二甲双胍恩格列净片

本品的主要成分为盐酸二甲双胍和恩格列净。

本品为橙黄色的椭圆形双面凸薄膜衣片，一面刻有勃林格殷格翰公司标志和“S5”，另一面刻有“500”字样（500mg/5mg规格）；

或黄白色的形双面凸薄膜衣片，一面刻有勃林格殷格翰公司标志和“S5”另一面刻有“850”字样（850mg/5mg规格）；

或粉白色的圆形双面凸薄膜衣片，一面刻有勃林格殷格翰公司标志和“S12”，另一面刻有“850”字样（850mg/12.5mg规格）；

或棕黄色的椭圆形双面凸薄膜衣片，一面刻有勃林格殷格翰公司标志和“S5"，另一面刻有“1000”字样（1000mg/5mg规格）；

或暗棕紫色的圆形双面凸薄膜衣片，一面刻有勃林格殷格翰公司标志和“S12”，另一面刻有“1000”字样（1000mg/12.5mg规格）。

本品配合饮食控制和运动，适用于适合接受恩格列净和盐酸二甲双胍治疗的2型糖尿病成人患者，用于改善这些患者的血糖控制。

（1）二甲双胍恩格列净片（Ⅰ）：盐酸二甲双胍500mg与恩格列净5mg；

（2）二甲双胍恩格列净片（Ⅲ）：盐酸二甲双胍850mg与恩格列净5mg；

（3）二甲双胍恩格列净片（Ⅳ）：盐酸二甲双胍850mg与恩格列净12.5mg

（4）二甲双胍恩格列净片（Ⅴ）：盐酸二甲双胍1000mg与恩格列净5mg

（5）二甲双胍恩格列净片（Ⅵ）：盐酸二甲双胍1000mg与恩格列净12.5mg。

一、推荐剂量

1、对于先前没有接受过恩格列净治疗的血容量不足患者，在开始服用本品前应该纠正血容量不足状态。

2、应该根据患者现在使用的治疗方案个体化决定本品起始剂量：

（1）如果患者是从盐酸二甲双胍更换为本品，起始剂量为含恩格列净5mg的本品；同时盐酸二甲双胍的每日总剂量与原治疗方案近似，分为每日2次随餐服用。

（2）如果患者是从恩格列净更换为本品，起始剂量为含盐酸二甲双胍500mg的本品；同时恩格列净的每日总剂量与原治疗方案近似，分为每日2次随餐服用。

（3）如果患者是从恩格列净与二甲双胍的联合用药更换为本品，则应保持恩格列净和二甲双胍每日总剂量与原治疗方案一致。

3、每日2次随餐服用，逐渐递增剂量，以减轻二甲双胍的胃肠道不良反应。

4、应该根据治疗的有效性以及耐受性调整剂量，但是不可以超出每日推荐的最大剂量（盐酸二甲双胍2000mg和恩格列净25mg）。

二、在肾功能损害患者中的推荐剂量

1、在开始服用本品之前建议评估肾功能，之后还需定期评估。

2、本品禁用于eGFR<45mL/min/1.73m²的患者。

三、因碘造影剂成像造成的停药

由于本品含有二甲双胍，因碘造影剂成像相关停药要求详细如下所示：

对于eGFR在45-60mL/min/1.73m²之间的患者；有肝病、酒精中毒或心力衰竭史；或者将接受动脉内注射碘造影剂的患者，必须在碘造影剂成像检查时或者检查开始前停止使用本品。在成像检查后48小时，应该重新评价eGRF；如果肾功能稳定，可以重新开始使用本品。

