依洛尤单抗注射液

依洛尤单抗是一种人单克隆免疫球蛋白G2（IgG2），针对人前蛋白转化酶枯草溶菌素kexin9型（PCSK9）。依洛尤单抗的分子量（MW）大约为144kDa，由转基哺乳动物（中国仓鼠卵巢）细胞产生。

依洛尤单抗注射液是一种无菌、无防腐剂、澄清至乳白、无色至淡黄色的溶液，通过皮下注射给药。每支1mL一次性使用的预充式SureClick自动注射笔含140mg依洛尤单抗、醋酸（1.2mg）、聚山梨酯80（0.1mg）、脯氨酸（25mg），溶于注射用水中。可使用氢氧化钠调节pH至5.0。

依洛尤单抗注射液是一种无菌、无色至淡黄色澄明液体，可带轻微乳光。

本品适用于：

1、降低心血管事件的风险：

在已有动脉粥样硬化性心血管疾病的成人患者中，降低心肌梗死、卒中以及冠脉血运重建的风险。通过

（1）与最大耐受剂量的他汀类药物联合用药，伴随或不伴随其他降脂疗法，或者

（2）在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联合用药。

2、原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常：

可作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）或混合型血脂异常患者的治疗，以降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平：

（1）在接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗仍无法达到LDL-C目标的患者中，与他汀类药物、或者与他汀类药物及其他降脂疗法联合用药，或者

（2）在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联合用药。

3、纯合子型家族性高胆固醇血症：

用于成人或12岁以上青少年的纯合子型家族性高胆固醇血症

可与饮食疗法和其他降低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）治疗（例如他汀类药物、依折麦布、LDL分离术）合用，用于患有纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）且需要进一步降低LDL-C的患者。

1ml：140mg。

皮下给药。

使用一次性预充式自动注射笔，在腹部、大腿或上臂非柔嫩、淤青、红肿或变硬的部位通过皮下注射给予瑞百安。

对于已确定的心血管疾病成人患者或用于治疗成人原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）或混合型血脂异常的成人患者，推荐瑞百安皮下给药剂量为140mg每两周1次或420mg每月1次，基于患者在给药频率和每次注射剂量方面的喜好选择。当改变剂量方案时，在下一次原给药方案的计划日期进行新方案的首次给药。

对于HoFH患者，推荐瑞百安皮下给药剂量为420mg每月1次。鉴于对治疗的应答取决于LDL-受体功能的水平，应在瑞百安给药4-8周后检测HoFH患者的LDL-C水平。

当监测接受瑞百安420mg每月1次的患者的LDL-C水平时，请注意一些患者在给药间隔期间LDL-C水平会出现变化。

如果错过一次给药，指导患者在错过给药那天起的7天之内给予瑞百安，并继续使用原用药计划。

（1）如果7天之内患者没有给予每两周1次的用药，指导患者等待至原计划的下一次给药。

（2）如果患者7天之内没有给予每月1次的用药，则指导患者给予用药并根据此日期开始新的给药计划。

[肾功能不全]

肾功能不全的患者无须调整剂量。

[肝功能不全]

轻度至中度肝功能不全（Child-Pugh A或B级）患者无须调整剂量。尚无严重肝功能不全患者使用的数据

重要给药说明

瑞百安420mg给药：

（1）可在30分钟内，连续使用一次性预充式自动注射笔（140mg/支），给予3次注射。

（2）使用前，根据使用说明，向患者和/或护理人员提供有关如何准备和注射瑞百安的相应培训，包括无菌技术。告知患者和/或护理人员每次使用瑞百安时均应阅读并遵守使用说明。

（3）将瑞百安储存在冰箱中。在使用前，让瑞百安恢复至室温至少30分钟。请勿使用其他方法升温。或者，对于患者和护理人员，瑞百安可在20℃-25℃的室温下保存在原包装盒中。但是，在上述条件下，瑞百安必须在30天内使用。

（4）给药前检查瑞百安的外观，注意是否存在颗粒物或变色。瑞百安为澄清至乳白、无色至淡黄色的液体。如果溶液浑浊、变色或含有颗粒物，请勿使用。

（5）请勿在同一注射部位同时注射瑞百安和其他注射药物。

（6）每次注射时应轮换使用注射部位。

一、临床研究经验：

由于临床研究在各种不同的条件下开展，一种药物临床研究中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物临床研究中的发生率进行直接比较，并且可能无法反映临床实践中所观察到的发生率。

