卡格列净

本品的主要成分为卡格列净。

本品为黄色胶囊形薄膜衣片（100mg 规格）或白色至类白色胶囊形薄膜衣片（300mg规格），除去包衣后应显白色。

1、本品与二甲双胍联用：当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，本品可与盐酸二甲双胍联合使用，配合饮食和运动改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

2、本品与二甲双胍和磺脲类药物联用：当联用二甲双胍和磺脲类药物血糖控制不佳时，可与二甲双胍和磺脲类药物联合使用，配合饮食和运动改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

用药限制：本品不建议用于1型糖尿病患者的血糖控制。

（1）100mg；（2）300mg（以卡格列净无水物（C₂₄H₂₅FO₅S）计）。

推荐起始剂量为100mg，每日一次，当天第一餐前服用。

如需额外控制血糖，可将本品剂量增加至最大推荐剂量300mg每日一次。

本品的不良反应主要有各种尿路感染、排尿增加、口渴、便秘、恶心、女性生殖器真菌感染、外阴阴道瘙痒、男性生殖器真菌感染等。

1、对卡格列净严重过敏反应的人群，如过敏反应或血管性水肿。

2、重度肾损害（eGFR 低于 30mL/min/1.73m²）、终末期肾脏病（ESRD）或正在接受透析的患者。

1、1型糖尿病患者的糖尿病酮症酸中毒和其他酮症酸中毒

在1型糖尿病患者中，本品显著增加了糖尿病酮症酸中毒（一种危及生命的事件）的风险，超过了背景发生率。在1型糖尿病患者的安慰剂对照试验中，与接受安慰剂给药的患者相比，接受钠-葡萄糖协同转运蛋白2（2SGLT2）抑制剂给药的患者酮症酸中毒的风险显著增加；该风险可能随着本品剂量的增加而增高。本品不适用于1型糖尿病患者的血糖控制。

2型糖尿病和胰腺疾病（例如，胰腺炎史或胰腺手术史）也是酮症酸中毒的风险因素在使用SGLT2抑制剂（包括本品）的2型糖尿病患者中，已有酮症酸中毒死亡事件的上市后报告。

糖尿病酮症酸中毒或其他酮症酸中毒的诱发因素包括急性发热性疾病、热量摄入减少、生酮饮食、手术、胰岛素剂量降低、血容量不足和酒精滥用。

酮症酸中毒的体征和症状与脱水和重度代谢性酸中毒一致，包括恶心、呕吐、腹痛、全身不适和呼吸短促。患者当时的血糖水平可能低于糖尿病酮症酸中毒的一般预期值（例如，低于250mg/dL）。酮症酸中毒和糖尿的持续时间可能比一般预期值更长。在停用本品后，尿糖排泄持续3天；但是，已有在停用SGLT2抑制剂后，酮症酸中毒和糖尿持续超过6天，有些持续长达2周的上市后报告。

如果临床情况表明存在酮症酸中毒风险，考虑对患者进行酮体监测。无论血糖水平如何，如果患者出现与重度代谢性酸中毒一致的体征和症状，则评估其酮症酸中毒的可能性如果疑似酮症酸中毒，停用本品并立即对患者进行评估，如果确诊酮症酸中毒，则进行治疗。重新开始本品治疗前，监测患者酮症酸中毒的消退情况。

如有可能，在可能导致患者发生酮症酸中毒的暂时性临床情况下，暂停本品给药。当患者临床情况稳定了并已恢复口服给药后，重新开始本品治疗。

就酮症酸中毒的症状和体征对患者进行教育，指导患者如果出现相关症状和体征，应停止本品治疗，并立即就医。

2、下肢截止

在两项针对既往有心血管疾病（CVD）史或CVD危险因素的2型糖尿病患者的随机、安慰剂对照试验（CANVAS和CANVAS-R）中，观察到和安慰剂组比服用本品后下肢截肢的风险升高（CANVAS：5.9vs28例/1000患者-年；CANVAS-R：7.5s4.2例/1000患者-年）。在100mg和300mg每天一次给药剂量方案中均观察到下肢截肢风险。