四、肝损害患者

本品一般应避免用于存在临床或实验室肝病证据的患者。

1、乳酸酸中毒。

2、低血压。

3、酮症酸中毒。

4、急性肾损伤和肾功能损害。

5、尿脓毒症和肾盂肾炎。

6、与胰岛素和胰岛素促泌剂合并用药时低血糖。

7、会阴部坏死性筋膜炎（Fournier's坏疽）。

8、生殖器真菌感染。

9、超敏反应。

10、维生素B₁₂缺乏。

11、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高。

本品禁用于下列患者：

1、中度至重度肾功能损害（eGFR＜45mL/min/1.73m^2）、终末期肾病或透析。

2、急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒应该用胰岛素治疗。

3、对恩格列净、二甲双胍或者本品的任何辅料成分有严重过敏史。

1、乳酸酸中毒

二甲双胍上市后已有乳酸酸中毒病例报告，包括死亡病例。这些病例在最初期通常难以察觉，仅伴有不适、肌痛、腹痛、呼吸窘迫或嗜睡增加等非特异性症状；但是，已在重度酸中毒患者中观察到低体温、低血压和顽固性缓慢型心律失常。二甲双胍乳酸酸中毒的特征为血乳酸浓度升高（>5mmol/L）、阴离子间隙酸中毒（无酮尿或酮血证据）以及乳酸盐/丙酮酸盐比值增加；而且血浆二甲双胍浓度一般>5μg/mL。二甲双胍减缓了肝脏对乳酸的摄取，增加了血乳酸水平，这可能会增加乳酸酸中毒风险，尤其是有危险的患者。

如果怀疑发生二甲双胍相关乳酸酸中毒，应该立即到医院开始一般支持性措施，而且应该立即停用本品。在确诊或强烈怀疑乳酸酸中毒的本品治疗患者中，建议立即进行血液透析，以纠正酸中毒和去除蓄积的二甲双胍（盐酸二甲双胍是可透析的，在良好的血液动力学条件下，清除率高达170mL/min）。血液透析通常能逆转乳酸酸中毒症状，并且恢复。

2、低血压

恩格列净可引起血容量下降。使用本品后可能发生症状性低血压，尤其是肾损害患者、老年人、收缩压较低的患者和接受利尿剂的患者。开始使用本品前，应评估血容量下降情况，如有血容量下降，应纠正容量状态。开始治疗后，应监测低血压的体征和症状，如遇预期可发生血容量下降的临床情况，应增加监测。

3、酮症酸中毒

在接受钠-葡萄糖共转运体-2（SGLT2）制剂（包括恩格列净）的1型和2型糖尿病患者的上市后监测中曾报告酮症酸中毒，这是一种需要紧急住院治疗的危及生命的严重疾病。服用恩格列净的患者中已有报告酮症酸中毒致死性病例。本品不适用于治疗1型糖尿病患者。

接受本品治疗的患者，如出现与重度代谢性酸中毒一致的体征和症状，无论血糖水平如何，均应评估酮症酸中毒情况。因为即使血糖水平低于250mg/dL，也可能存在本品相关酮症酸中毒。如果怀疑是酮症酸中毒，应停用本品，对患者进行评价，并应及时开始治疗。酮症酸中毒的治疗可能需要胰岛素、输液和碳水化合物替代。

在许多上市后报告中，尤其是1型糖尿病患者中，可能无法及时发现酮症酸中毒，并可能延迟治疗，因为其血糖水平低于糖尿病酮症酸中毒通常预期的血糖水平（通常低于250mg/dL）。疾病呈现的体征和症状与脱水和重度代谢性酸中毒一致，包括恶心、呕吐、腹痛、全身乏力和呼吸急促。在部分病例，但不是全部病例中，确认了酮症酸中毒的易感因素，如胰岛素剂量降低、急性发热性疾病、因疾病或手术而减少热量摄入、提示胰岛素缺乏的胰腺疾病（如1型糖尿病、胰腺炎或胰腺手术史）和酗酒。

开始本品治疗前，应考虑患者病史中酮症酸中毒的可能易感因素，包括胰腺胰岛素因任何原因而分泌不足、热量限制和酗酒。在接受本品治疗的患者中，如发生已知易感酮症酸中毒的临床情况（如，因急性疾病或手术而长期禁食），应考虑监测酮症酸中毒的情况，并暂时停用本品。

4、急性肾损伤和肾功能损害

恩格列净会引起血容量下降，并可能引起肾功能损害。SGLT2抑制剂（包括恩格列净）上市后报告过患者发生急性肾损伤，有些需要住院及透析；有些报告为65岁以下的患者。

在开始使用本品之前，须考虑可能使患者容易出现急性肾损伤的因素，包括低血容量、慢性肾功能不全、充血性心力衰竭及伴随用药（利尿剂、ACE抑制剂、ARB、NSAID）。若经口摄入减少（例如急性疾病或禁食）或存在体液丢失（例如胃肠道疾病或高温暴晒），须考虑暂时停用本品；监测患者是否出现急性肾损伤的症状和体征。如果出现急性肾损伤，则立即停用本品，并开始治疗。

