齿龈疼痛。

（3）偶见：胃肠道不适、出血、牙龈不适、口腔疾病、腹部不适、大便排便异常、腹水、直肠肛门疾病。

3、血管与淋巴管类疾病

（1）十分常见：高血压。

（2）偶见：苍白、潮红、潮热、高血压危象、微血管病。

4、肾脏及泌尿系统疾病

（1）十分常见：蛋白尿。

（2）常见：血尿症。

（3）偶见：多尿、慢性肾脏疾病、尿结石、肾结石。

5、全身性疾病及给药部位各种反应

（1）十分常见：乏力。

（2）常见：发热、疲乏、胸痛。

（3）偶见：疼痛、胸部不适、寒战、水肿、体力状态下降、肿胀、炎症。

6、代谢及营养类疾病

（1）十分常见：低磷酸血症、食欲下降。

（2）常见：低钙血症、低钾血症、低蛋白血症、低钠血症、低氯血症。

（3）偶见：低白蛋白血症、电解质异常、高脂血症、铁代谢疾病、高尿酸血症、空腹血糖受损、消瘦。

7、肝胆系统疾病

（1）常见：肝功能异常、肝痛。

（2）偶见：肝脂肪变性、黄疸、肝衰竭、门静脉血栓形成、药物诱导的肝损伤。

8、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病

（1）常见：背痛、关节痛、肢体疼痛。

（2）偶见：肌肉骨骼不适、骨质疏松症、关节肿胀、肌肉骨骼疾病。

9、各类神经系统疾病

（1）常见：头晕、头痛、味觉障碍。

（2）偶见：感觉减退、嗜睡、感觉异常、肝性脑病、肋间神经痛、失语、外周感觉神经病、味觉异常。

10、血液及淋巴系统疾病

（1）常见：贫血。

（2）偶见：血小板减少症、凝血障碍、骨髓功能衰竭、粒细胞缺乏症。

11、呼吸系统、胸及纵隔疾病

（1）常见：口咽疼痛、咳嗽、咽喉刺激、鼻衄。

（2）偶见：发音困难、咽部不适v、呼吸困难、咳痰、其他出血w、胸腔积液、呃逆。

12、内分泌系统疾病

（1）常见：甲状腺功能减退症、甲状旁腺功能亢进症。

（2）偶见：亚急性甲状腺炎、甲状腺功能亢进症。

13、精神病类

（1）常见：失眠。

（2）偶见：躁动、睡眠障碍。

14、耳及迷路类疾病

常见：耳鸣。

15、感染及侵染类疾病

偶见：鼻咽炎、皮肤软组织感染x、尿路感染、上呼吸道感染、扁桃体炎、齿龈炎、肝脓肿、感染、感染性小肠结肠炎、盆腔炎、乙型肝炎、疱疹病毒感染。

16、心脏器官疾病

偶见：心悸、心律失常、心肌缺血、心绞痛。

17、生殖系统及乳腺疾病

偶见：生殖器红斑、乳头疼痛、生殖器皮疹、月经不调、乳腺增生、阴道出血、阴囊表皮剥脱。

18、眼器官疾病

偶见：干眼、眼痛。

19、良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）

偶见：子宫平滑肌瘤。

20、免疫系统疾病

偶见：超敏反应。

21、各类检查

（1）十分常见：天门冬氨酸氨基转移酶升高、血小板计数降低、丙氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、尿蛋白检出、白细胞计数降低、血磷降低、血压升高。

（2）常见：体重降低、血常规检查异常、血生化检查异常、甲状腺功能检查异常、凝血功能检查异常、心电图QT间期延长、血电解质检查异常、尿常规检查异常、血葡萄糖升高。

（3）偶见：其他血常规检查异常、其他尿常规检查异常、其他血生化检查异常、其他凝血功能检查异常、心率升高、其他甲状腺功能检查异常、血脂检查异常、其他血电解质检查异常、心电图检查异常、体温升高、心功能检查异常、血葡萄糖降低。

1、对本品任何成分过敏者禁用。

2、对于有活动性出血、 活动性消化道溃疡、 药物不可控制的高血压和重度肝功能不全患者禁用。

3、哺乳期妇女禁用。

1、手足皮肤反应是多纳非尼最常见的不良反应，应采取必要的对症支持治疗，包括：加强皮肤护理、保持皮肤清洁、避免继发感染；避免压力或摩擦；使用润肤霜或润滑剂、维生素软膏、局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂；必要时局部使用抗真菌或抗生素治疗。对3级手足皮肤反应须及时采取剂量调整措施。

2、服用多纳非尼的患者高血压的发生率会增加。对于已知患有高血压的患者，在接受本品治疗之前，血压应得到良好控制。在本品治疗期间，应定期进行血压监测，处于正常范围外的任何血压必须严密监测。对在本品治疗期间出现的高血压，需在医师指导下采取适当的治疗措施进行有效控制。 