1、成人原发性高胆固醇血症患者中的不良反应

下列数据反映了8项安慰剂对照研究中，2651例接受了瑞百安治疗的患者对瑞百安的暴露情况，其中557例暴露了6个月，515例暴露了1年（中位治疗持续时间为12周）。人群的平均年龄为57岁，49%为女性，85%为白人，6%为黑人，8%为亚洲人，2%为其他种族。

一项为期52周的对照研究中的不良反应

在一项为期52周的双盲、随机、安慰剂对照研究中，599例受试者接受了420mg瑞百安每月1次皮下给药。平均年龄为56岁（范围：22-75岁），23%年龄大于65岁，52%为女性，80%为白人，8%为黑人，6%为亚洲人，6%为西班牙裔。瑞百安治疗患者中不良反应的发生率≥3%，且高于安慰剂治疗患者（发生率详见说明书）。包括：鼻咽炎、上呼吸道感染、流感、背痛、注射部位反应、咳嗽、尿路感染、鼻窦炎、头痛、肌痛、头晕、肌肉骨骼疼痛、高血压、腹泻及胃肠炎。不良反应导致2.2%瑞百安治疗患者以及1%安慰剂治疗患者停止治疗。导致停用瑞百安且发生率高于安慰剂组的最常见的不良反应为肌痛（瑞百安和安慰剂分别为0.3%和0%）。

7项12周对照研究汇总的不良反应

在7项为期12周的双盲、随机、安慰剂对照的研究汇总中，993例患者接受了瑞百安140mg每两周1次皮下给药，1059例患者接受了瑞百安420mg每月1次皮下给药。平均年龄为57岁（范围：18-80岁），29%年龄大于65岁，49%为女性，85%为白人，5%为黑人，9%为亚洲人，5%为西班牙裔。瑞百安治疗患者中不良反应发生率至少为1%，且高于安慰剂治疗患者（发生率详见说明书）。不良反应包括：鼻咽炎、背痛、上呼吸道感染、关节痛、恶心、乏力、肌肉痉挛、尿路感染、咳嗽、流感、挫伤。

8项对照研究（7项为期12周的研究以及1项为期52周的研究）汇总的不良反应

下列描述的不良反应来源于1项为期52周的研究和7项为期12周的研究的汇总。在该8项研究汇总中，瑞百安的平均和中位暴露持续时间分别为20周和12周。

（1）局部注射部位反应

分别有3.2%的瑞百安治疗患者以及3.0%的安慰剂治疗患者发生了注射部位反应。最常见的注射部位反应为红斑、疼痛和淤青。在瑞百安治疗患者和安慰剂治疗患者中，因局部注射部位反应而终止治疗的患者比例分别为0.1%和0%。

（2）超敏反应

分别有5.1%的瑞百安治疗患者以及4.7%的安慰剂治疗患者发生了超敏反应最常见的超敏反应为皮疹（瑞百安和安慰剂分别为1.0%和0.5%）、湿疹（0.4%和0.2%）、红斑（0.4%和0.2%）和荨麻疹（0.4%和0.1%）。

2、在心血管结局研究中的不良反应

在一项双盲、随机、安慰剂对照的心血管结局研究中，27525例患者接受了至少1剂瑞百安或安慰剂治疗。患者的平均年龄为62.5岁（范围：40-86岁），45%的患者年龄在65岁及以上，9%的患者年龄在75岁及以上，25%为女性，85%为白人，2%为黑人，10%为亚洲人，8%为西班牙裔。患者的瑞百安或安慰剂的中位暴露时间为24.8个月：91%患者的暴露时间≥12个月，54%患者的暴露时间≥24个月，5%患者的暴露时间≥36个月。

瑞百安在这些患者中的安全性特征，与上述在原发性高脂血症（包括HeFH）患者中开展的12周和52周对照研究的安全性特征一致。严重不良事件在瑞百安治疗组和安慰剂组的发生率分别为24.8%和24.7%。瑞百安组和安慰剂组各有4.4%和4.2%发生了导致研究治疗终止的不良事件。常见不良反应（发生在>5%接受瑞百安治疗的患者中，且瑞百安治疗患者的发生率高于安慰剂）包括糖尿病（瑞百安组8.8%，安慰剂组8.2%）、鼻咽炎（瑞百安组7.8%，安慰剂组7.4%）和上呼吸道感染（瑞百安组5.1%，安慰剂组4.8%）。