脚趾和足中部位的截肢最常见（两项试验中在接受本品治疗后发生截肢的140例截肢患者中有99例）；但是也观察到了膝盖以上或膝盖以下腿部截肢的情况（两项试验中在接受本品治疗后发生截肢的140例截肢患者中有41例）。少数患者多次截肢，或涉及双下肢。

下肢感染、坏疽和糖尿病性足部溃疡是最常见的导致截肢的诱发医学事件。既往有截肢病史、外周血管病变和神经病变的受试者截肢风险最高。

在开始本品用药前，应考虑到患者病史中可能增加截肢风险的因素，例如既往截肢史.外周血管病变和神经病变，以及糖尿病性足部溃疡。需要向患者强调（或说明）采取常规预防性足部护理的重要性。监测服用本品的患者是否出现以下体征和症状：下肢部位的感染（包括骨髓炎）、下肢新发疼痛或触痛、疮或溃疡，如果出现这些并发症应停服本品。

3、血容量不足

本品可致血容量减少，有时可表现为症状性低血压或肌酥的急性一过性变化。在接受SGLT2抑制剂（包括本品）的2型糖尿病患者中，已有可能与血容量不足相关的急性肾损伤上市后报告，其中一些患者需要住院和透析。肾功能损害患者（eGFR<60mL/min/1.73m²）、老年患者或接受袢利尿剂治疗的患者发生血容量不足或低血压的风险可能增加。具有一种或多种这些特征的病人在开始本品治疗前，应评估血容量状态并进行纠正。治疗开始后监测体征和症状。

4、急性肾损伤

本品可导致血管内血容量减少（参见[注意事项]），还可导致急性肾损伤。在接受SGLT2抑制剂（包括本品）的患者中，有急性肾损伤的上市后报告，其中一些患者需要住院和透析；开始本品治疗时，也可观察到血清肌酥升高和eGFR降低。

一些报告中患者的年龄小于65岁。

在开始本品治疗前，应考虑可能导致患者出现急性肾损伤的因素，包括低血容量、慢性肾功能不全、充血性心脏衰竭及合并用药（利尿剂、ACE抑制剂、ARB、NSAID）。若发生经口进食减少（如急性疾病或禁食）或体液流失（如胃肠道疾病或暴露于高温环境）考虑暂停本品治疗；监测患者是否出现急性肾损伤的体征和症状。如果出现急性肾损伤，立即停用本品并采取相应治疗。

使用本品可增加血清肌醉水平和降低eGFR。血容量过低患者更容易受这些变化影响。在开始本品治疗前，应评估肾功能，并在治疗开始后定期进行评估对于eGFR低于60mL/min/1.73m²的患者，建议进行更频繁的肾功能监测。如果eGFR低于或者持续低于45mL/min/1.73m²时，不建议使用本品。eGFR低于30mL/min/1.73m²的患者禁止使用本品。

5、尿脓毒症和肾孟肾炎

上市后监测数据显示，在使用本品进行治疗的患者中已有严重尿路感染的报告，包括需要住院治疗的尿脓毒症和肾孟肾炎。使用本品进行治疗可增加尿路感染风险。应评估患者是否存在尿路感染的体征和症状，若存在，应立即给予治疗。

6、与联合使用胰岛素或胰岛素促泌剂相关的低血糖

已知胰岛素和胰岛素促泌剂可引起低血糖。当与胰岛素或胰岛素促泌剂联用时，本品可能增加低血糖风险。因此，当与本品联合用药时，应考虑降低胰岛素或胰岛素促泌剂的剂量，以降低低血糖风险。

7、会阴坏死性筋膜炎（福尼尔坏疽）

上市后监测数据显示，在使用包括本品在内的SGLT2抑制剂进行治疗的糖尿病患者中发现有会阴坏死性筋膜炎（福尼尔坏疽）的报告，这是一种罕见但严重且危及生命的坏死性感染，需要紧急手术治疗。女性和男性均有病例报告。严重后果包括住院、多次手术和死亡。

