注射用盐酸曲拉西利

本品的活性成份为盐酸曲拉西利。

辅料：甘露醇、一水柠檬酸、氢氧化钠、盐酸。

本品为黄色块状固体。

本品适用于既往未接受过系统性化疗的广泛期小细胞肺癌患者，在接受含铂类药物联合依托泊苷方案治疗前预防性给药，以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率。

本品基于境外数据及中国研究早期临床试验数据获得附条件批准上市，治疗中国患者的有效性和安全性尚待上市后进一步确证。

300mg（按C₂₄H₃₀N₈O计）。

一、推荐剂量

曲拉西利的建议剂量为240mg/m²，在当日化疗给药前4小时内经静脉（Ⅳ）滴注30分钟完成。

连续多日给予曲拉西利时，两次给药的间隔时间应不超过28小时。

二、用法

（1）在化疗前4小时内，静脉滴注30分钟给予稀释后的曲拉西利溶液；

（2）稀释后的曲拉西利溶液必须使用包含过滤器（0.2或0.22um）的输液装置给药。相容的在线过滤器材质包括聚乙烯碱、聚偏氟乙烯以及醋酸纤维素；

（3）请勿将稀释的曲拉西利溶液与聚四氟乙烯（PTFE）过滤器一起使用。PTFE过滤器与稀释的曲拉西利溶液不相容；

（4）请勿使用同一输液管同时给予其他药物；

（5）请勿通过中心静脉装置同时给予其他药物，除非该装置支持不相容的药物同时给药；

（6）稀释后的曲拉西利溶液滴注结束后，必须使用至少20mL无菌的0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液冲洗输液管/套管。

1、错过治疗

如果错过曲拉西利给药，请在错过曲拉西利给药的当日停止化疗。在治疗计划的下一个化疗日，同时恢复曲拉西利给药和化疗

2、终止治疗

如果停用曲拉西利，恢复化疗需要在停用曲拉西利96小时后进行。

3、因不良反应进行剂量调整的内容详见说明书。

4、制备和用法

在静脉滴注之前曲拉西利复溶和稀释方法如下。使用无菌技术进行复溶和稀释。在复溶后和给药前只要溶液和冬容器允许观察，若目视检查药物存在颗粒物和褪色，请勿使用。

（1）曲拉西利的复溶：

根据患者的体表面积（BSA）计算曲拉西利的剂量、复溶曲拉西利所需溶液的总体积和所需曲拉西利的瓶数；

使用19.5mL的0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液通过无菌注射器复溶每瓶300mg的药物，得到15mg/mL的曲拉西利溶液；

轻轻旋转不超过3分钟，直至无菌冻干块状物完全溶解，请勿摇晃；

检查配制好的溶液是否有褪色或存在颗粒物。复溶后的曲拉西利溶液应为澄清的黄色溶液。如果配制好的溶液褪色、浑浊或含有肉眼可见的颗粒物，请勿使用；

如需要，未使用的复溶溶液在转移到输液袋前可在20-25℃（68-77°F）下储存不超过4小时。请勿冷藏或冷冻；

任何未用完部分应丢弃。

（2）复姿后曲拉西利溶液的稀释：

从药瓶中抽取所需体积的复溶后的曲拉西利溶液，并转移至含有0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液的静脉输液袋中，进行稀释；

稀释后的曲拉西利溶液的浓度应在0.5mg/mL和3.0mg/mL之间；

缓慢翻转混合稀释的溶液，请勿摇晃；

供滴注使用的曲拉西利稀释溶液为澄清的黄色溶液；

如果不立即使用，请按照说明书所示将稀释的曲拉西利溶液存放在静脉输液袋中，如果储存时间超过此范围，应当丢弃。禁止冷藏或冷冻。

在接受曲拉西利治疗的患者中，有30%出现严重的不良反应。在接受曲拉西利治疗的患者中，超过3%的患者报告的严重不良反应包括：呼吸衰竭、出血和血栓形成。

在接受曲拉西利治疗的患者中，有9%因不良反应而永久停药。导致接受曲拉西利治疗的患者永久终止任何研究治疗的不良反应包括：感染性肺炎（2%）、乏力（2%）、注射部位反应、血小板减少症、脑血管意外、缺血性中风、输液相关反应、呼吸衰竭和肌炎（每一种均<1%）。