在基线时没有糖尿病的16676例患者中，研究期间新发糖尿病的发生率在瑞百安组为8.1%和安慰剂组为7.7%。

在随机分组并接受至少1剂研究药物（瑞百安或安慰剂）的27525例受试者中，有1021例中国受试者（瑞百安组：509例：安慰剂组：512例）。患者的平均年龄为62.4岁（范围：40-85岁），42.8%患者的年龄在65岁及以上，20%为女性。对于中国受试者，研究药物的总体平均（SD）暴露时间为16.3（2.5）个月：96.3%受试者的研究药物暴露时间≥12个月，6.9%受试者的研究药物暴露时间≥18个月。在中国人群中，治疗期间的不良事件的发生率与在全球人群中的发生率相当或更低。总体而言，中国人群的结果与全球人群的结果一致。

3、纯合子型家族性高胆固醇血症患者中的不良反应

在一项49例HoFH患者的12周双盲、随机、安慰剂对照研究中，33例患者接受了瑞百安420mg每月1次皮下给药。平均年龄为31岁（范围：13-57岁），49%为女性，90%为白人，4%为亚洲人，6%为其他种族。在瑞百安治疗的患者中发生至少2例（6.1%），且发生率高于安慰剂治疗患者的不良反应包括：

（1）上呼吸道感染（9.1%和6.3%）；

（2）流感（9.1%和0%）；

（3）胃肠炎（6.1%和0%）；

（4）鼻咽炎（6.1%和0%）.

在一项多中心、开放性5年扩展研究中，106例HoFH患者（包括14例儿童患者）接受了420mg瑞百安每月1次或每两周1次皮下给药。平均年龄为34岁（范围：13-68岁），51%为女性，80%为白人，12%为亚裔，1%为美洲土著，7%为其他种族；5%被确定为西班牙裔。在开放性扩展研究期间未观察到新的不良反应。

二、免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，存在免疫原性的可能。抗体的检出高度依赖于检测方法的灵敏度和特异性。此外，一种方法检测到的抗体（包括中和抗体）阳性率可能受到多种因素的影响，包括检测方法、样本处理、样本采集时间、合并用药和基础疾病。基于上述原因，将以下研究中瑞百安的抗体发生率与其他研究或其他药物的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

目前已经可使用电化学发光桥接筛选免疫分析，来检测结合性抗药抗体从而评估瑞百安的免疫原性。对于筛检免疫分析中，血清呈阳性的患者，体外生物分析已被用于检测中和抗体。

在安慰剂对照和活性对照的临床研究汇总中，接受了至少1剂瑞百安治疗的成人患者中有0.3%（17992例患者中有48例）的患者结合抗体的检测呈阳性。血清结合抗体阳性的患者进一步接受了中和抗体的评估，这些患者中未检测到中和抗体。

在接受瑞百安治疗的儿童患者临床研究中未检测到抗依洛尤单抗抗体形成。

无证据表明抗药结合抗体的存在影响了瑞百安的药代动力学特征、临床应答或安全性。

三、上市后使用经验

上市后使用瑞百安的过程中出现下述不良反应。因为这些反应由患者自愿报告并且患者人群数量尚不确定，所以尚不能评估其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

（1）超敏反应：血管性水肿；

（2）类流感样疾病。

禁用于对依洛尤单抗或瑞百安的任何辅料有严重过敏反应史的患者。在接受瑞百安治疗的患者中有发生严重超敏反应，包括血管性水肿。

超敏反应：

在接受瑞百安治疗的患者中已报道了超敏反应（包括血管性水肿）。如果发生严重超敏反应的体征或症状，须终止瑞百安治疗，根据标准治疗方案进行治疗，并进行监测直至体征和症状缓解。瑞百安禁用于对依洛尤单抗或瑞百安的任何辅料有严重超敏反应史的患者。

1、妊娠：

（1）风险总结：

现有从临床试验和上市后报告获得的关于妊娠女性使用瑞百安的数据不足以评价药物与重大出生缺陷，流产，不良母体或胎儿结局相关的可能风险。在动物生殖研究中，从器官形成期至分娩，给予猴子皮下注射暴露水平相当于最大人体推荐剂量（420mg每月1次）暴露水平12倍剂量的洛尤单抗，未观察到对妊娠或幼仔发育的影响。在另一种PCSK9抑制剂抗体类药物的相似研究中，子宫内胚胎在暴露于所有剂量的药品后，观察到幼猴的体液免疫受到抑制。幼猴发生免疫抑制时的暴露水平高于临床预期的暴露水平。未在幼猴中评价依洛尤单抗的免疫抑制。在幼猴出生时观察到可测得的依洛尤单抗血清浓度，与母体血清中的水平相当，表明依洛尤单抗与其他IgG抗体一样，能够通过胎盘屏障。单克隆抗体通过胎盘的量会逐渐增加，尤其是接近妊娠时；因此，依洛尤单抗有可能从母体转移到发育中的胎儿。