恩格列净可增加血清肌酐，并降低eGFR。低血容量患者可能更容易出现这些改变。在开始使用本品后，可能出现肾功能异常。开始使用本品前应评价肾功能，之后应定期监测。建议对eGFR＜60mL/min/1.73m²的患者进行更频繁的肾功能监测。eGFR＜45mL/min/1.73m²的患者禁用本品。

尚未确立恩格列净在重度肾功能损害患者、ESRD患者或接受透析的患者中的有效性和安全性。预计恩格列净不能有效治疗这些患者人群。

在肾功能下降的患者中，恩格列净25mg的降血糖获益降低。随着肾功能的下降，肾功能损害、容量不足不良反应和尿路感染相关不良反应的风险增加。

5、尿脓毒症和肾盂肾炎

SGLT2抑制剂（包括恩格列净）上市后监测中已有报告患者发生严重尿路感染，包括尿脓毒症和需要住院治疗的肾盂肾炎。SGLT2抑制剂治疗可增加尿路感染的风险。如有指征，应评估患者尿路感染的体征和症状，及时给予治疗。

6、联合胰岛素和胰岛素促泌剂相关低血糖

（1）恩格列净

已知胰岛素和胰岛素促泌剂可导致低血糖。当恩格列净与胰岛素促泌剂（如磺脲类药物）或胰岛素联合使用时，低血糖风险增加。因此，当与本品联合使用时，可能需要降低胰岛素促泌剂或胰岛素的剂量，以降低低血糖风险。

（2）二甲双胍

患者在常规情况下接受二甲双胍单独用药时不会发生低血糖，但在热量摄入不足时、补充的热量不能补偿剧烈运动时或者与其他降血糖药物（如磺脲类药物和胰岛素）或乙醇合用时，可能会发生低血糖。老年患者、身体虚弱患者或营养不良患者以及肾上腺或垂体功能减退或者酒精中毒患者尤其容易发生低血糖。在老年人以及正在服用β-肾上腺素能阻断剂的患者中，可能很难发现低血糖。应监测这些患者是否需要降低本品的剂量，将低血糖风险降至最低。

7、会阴部坏死性筋膜炎（Fournier's坏疽）

在服用SGLT2抑制剂（包括恩格列净）治疗的糖尿病患者的上市后监测中，有报告会阴部坏死性筋膜炎（也称为Fournier's坏疽）的病例。这是一种罕见但严重且危及生命的坏死性感染，需要紧急手术干预。女性和男性中均有报告。严重后果包括可导致住院治疗、多次手术和死亡。

接受本品治疗的患者，如出现伴随着发热或不适的生殖器或会阴部的疼痛或压痛、红斑、肿胀，应进行坏死性筋膜炎评估。如果怀疑为坏死性筋膜炎，应立即使用广谱抗生素治疗，必要时进行外科清创。同时停止服用本品，密切监测血糖水平，并采用适当的替代疗法控制血糖。

8、生殖器真菌感染

恩格列净可增加生殖器真菌感染风险。有慢性或复发性生殖器真菌感染病史的患者更可能发生生殖器真菌感染。应根据需要进行监测和治疗。

9、超敏反应

在恩格列净（本品的一种成分）上市后有患者服用恩格列净发生严重超敏反应的报告（如血管性水肿）。如发生超敏反应，应停止服用本品，按照标准医疗方案积极采取措施，并应密切观察直至症状消失。本品禁止用于对本品的活性成分或任何辅料有严重超敏反应病史的患者。

10、维生素B₁₂水平

在为期29周的二甲双胍临床对照试验中，发现大约有7%使用二甲双胍治疗的患者其血清中维生素B₁₂水平由原来的正常降低到正常水平之下，且无临床症状。这些降低可能是由于干扰了维生素B₁₂-内因子复合物对维生素B₁₂的吸收，然而，由于临床试验的持续时间较短（＜1年）很少伴有贫血或神经系统表现。这种风险可能更多地是与患者长期使用二甲双胍治疗有关，且在上市后已有血液和神经系统不良反应的报告。当停用二甲双胍或使用维生素B₁₂补充剂后，维生素B₁₂水平的降低似乎可被迅速逆转。建议使用本品的患者每年检测血液学参数，并对任何明显异常进行适当的观察和处理。某些个别患者（维生素B₁₂或钙的摄入或吸收不足者）似乎易于发生维生素B₁₂低于正常水平。可对这些患者每2-3年进行一次血清维生素B₁₂常规检测。