如接受本品治疗的患者生殖器或会阴部位出现疼痛或触痛、红斑或肿胀，伴发热或不适，应评估坏死性筋膜炎。如果疑似会阴坏死性筋膜炎，应立即使用广谱抗生素治疗，必要时开始手术清创。停用本品，密切监测血糖水平，并提供适当的血糖控制替代疗法。

8、生殖器真菌感染

本品会增加生殖器真菌感染的风险。有生殖器真菌感染史的患者或未进行包皮环切的男性更易发生生殖器真菌感染。进行适当监测和治疗。

9、过敏反应

接受本品治疗的患者中，有过敏反应（包括血管性水肿和过敏反应）的报告，这些反应通常发生在开始本品治疗后的几个小时至几天内。如发生过敏反应，应停止使用本品，给予治疗并进行监测，直至体征和症状消退。

10、骨折

在CANVAS临床试验中使用本品的患者中观察到骨折风险增加，且最早在开始治疗后12周发生。在开始本品治疗前，应考虑可增加骨折风险的因素。

11、低密脂蛋白胆固（LDL-C）升高

本品治疗中出现了剂量相关的LDL-C升高。开始本品治疗后，应监测LDL-C水平，在适当的时候给予治疗。

12、请置于儿童不易拿到处。

1、妊娠期

基于动物研究数据显示的肾脏不良反应，不建议在妊娠中晚期使用本品。

孕妇接受本品治疗的数据有限，不足以确认重大出生缺陷或流产风险是否与药物有关。妊娠期间糖尿病控制不佳会对母亲和胎儿造成风险。

妊娠期间糖尿病控制不佳会增加孕妇糖尿病酮症酸中毒、先兆子痛、自然流产、提早分娩、死产、分娩并发症的风险。糖尿病控制不佳会增加胎儿的重大出生缺陷、死产、巨婴相关疾病的风险。

2、哺乳期

尚无有关本品是否存在于人类乳汁、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁分泌的影响的信息。鉴于人类肾脏发育成熟的过程发生在子宫内及出生后的头两年，此时本品可能通过哺乳造成婴儿的药物暴露而对人类肾脏的发育产生风险。

由于母乳喂养的婴儿可能出现严重不良反应，建议在哺乳期间不要使用本品。

尚未确定本品在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性。

使用本品治疗的患者中，与年轻患者相比，65岁及以上患者血管内血容量减少相关的不良反应（例如，低血压、体位性头晕、直立性低血压、晕厥、脱水）发生率更高，尤其是每天300mg剂量组；75岁及以上患者的不良反应发生率增加的更明显。

1、UGT酶诱导剂

UGT酶诱导剂（如利福平、苯妥英、苯巴比妥和利托那韦）可降低卡格列净暴露量，从而可能降低本品的疗效。

对于eGFR>60mL/min/1.73m²的患者，如果UGT诱导剂中的一种与本品联合使用，则将目前耐受本品100mg每日一次的患者的剂量增加至200mg每日一次。对于目前耐受本品200mg每日一次且需要额外血糖控制的患者，每日总剂量可增至300mg每日一次。

对于eGFR小于60mL/min/1.73m²的患者，如果UGT诱导剂中的一种与本品联合使用，则将目前耐受本品100mg每日一次的患者的剂量增加至200mg每日一次。需要额外血糖控制的患者，可考虑添加另一种降糖药。

2、胰岛素或胰岛素促泌剂

当本品与胰岛素促泌剂（如磺脲类）或胰岛素联合使用时，低血糖风险增加。

合并用药可能需要考虑降低胰岛促泌剂或胰岛素的剂量，以降低低血糖风险。

3、地高辛：

卡格列净可增加地高辛暴露量。监测联合使用本品和地高辛治疗的患者是否需要调整地高辛的剂量。

4、锂剂

SGLT2抑制剂与钾剂合用可能会降低血清钾浓度。在卡格列净开始给药和改变剂量期间更频繁地监测血清理浓度。

5、药物/实验室检查干扰

（1）阳性尿糖检测：SGLT2抑制剂增加尿葡萄糖排泄并导致阳性尿糖检测结果。接受SGLT2抑制剂治疗的患者不推荐使用尿糖检测来监测血糖控制情况。

（2）干扰1，5-脱水葡萄糖醇（1，5-AG）检测：1，5-AG测量在评估接受SGLT2抑制剂治疗患者的血糖控制情况是不可靠的。接受SGLT2抑制剂治疗的患者不推荐使用1，5-脱水葡萄糖醇检测监测血糖控制情况。使用其他方法监测血糖控制情况。