曲拉西利治疗组中有5%的患者出现致命性不良反应，包括：感染性肺炎（2%）、呼吸衰（2%）、急性呼吸衰竭（<1%）、咯血（<1%）和脑血管意外（<1%）。

在接受曲拉西利治疗的患者中，有4.1%因不良反应而中断输液。

最常见的不良反应（≥10%）包括：疲劳、低钙血症、低钾血症、低磷血症、天门冬氨酸氨基转移酶升高、头痛和感染性肺炎。在接受曲拉西利治疗的患者中，最常报道的23级不良反应（25%）发生率，与接受安慰剂治疗的患者相同或更高的是低磷血症。

接受曲拉西利和安慰剂治疗的患者发生的3/4级血液学不良反应包括：中性粒细胞减少症（分别是32%和69%）、发热性中性粒细胞减少症（分别是3%和9%）、贫血（分别是16%和34%）、血小板减少症（分别是18%和33%）、白细胞减少症（分别是4%和17%）和淋巴细胞减少症（分别是<1%和<1%）。

该产品禁用于对曲拉西利有严重超敏反应的患者，包括速发严重过敏反应。

1、注射部位反应，包括静脉炎及血栓性静脉炎

曲拉西利给药可引起注射部位反应，包括静脉炎及血栓性静脉炎。在临床试验经曲拉西利治疗的272例患者中，有56例患者（21%）出现了包括静脉炎和血栓性静脉炎在内的注射部位反应，其中包括2级（10%）和3级（0.4%）不良反应。从开始给药到出现反应的中位时间为15天（范围1-542天），距离上次给药的中位时间为1天（1-15天），中位持续时间为1天（已缓解患者中的时间范围为1-151天）。56患者中的49例（88%）患者，其注射部位反应（包括静脉炎和血栓性静脉炎）出现缓解，272例患者中有3例（1%）患者因此终止治疗。

注意监测患者注射部位反应，静脉炎和血栓性静脉炎的症状，包括输液过程中出现的注射部位疼痛和红斑。对于轻度（1级）至中度（2级）的注射部位反应，输液结束后，用至少20mL无菌0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液冲洗输液管道/插管。如果发生严重（3级）或危及生命（4级）的注射部位反应，应停止滴注，并永久停用曲拉西利。

2、急性药物超敏反应

使用曲拉西利可引起急性药物超敏反应，包括面部浮肿和荨麻疹。在临床试验接受曲拉西利治疗的272例患者中，有16例患者（6%）出现了急性药物超敏反应，包括2级反应（2%）。1例患者在接受曲拉西利治疗的4天后发生了2级速发严重过敏反应，在使用肾上腺素后缓解，并继续进行曲拉西利的治疗。从开始曲拉西利给药至发作开始的中位时间为77天（2-256天），距离上次给药的中位时间为1天（1-28天），中位持续时间为6天（已缓解的范围为1-69天）。在16例患者中有12例（75%）患者的急性药物超敏反应完全缓解。

应监测患者的急性药物超敏反应的症状，包括面部、眼睛和舌头水肿、荨麻疹、瘙痒以及速发严重过敏反应。如果发生中度（2级）急性药物超敏反应，应停止输液，并暂停曲拉西利治疗，直至不良反应恢复至≤1级。如果发生重度（3级）或危及生命（4级）的急性药物超敏反应，应停止滴注，并永久性停用曲拉西利。