3、当本品用于肾功能不全患者时，须密切监测尿蛋白。

4、临床试验中观察到本品可引起血转氨酶升高或血胆红素升高，多数为1-2级。治疗期间需减少饮酒等嗜好，并常规监测肝功能。当发生2级肝功能异常时，应增加监测频率。当发生3级及以上肝功能异常时，须暂停、减量或永久停止治疗，同时积极实施保肝处理并严密监测肝功能。

5、腹泻是多纳非尼治疗患者最常出现的不良反应之一，多数为1-2级。在治疗过程中，建议低纤维饮食，多饮水。肝硬化患者不建议使用乳果糖。出现2级（每日排便次数较治疗前增加4-6次）及以上的腹泻时，应进行止泻、补液等相应处理。出现3级（每日排便次数较治疗前增加≥7次）及以上的腹泻时，应采取剂量调整措施。若严重腹泻引起脱水和电解质紊乱，必须尽快纠正，以避免引起腹水、肾功能不全和肝性脑病。

6、在本品治疗期间，应定期进行血常规检查。当出现血小板计数降低时，应积极对症治疗，必要时可考虑输注血小板治疗，并密切监测血小板计数变化。当发生4级血小板计数降低时，须对本品进行剂量调整。

7、VEGFR抑制剂类抗肿瘤药物有可能增加出血的风险。严重出血不常见，本品临床试验中发生了＜1%的严重的上消化道出血。应密切关注出血风险，如出现需要治疗的出血、消化道出血、大便潜血（++以上）、呕血或鲜血便，必须暂停多纳非尼或减量，并加强观察，判断为上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜和止血治疗。对合并用华法林等抗凝药的患者应常规监测凝血酶原时间（APTT）和国际标准化比率（INR），并注意临床出血迹象。发生3级及以上的上消化道出血时，暂停或永久停用本品。

8、患有或可能发展为QT间期延长的患者，应谨慎使用本品。使用过程中应定期接受心电图和电解质（镁、钾、钙）的监测，及时纠正电解质异常。当发生3级QT间期延长时，须暂停/减量使用本品；如果出现下列任何一种情况：尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重心律失常的症状或体征，应永久停用本品。

9、抗血管生成类药物可能抑制或妨碍伤口愈合。本品未进行对伤口愈合影响的研究。为预防起见，建议对需要接受大手术的患者暂停使用本品。对于大手术后何时重新使用本品的临床经验有限，因此，应根据患者的伤口愈合程度，由临床医生判断是否重新开始给药。

10、目前尚无本品对驾驶或操纵机器的影响的研究。如果患者在治疗期间出现影响其注意力和反应的症状，如头晕、乏力，建议其在症状消除后再驾驶或操纵机器。

11、目前尚无关于本品影响人类生育力的数据。然而，在大鼠中的试验结果显示，本品会损害雄鼠或雌鼠的生育力。

12、具有生育能力的女性及男性患者，在多纳非尼治疗期间以及末次用药后2周内，应采取可靠的避孕措施。

13、目前尚无妊娠期妇女使用多纳非尼的临床数据，动物实验显示多纳非尼在大鼠和兔中给药时可导致胚胎毒性、胎仔毒型和致畸性。应告知育龄期女性患者，本品对胎儿的潜在危害。妊娠期间应避免使用多纳非尼，除非有明确必要并且充分评估了治疗受益和对胎儿的可能风险。

14、目前尚不明确多纳非尼和/或其代谢产物是否分泌至人乳汁中。由于很多药物都可经乳汁分泌，故不能排除本品对哺乳婴儿的风险。本品治疗期间，必须停止哺乳。

15、本品在年龄超过75岁的患者中的研究数据有限，建议根据临床情况和实验室检查指标在医师指导下慎用和调整用药剂量。

如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。

尚无多纳非尼服用过量的特殊治疗措施。 本品人体最大耐受剂量为每次 0.3g、每日两次， 在此剂量下观察到的主要不良反应为手足皮肤反应和腹泻， 与每次0.2g、 每日两次是相同的。 如怀疑药物过量， 应立即停用本品， 并对患者进行密切观察， 必要时采取适当的支持治疗。

甲苯磺酸多纳非尼为索拉非尼的氘代化合物， 理论上其作用机制与索拉非尼相同， 为多激酶抑制剂。甲苯磺酸多纳非尼在体外可抑制多种人肿瘤细胞的增殖，在多种人源肿瘤（包括肾癌、 肝癌、 乳腺癌和结直肠癌） 的裸小鼠移植性肿瘤模型中可抑制肿瘤生长。 在多种新生血管生成评价模型中， 甲苯磺酸多纳非尼可抑制新生血管生成。