在给妊娠妇女处方前，应考虑瑞百安的获益和风险以及对胎儿可能的风险。除非女性的临床问题需要，否则不应在孕期使用本品。

在适应症人群中发生重大出生缺陷和流产的估计背景风险未知。在美国一般人群中，临床确认的妊娠中重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

数据

（2）动物数据：

在食蟹猴中，从器官形成期至分娩，皮下给以50mg/kg每两周1次依洛尤单抗，基于血浆AUC，该暴露水平分别相当于人体推荐剂量140mg每两周1次和420mg每月1次的30倍和12倍，未观察到对胚胎-胎仔或产后发育（长达6月龄）的影响。未在幼猴中进行依洛尤单抗体液免疫的检测。

2、哺乳：

风险总结

（1）尚不清楚瑞百安能否经人乳分泌及其对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁生成的影响。人IgG存在于人乳中，但已发表的数据表明母乳抗体不会大量进入新生儿和婴幼儿的血液循环。

（2）决定是否终止母乳喂养或终止/避免瑞百安治疗时，必须考虑母乳喂养对婴儿的获益以及治疗对女性的获益。

1、基于一项包含了10例的HoFH青少年患者（13-17岁）的为期12周的安慰剂对照研究，确定了瑞百安联合饮食疗法和其他降LDL-C治疗用于需要进一步降低LDL-C的HoFH青少年患者的安全性和有效性。在该研究中，7名青少年接受了瑞百安420mg每月1次皮下给药，3例青少年接受了安慰剂。瑞百安对LDL-C的影响与成人HoFH患者中观察到的基本相似。包括来源于开放标签的非对照研究的经验，共有14名青少年HoFH患者接受了瑞百安治疗，中位暴露持续时间为9个月。在这些青少年患者中，瑞百安的安全性特征与成人HoFH患者中观察到的相似。

2、尚未确定瑞百安用于年龄低于13岁的青少年HoFH患者的安全性和有效性。

3、尚未确定瑞百安用于患有原发性高脂血症或HeFH的儿童患者的安全性和有效性。

在对照研究中，7656（41%）例接受瑞百安的患者年龄≥65岁，1500（8%）例年龄≥75岁。未观察到这些患者与年轻患者间存在安全性和有效性的总体差异，其他已报告的临床经验尚未发现老年患者与年轻患者间对药物应答的差异，但不能排除部分老年个体对瑞百安的敏感性更高。

1、尚未开展正式的瑞百安药物相互作用研究。

2、在临床试验中对他汀类药物与本品的药代动力学相互作用进行了评价。在合并使用他汀类药物的患者中，观察到本品清除率上升大约20%。这一升高作用部分由他汀类药物升高PCSK9浓度引起，这对本品对脂类的药效学作用无不良影响。合并使用本品时无须调整他汀类药物剂量。

3、尚未对本品与他汀类药物和依折麦布以外降脂药物之间的药代动力学和药效学相互作用进行研究。

瑞百安过量无特定的治疗方法。如果发生药物过量，应对患者进行对症治疗，并在需要时，给予适当的支持治疗。

依洛尤单抗是一种针对人前蛋白转化酶枯草溶菌素kexin9型（PCSK9）的人单克隆IgG2。PCSK9可与肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）结合，促进肝脏中LDLR降解。依洛尤单抗通过抑制PCSK9与LDLR结合，使能够清除血液中低密度脂蛋白的LDLR的数量增加，从而降低LDL-C水平。

1、生殖毒性

在一项仓鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，每两周1次皮下注射依洛尤单抗10、30、100mg/kg，未见对生育力（包括动情周期、精子分析、交配行为和胚胎发育）的不良影响。以血浆AUC计，高剂量分别相当于人推荐剂量140mg每两周1次和420mg每月1次的30倍和12倍。此外，在一项6个月重复给药毒性试验中，性成熟猴每周1次皮下注射依洛尤单抗3、30、300mg/kg，未见依洛尤单抗相关的对生育力替代指标（生殖器官组织病理学、月经周期和精子参数）的不良影响。以血浆AUC计，高剂量分别相当于人推荐剂量140mg每两周1次和420mg每月1次的744倍和300倍。

妊娠食蟹猴自器官发生期至分娩每两周1次皮下注射依洛尤单抗50mg/kg，未见对胚胎-胎仔或出生后发育（至出生后6个月）的影响。以血浆AUC计，该剂量分别相当于人推荐剂量140mg每两周1次和420mg每月1次的30倍和12倍。未在猴幼仔中检测依洛尤单抗对体液免疫的影响。