3、间质性肺病/肺部炎症

接受细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK）4/6抑制剂（与曲拉西利属于同类药物）治疗的患者中可能发生重度、危及生命或致死的间质性肺病和/或肺部炎症。临床试验中接受曲拉西利治疗的272例患者中，有1例（0.4%患者出现间质性肺病/肺部炎症。该不良反应为3级，在停用曲拉西利2个月后报告，该患者有影响判断的其他药物治疗史。该不良反应未缓解。

应监测患者出现提示间质性肺病/肺部炎症的肺部症状，如低氧、咳嗽和呼吸困难。如果中度（2级）间质性肺病/肺部炎症重复发生，应永久性停用曲拉西利。如果发生重度（3级）或危及生命的（4级）间质性肺病/肺部炎症，须永久性停用曲拉西利。

4、胚胎-胎儿毒性

根据作用机制，曲拉西利在妊娠期妇女中使用可能会引起胎儿损伤。育龄女性应在曲拉西利治疗期间以及末次给药后至少3周内使用有效的避孕方法。

1、妊娠期

根据作用机制，曲拉西利在妊娠期妇女中使用可能会引起胎儿损伤。没有相关的动物试验或临床数据可用于评估与药物相关的严重出生缺陷、流产及母体/胎儿不良影响的风险，建议关注妊娠期妇女用药时对胎儿的潜在风险。

对于目标人群，主要的出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有的妊娠都有出生缺陷、死亡或其它不良结局的背景风险。

2、哺乳期

没有关于母乳或动物乳汁中存在曲拉西利的数据，也没有关于曲拉西利对哺乳婴儿或泌乳影响的数据。由于哺乳婴儿可能会使婴儿出现潜在的严重不良反应，因此建议哺乳期妇女在曲拉西利治疗期间以及末次给药后至少3周内不要进行哺乳。

3、生育能力

（1）妊娠测试

根据作用机制，曲拉西利在妊娠期妇女中使用可能会引起胎儿损伤。建议在开始给药前对育龄女性进行妊娠测试。

（2）避孕

曲拉西利在妊娠期妇女中使用会引起胎儿损伤，建议育龄女性患者在接受曲拉西利治疗期间以及末次给药后至少3周内采取有效的避孕方法。

（3）不育症

尚未通过临床研究评估该产品对生育能力的影响。

根据动物毒理学研究，曲拉西利可能会损伤雌性动物的生育能力。

尚未确定本品治疗18岁以下儿童的安全性和疗效。

汇总境外3项广泛期小细胞肺癌研究的有效性数据，在随机分配至曲拉西利组的123例患者中，46%的患者≥65岁，随机分配到安慰剂组的119例患者中，49%的患者≥65岁。这些患者和年轻患者之间没有观察到曲拉西利安全性和有效性的总体差异。

曲拉西利对其它药物（某些OCT2，MATE1和MATE-2K底物）的影响

曲拉西利是OCT2、MATE1和MATE-2K的抑制剂。合并用药可能会使OCT2、MATE1和MATE-2K底物（如多非利特，达伐吡啶和顺铂）在肾脏中的浓度升高或蓄积增加。

建议在合并用药时参考这些药物的处方信息，以评估风险/获益。

未进行该项研究且无可靠参考文献。

曲拉西利是CDK4/6的短暂性抑制剂。骨髓中造血干细胞和祖细胞（HSPC）产生循环中性粒细胞、红细胞和血小板。HSPC的增殖依赖于CDK4/6的活性。

1、遗传毒性

曲拉西利细菌回复突变试验（Ames）、体外人原代成纤维细胞组蛋白H2AX磷酸化试验结果均为阴性。曲拉西利可导致体外人淋巴细胞微核形成率增加。尚未开展曲拉西利体内致突变性试验。