1、遗传毒性

甲苯磺酸多纳非尼的Ames试验结果为阴性；在有或无S9代谢活化的条件下，中国仓鼠肺成纤维（CHL）细胞染色体畸变试验结果为阳性；小鼠体内骨髓微核试验结果为阴性。

2、生殖毒性

大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雌雄大鼠经口给予甲苯磺酸多纳非尼0.8、3.0、10mg/kg（以游离碱计，下同）（以体表面积计，约为人推荐剂量0.4g/天的0.02、0.07、0.24倍），雄性大鼠于交配前4周和交配期间给药，雌性大鼠于交配前2周至妊娠第7天给药。10mg/kg剂量时下雄鼠体重和摄食量降低，并对雄鼠生育力有明显的干扰或毒性作用，可使其生殖器官绝对重量与脏脑系数、精子活动度明显降低，精子畸形率略微升高以及生殖器官轻微退行性改变；该剂量下交配率明显降低；3.0、10mg/kg剂量可明显干扰雌鼠的生育力及早期胚胎发育，10mg/kg剂量下所有雌鼠均未孕，3.0mg/kg剂量下所有孕鼠胚胎均为吸收胎。雄鼠生育力的未见不良影响剂量（NOAEL）为3.0mg/kg，雌鼠生育力和早期胚胎发育的NOAEL为0.8mg/kg。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期（妊娠第6天至第15天）经口给予甲苯磺酸多纳非尼0.16、0.8、2.0mg/kg。2.0mg/kg[以药物暴露量（AUC）计，约为人推荐剂量0.4g/天的0.74倍；以体表面积计，约为人推荐剂量0.4g/天的0.05倍]剂量具有母体毒性，使妊娠晚期体重和摄食量降低，并可干扰孕体发育和胚胎形成，使怀孕子宫重、胎盘子宫重、胎盘重显著减轻，活胎数显著减少，吸收胎数着床后丢失率、总丢失率显著升高，妊娠率下降，还可致胎仔发育迟缓和骨骼畸形。剂量为0.8mg/kg（以AUC计，约为人推荐剂量0.4g/天的0.29倍；以体表面积计，约为人推荐剂量0.4g/天的0.02倍）时未见对亲代大鼠、胚胎/胎仔发育的不良影响。

兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于器官发生期（妊娠第6天至第18天）经口给予甲苯磺酸多纳非尼0.15、0.5、1.5mg/kg。剂量≥0.15mg/kg（以AUC计，约为人推荐剂量0.4g/天的0.01倍；以体表面积计，约为人推荐剂量0.4g/天的0.007倍）可能导致妊娠中后期流产；给药剂量≥0.5mg/kg（以AUC计，约为人推荐剂量0.4g/天的0.03倍；以体表面积计，约为人推荐剂量0.4g/天的0.02倍）时可影响胚胎/胎仔发育，使有死胎孕兔百分率增加。剂量为0.15mg/kg时未见对胚胎-胎仔发育的不良影响。

肿瘤患者多次服用甲苯磺酸多纳非尼每日两次后，血浆中多纳非尼浓度在连续给药7-14天基本达稳态。肿瘤患者连续给药0.2g每日两次，稳态时Cmax为6.01-7.02µg/mL，AUC0-12h为40.4-46.70h*µg/mL，蓄积比（AUC0-12h比值）为3.64-4.99。

1、吸收

肿瘤患者单次服用0.1-0.4g甲苯磺酸多纳非尼后，血浆中多纳非尼在2-3h达峰值，并在12-24h出现第二个峰值。肿瘤患者多次服用甲苯磺酸多纳非尼每日两次后，血浆中稳态达峰时间中位数为0-4h。

与空腹给药相比，肿瘤患者进高脂餐（总热量约894kcal，脂肪提供约478kcal）后单次口服甲苯磺酸多纳非尼0.3g，多纳非尼达峰时间由3h延长至6h，AUC0-t增加19%，Cmax降低13%，代谢产物M2的AUC0-t降低66%，Cmax降低81%。

2、分布

肿瘤患者单次服用甲苯磺酸多纳非尼0.1-0.4g后，分布容积Vd/F为110-238L；多次服药后，稳态分布容积Vss/F为104-355L。多纳非尼（500-10000ng/mL）与人血浆蛋白的体外结合率为99.88%-99.98%。

3、消除

肿瘤患者单次口服0.1~0.4g甲苯磺酸多纳非尼后，表观清除率Cl/F为3.69-6.92L/h，消除半衰期t1/2为20.7-27.8h；多次口服0.1-0.4g甲苯磺酸多纳非尼每日两次后，表观清除率Clss/F为2.46~8.14L/h，消除半衰期t1/2为26.9-30.2h。

健康受试者单次口服[¹⁴C]甲苯磺酸多纳非尼后，除原形药物外，共鉴定出8个代谢产物，血浆中检测到其中6个，主要包括吡啶N-氧化产物M2和葡萄糖醛酸结合产物M7。体外研究提示，多纳非尼主要通过CYP3A4和UGT1A9代谢，此外CYP1B1、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A5也部分参与多纳非尼的代谢。

健康受试者单次口服[¹⁴C]甲苯磺酸多纳非尼后，0-240h从尿液和粪便中回收的总放射性平均占给药量的97.31%，其中大部分通过粪便（占给药量的88.04%）排泄，原型占83.2%；少量通过尿液（占给药量的9.27%）排泄。

密封，25℃以下保存。

国家食品药品监督管理局国家药品标准。