2、致癌性

在仓鼠致癌性试验中，仓鼠每两周1次皮下注射依洛尤单抗10、30和100mg/kg；未见依洛尤单抗相关的肿瘤。以血浆AUC计，高剂量分别相当于人推荐剂量140mg每两周1次和420mg每月1次的38倍和15倍。

3、其它

在一项3个月毒理学试验中，成年猴每两周1次给予依洛尤单抗10和100mgkg，并每天一次联合给予瑞舒伐他汀5mg/kg，1-2个月后，未见对钥孔血蓝蛋白（KLH）诱导的体液免疫反应的影响。以血浆AUC计，高剂量分别相当于人推荐剂量140mg每两周1次和420mg每月1次的54倍和21倍。在一项6个月毒性试验中，食蟹猴每周1次给予依洛尤单抗剂量达300mg/kg，亦未见对KLH诱导（依洛尤单抗给药3-4个月后）的体液免疫反应的影响，以血浆AUC计，该剂量分别相当于人推荐剂量140mg每两周1次和420mg每月1次的744倍和300倍。

由于是与PCSK9相结合，依洛尤单抗表现出非线性动力学。健康志愿者给药140mg后，C_max均值为18.6μg/mL，AUC_last均值为188day•μg/mL。健康志愿者给药420mg后，C_max均值为59.0μg/mL，AUC_last均值为924day•μg/mL。单次420mg静脉给药后，平均（SD）系统清除率估计为12mL/hr。140mg每两周1次皮下给药或420mg每月1次皮下给药后，血清谷浓度发现大约2-3倍的蓄积，分别为C_min7.21和C_min11.2；给药12周后血清谷浓度接近稳定状态。

单次皮下给予中国健康受试者依洛尤单抗140mg或420mg后，依洛尤单抗的药代动力学特征和依洛尤单抗对PCSK9和LDL-C水平的影响与在全球人群中研究基本一致。这表明依洛尤单抗的药代动力学和药效学性质没有种族差异。

1、吸收

健康成人依洛尤单抗140mg或420mg单次皮下给药3-4天后达到中位血清峰浓度，估计绝对生物利用度为72%。

2、分布

420mg单次静脉给药后，平均稳态分布容积估计为3.3L。

3、消除

观察到瑞百安有2个消除相。在低浓度时，消除主要通过与靶点（PCSK9）的可饱和结合，而在高浓度时，瑞百安主要通过非可饱和蛋白质降解途径而消除。瑞百安消除的有效半衰期为11-17天。

4、特殊人群

在所有已获批的人群中，依洛尤单抗的药代动力学不受年龄、性别、种族或肌酐清除率的影响。

依洛尤单抗的暴露水平随着体重增加而降低。这些差异不具有临床意义。

（1）肾功能不全患者

由于已知单克隆抗体不会通过肾脏途径清除，肾功能预计不会影响依洛尤单抗的药代动力学。

在一项临床研究中有18例肾功能正常（估计肾小球滤过率[eGFR]290mL/min/1.73m²，n=6）、严重肾功能不全（估计肾小球滤过率[eGFR]<30mL/min/1.73m²，n=6）或接受血液透析的终末期肾病（ESRD，n=6）的患者，经单次皮下给予140mg后，依洛尤单抗的暴露在严重肾功能不全或接受血液透析的ESRD患者中减少。在严重肾功能不全或接受血液透析的ESRD患者中PCSK9水平的降低与肾功能正常的患者相似。

（2）肝功能不全患者

与健康患者相比，轻度或中度肝功能不全患者140mg依洛尤单抗单次皮下给药后，观察到平均Cmax降低20-30%，平均AUC降低40-50%。

5、药物相互作用研究

在合并使用高强度他汀类治疗的患者中，观察到依洛尤单抗的Cmax和AUC降低大约20%。这一差异不具有临床意义。

瑞百安是一种无菌、澄清至乳白、无色至淡黄色的溶液，适用于皮下注射，装于一次性使用的预充式SureClick自动注射器内。每支瑞百安一次性使用预充式Sureclick自动注射器用于1mL的140mg/ml溶液的给药。

1、药房：

以原包装纸盒存放2℃-8℃的冰箱中避光保存。请勿冷冻。请勿振摇。

2、患者/护理人员：

（1）以原包装纸盒存放2-8℃的冰箱中。或者，瑞百安可在室温下（20℃-25℃）储存于原包装纸盒纸盒中；但是，在该条件下，瑞百安必须在30天内使用。如果未在30天内使用，应当丢弃。

（2）请将瑞百安避光保存，请勿暴露于25℃以上的温度。

进口注册标准编号：JS20220027。

国药准字SJ20180021，国药准字SJ20180022。