2、生殖毒性

尚未开展曲拉西利的生育力毒性试验。雌性大鼠和犬给予曲拉西利，在临床相关暴露水平，可导致卵巢和子宫的平均重量降低，停药2周后可恢复。

3、致癌性

尚未开展曲拉西利的致癌性试验。

在曲拉西利200mg/m²至700mg/m²的剂量范围内（批准剂量的0.83-2.9倍），最大血药浓度（C_max）成比例增加，而总血浆暴露量（AUC_0-last）的增加幅度略大于剂量增加比例。重复给药后曲拉西利在体内无蓄积。

1、分布

在体外，浓度范围为0.05μg/mL-20μg/mL时，曲拉西利与人血浆蛋白的结合率为中等水平（69.0%至71.7%）。浓度范围为0.5μg/mL-50μg/mL时，曲拉西利的全血/血浆比率在1.21至1.53之间。稳态分布容积为1130L。

2、消除

曲拉西利的平均终未半衰期约为14小时。清除率估算为158L/hr。

3、代谢

曲拉西利代谢广泛。静脉注射后，曲拉西利是血浆中主要的循环化合物，占血浆总放射性的50%。

4、排泄

单次给药放射性标记的曲拉西利192mg/m²（已批准推荐剂量的0.8倍）后，在粪便中大约回收了总给药量的79.1%（原型为7%），在尿液中回收了14%（原型为2%）。曲拉西利主要通过粪便途径消除，通过肾脏消除的比例很低。

5、特殊人群

在不同的年龄（范围：19-80岁）、性别、种族、轻至中度肾功能不全（估算的肾小球滤过率（eGFR）为30-89mL/min/1.73m²）或轻度肝功能不全（总胆红素≤ULN，且AST>ULN；或总胆红素>1.0-1.5xULN，不考虑AST水平）人群中，未发现曲拉西利的药代动力学具有显著性临床意义的差异。尚未研究严重肾功能不全（<30mL/min/1.73m²），终末期肾脏疾病或透析，或中度/重度肝功能不全（总胆红素>1.5XULN，AST任意值）对曲拉西利药代动力学的影响。

6、中国人群

在一项在中国广泛期小细胞肺癌患者中开展的，包含开放标签的单警安全性导入和药代动力学评价部分，以及随机双盲、安慰剂对照部分的多中心Ⅲ期临床试验（TRACES）中，对第1部分入组的12例患者的药代动力学分析结果显示：在曲拉西利240mg/m²给药剂量下，中国ES-SCLC患者中重复给药后曲拉西利在体内无蓄积，稳态药代动力学参数均值（C_max：776-893ng/mL，AUC_0-t：2364-2493h·ng/mL，AUC_0-∞：2675-2878h·ng/mL和CL：176-177L/h）与相同剂量组境外患者相比，未发现具有显著性临床意义的差异，群体药代动力学模型协变量考察结果也显示种族对药代动力学参数无显著影响。

7、药物相互作用研究

（1）临床研究

细胞色素P450（CYP）酶：与伊曲康唑（强效CYP3A抑制剂）或利福平（强效CYP3A诱导剂）合并使用时，曲拉西利的药代动力学没有出现具有显著性临床意义的差异。咪达唑仑（CYP3A底物）与曲拉西利合用时，其药代动力学没有出现有显著性临床意义的差异。

（2）转运体：与曲拉西利合用，会使二甲双胍（OCT2、MATE1和MATE-2K底物）的AUC_inf和C_max分别增加约65%和81%，肾脏清除率降低37%。与曲拉西利合用，拓扑替康（MATE1和MATE-2K底物）的药代动力学没有出现具有显著性临床意义的差异。

（3）体外研究

CYP酶：曲拉西利不抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6活性。曲拉西利是CYP1A2的诱导剂，不是CYP2B6和CYP3A4的诱导剂。

转运体：曲拉西利对P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）、OATP1B3、OAT1或OAT3均无抑制作用。曲拉西利是BCRP和P-gp的底物，但不是胆汁酸盐外排泵（BSEP）、MATE1、MATE-2K或OCT的底物。

密闭，不超过25℃。

JX20220080。