如果出现药物过量情况，应及时联系医务人员。也可采取常规支持治疗措施，例如从消化道中去除未吸收药物、采取临床监测以及根据患者临床状态给予支持治疗。4小时血液透析几乎未能清除卡格列净，预计卡格列净不能通过腹膜透析去除。

卡格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT2）抑制剂。肾小管管腔滤过的葡萄糖主要经表达于近端肾小管的SGLT2进行重吸收，卡格列净通过抑制SGLT2减少肾脏对滤过葡萄糖的重吸收，降低肾糖阈（RTG），增加尿糖排泄，从而降低血糖。

卡格列净通过阻断SGLT2依赖的葡萄糖和钠的重吸收，增加钠向远端小管的输送。这被认为可以增加管球反馈并降低肾小球内压。

1、遗传毒性

卡格列净Ames试验结果为阴性。体外小鼠淋巴瘤试验有代谢活化条件下试验结果为阳性，无代谢活化条件下试验结果为阴性。大鼠体内微核试验、彗星试验结果均为阴性。

2、生殖毒性

大鼠经口给予卡格列净高剂量达100mg/kg（雄性大鼠和雌性大鼠的暴露量分别相当于临床推荐剂量300mg下暴露量的14倍和18倍），虽然在最高给药剂量下引起生殖参数的轻微改变，包括精子运动速度降低、异常精子数量增加、黄体数量轻微减少、着床数减少、每窝胎仔数减少，但对大鼠的交配、雄性生育力、生殖能力无影响。

大鼠和兔胚胎-胎仔毒性试验中，在器官形成期孕大鼠给予卡格列净剂量达100mg/kg天，孕兔剂量160mg/kg/天，或大鼠在从怀孕6天到生产后21天，（以AUC计算，暴露量约为临床剂量300mg下的19倍），观察到由于母体毒性而导致的发育毒性。

幼龄大鼠自出生后第21-90天直接给予卡格列净4、20、65、100mg/kg，各剂量组幼鼠均出现肾脏重量增加、剂量相关的肾孟和肾小管扩张。以AUC计，该试验最低给药剂量大于或等于临床剂量300mg下暴露量的0.5倍。这些结果随着药物的暴露发生于大鼠肾脏发育期（相当于人类肾脏发育的中晚期）。幼龄大鼠中出现的肾盂扩张现象在1个月的恢复期内没有完全恢复。

卡格列净可泌入大鼠乳汁，乳汁/血浆比值为1.4。

3、致癌性

在CD1小鼠和SD大鼠2年研究中评估了致癌性。

小鼠给予卡格列净在10、30和100mgkg（小于或等于临床剂量300mg暴露量的14倍），未发现肿瘤发生率升高。

在所有剂量组（10、30和100mg/kg）的雄性大鼠中睾丸间质细胞瘤均显著增加，这被认为是继发于促黄体生成素（LH）的增加。在一项12周的临床试验中，未见给予卡格列净的男性体内LH升高。

雄性和雌性大鼠在100mg/kg（暴露量大约为临床剂量300mg暴露量的12倍）剂量下雄性和雌性大鼠中肾小管腺瘤和癌的发生率显著性增加。同时，在100mg/kg剂量下雄性大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤具有显著性增加，雌性大鼠出现数量上的增加。高剂量卡格列净导致的碳水化合物吸收不良，被认为是大鼠肾脏和肾上腺肿瘤发生的一个极其相关的事件。卡格列净剂量达临床推荐剂量300mg的2倍时，临床试验中未见人出现碳水化合物吸收障碍。

常温保存。