11、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高

恩格列净会使LDL-C升高。应该进行监测和适当治疗。

不建议妊娠中期、晚期孕妇，以及哺乳期妇女使用本品。

孕妇使用本品或恩格列净的可用数据有限,不足以确定药物相关的严重出生缺陷和流产风险。有关好娠期内使用二甲双胍的已发表研究没有二甲双胍与严重出生缺陷或流产风险之间存在明确关系的报告。妊娠期血糖控制不佳会对母体和胎儿产生相关的风险。

尚未建立本品在年龄小于18岁的儿科患者中的安全性和有效性。

恩格列净治疗可能会引起肾功能异常，而二甲双胍主要通过肾脏排泄，而且年龄增长会引起肾功能下降，所以在老年患者中用药时应更频繁地评估肾功能。

1、恩格列净与利尿剂联合给药可导致尿量增加和尿频，从而可能增加血容量不足的风险。

2、恩格列净与胰岛素或胰岛素促泌剂联合给药可增加低血糖风险。

3、不建议使用SGLT2抑制剂的患者通过尿糖试验监测血糖控制情况，因为SGLT2抑制剂可增加尿糖排泄，并将导致阳性尿糖试验结果。使用其他方法监测血糖控制情况。

4、不建议使用1，5-AG测定监测血糖控制情况，因为在使用SGLT2抑制剂的患者中，无法通过测量1，5-AG可靠地评估血糖控制情况。使用其他方法监测血糖控制情况。

5、与干扰盐酸二甲双胍肾排泄所涉及的常见肾小管转运系统的药物（如雷诺嗪、凡他尼布、多替拉韦和西咪替丁等有机阳离子转运蛋白-2[OCT2]/多药及毒素外排转运蛋白[MATE]抑制剂）合并用药可能会增加二甲双胍的全身暴露量，而且可能会增加乳酸酸中毒风险。

6、托吡酯或其他碳酸酐酶抑制剂（如唑尼沙胺、乙酰唑胺或双氯非那胺）常常会降低血清碳酸氢盐，并且引起非阴离子间隙、高血氯代谢性酸中毒。这些药物与本品合并用药可能会增加乳酸酸中毒风险。

7、某些药物趋于引起高血糖，而且可能会导致血糖失去控制。这些药物包括噻嗪类药物和其他利尿剂、皮质类固醇、酚噻嗪类、甲状腺制剂、雌激素类、口服避孕药、苯妥英、烟酸、拟交感神经药、钙通道阻滞药和异烟肼。当对接受本品的患者给予此类药物时，应该密切观察患者，以保持适当的血糖控制。当对接受本品的患者停用此类药物时，应该密切监测患者是否出现低血糖。

8、已知酒精会增强二甲双胍对乳酸盐代谢的影响。应告诫患者在服用本品时不要过度饮酒。

如果发生本品药物过量，医生应当根据患者的临床情况采用常规支持治疗措施（如清除胃肠道内未吸收的物质、采用临床监测以及开始支持性治疗）。尚未进行血液透析是否可清除恩格列净的研究。但是，二甲双胍是可透析的，在良好的血流动力学条件下，清除率高达170mL/min。因此，如果怀疑本品药物过量，血液透析可以从患者体内有效清除一部分蓄积的二甲双胍。

本品为恩格列净、盐酸二甲双胍组成的复方制剂。

1、恩格列净

钠葡萄糖共转运体2（SGLT-2）是将肾小球滤液中的葡萄糖重吸收进入血液循环的主要转运蛋白。恩格列净是一种SGLT2抑制剂，通过减少肾脏的葡萄糖重吸收，降低肾糖阈，促进葡萄糖从尿液排出。

2、二甲双胍

二甲双胍可减少肝糖生成，抑制葡萄糖的肠道吸收，并增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，可通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性。

密封保存。