乐可为

本品的主要成份为英克司兰钠。

辅料：注射用水、氢氧化钠、磷酸。

无色至淡黄色的澄明液体。

本品可作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合型血脂异常患者的治疗：在接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗仍无法达到LDL-C目标的患者中，与他汀类药物、或者与他汀类药物及其他降脂疗法联合用药；或者在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联合用药。

1.5ml：284mg（按英克司兰计）。

一、用量

推荐给药剂量为单次皮下注射284mg本品：首次给药后，在3个月时再次给药，然后每6个月给药一次。

1、漏用剂量

如果发现漏用药物，且此时晚于原计划给药时间在3个月内，则应及时给药，并根据患者的原给药计划继续给药。

如果发现漏用药物，且此时晚于原计划给药时间超过3个月，则应开始新的给药方案，即进行首次给药，在3个月时再次给药，然后每6个月给药一次。

2、从PCSK9抑制剂单克隆抗体转入的患者的治疗

本品可以在PCSK9抑制剂单克隆抗体末次给药后立即给药。为了维持降LDL-C作用，建议在PCSK9抑制剂单克隆抗体末次给药后2周内给予本品进行治疗。

3、特殊人群

（1）老年患者（年龄≥65岁）

老年患者无需调整剂量。

（2）肝功能损害

轻度（Child-Pugh A级）或中度（Child-Pugh B级）肝功能损害患者无需调整剂量。尚无重度肝功能损害（Child-Pugh C级）患者的数据。重度肝功能损害患者应慎用本品。

（3）肾功能损害

轻度、中度或重度肾功能损害患者或终末期肾脏疾病患者无需调整剂量。本品在重度肾功能损害患者或终末期肾脏疾病患者中的用药经验有限，这类患者应慎用本品。尚未研究血液透析对本品药代动力学的影响。对于需透析的患者，建议本品给药后至少72小时内不应进行血液透析。

（4）儿童患者

尚未确定本品在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性。尚无可用数据。

二、用法

皮下给药。

在腹部进行皮下注射给药：替代注射部位包括上臂或大腿。不应在活动性皮肤疾病或损伤（例如晒伤、皮疹、发炎或皮肤感染）部位注射本品。

使用一次性预装式注射器给药，每次剂量为284mg。每支预装式注射器均仅供一次性使用。

本品由医疗保健人员给药。给药前应目视检查本品。应为澄清溶液，呈无色至淡黄色，基本无微粒。如果溶液中含有可见的颗粒物，则不应使用该溶液。

一、安全性特征总结

在3项三期安慰剂对照研究（ORION-9，10和11）中评估了本品的安全性，这些研究纳入了3655例接受最大耐受剂量他汀类药物和本品或安慰剂治疗的患有动脉硬化性心血管疾病（ASCVD）、ASCVD等危症或家族性高胆固醇血症的患者，其中1833例患者暴露于本品长达18个月（平均治疗持续时间为526天）。

这3项三期安慰剂对照关键研究的安全性数据显示，本品治疗组和安慰剂组患者的治疗中出现的不良事件（TEAE）的发生率是相似的。大多数TEAE的严重程度为轻度，且均与本品或安慰剂治疗无关。关键研究中与本品治疗相关的唯一不良反应为注射部位不良事件。

中国注册三期研究（ORION-18）中观察到的安全性特征和全球三期研究中观察到的安全性特征相似。

二、临床试验中发生的药物不良反应总结

最常发生的不良事件为：注射部位反应、注射部位疼痛、注射部位红斑和注射部位皮疹。

三、选定的药物不良反应的描述

1、注射部位不良事件

在关键临床研究（ORION-9，10和11）中，本品治疗组和安慰剂治疗组患者发生注射部位不良事件的频率分别为8.2%和1.8%。本品治疗组和安慰剂治疗组患者中，因注射部位不良事件而终止治疗的患者比例分别为0.2%和0.0%。所有这些药物不良反应的严重程度均为轻度或中度，呈一过性，均已消退且无后遗症。接受本品治疗的患者中最常发生的注射部位不良事件为：注射部位反应（3.1%）、注射部位疼痛（2.2%）、注射部位红斑（1.6%）及注射部位皮疹（0.7%）。

2、免疫原性

在关键临床研究中，对1830例患者进行了抗药抗体检测。结果显示，有1.8%（33/1830）的患者在给药前检出确证阳性，4.9%（90/1830）的患者在接受本品治疗的18个月期间检出确证阳性。在中国患者（ORION-18）中，在接受本品治疗的12个月期间未检出抗药抗体阳性。在抗本品抗体检测呈阳性的患者中，未观察到本品的临床有效性、安全性或药效学特征存在具有临床意义的差异。

对本品活性成份或辅料存在超敏反应者禁用。

血液透析

尚未研究血液透析对本品药代动力学的影响。对于需透析的患者，建议本品给药后至少72小时内不应进行血液透析。

1、妊娠

本品在妊娠女性中使用的数据有限，不足以评估药物相关风险。动物研究未发现直接或间接生殖毒性。

2、哺乳

尚不清楚本品是否经人乳分泌。已有的动物药效学/毒理学数据表明本品可经乳汁排泄 。不能排除其对新生儿/婴儿造成的风险。

应考虑母乳喂养对发育和健康的获益，同时权衡母体对本品的临床需求，以及本品对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。

3、生育力

尚无本品对人类生育力影响的数据。动物研究未显示对生育力的任何影响。

尚未确定本品在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性。尚无可用数据。

老年患（年龄>65岁）

老年患者无需调整剂量。

未观察到老年患者与较年轻患者之间在安全性和有效性方面存在总体差异。

本品不属于常见药物转运蛋白的底物。尽管未进行体外研究，但预计其并非细胞色素P450酶的底物。本品并非细胞色素P450酶或常见药物转运蛋白的抑制剂或诱导剂。因此预计本品与其他药品不存在具有临床意义的相互作用。基于现有的有限数据，预计其与阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或其他他汀类药物不存在具有临床意义的相互作用。

在接受本品高达三倍治疗剂量给药的健康受试者中，未观察到临床相关的不良反应。尚无本品用药过量的特定治疗。如果发生用药过量，应对患者进行对症治疗，并根据需要采取支持性措施。

本品是一种双链小干扰核糖核酸（siRNA），通过在有义链上与三触角N-乙酰半乳糖胺（Ga1NAc）偶联，促进肝细胞摄取。在肝细胞内，本品利用RNA干扰机制，导致前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin9型（PCSK9）mRNA的催化降解。这增加了LDL-C受体的再循环和肝细胞表面的表达，从而增加了LDL-C的摄取，降低了循环中的LDL-C水平。

1、遗传毒性

英克司兰钠的细菌致突变性试验、体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性

在大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠自合笼前4周开始每2周皮下注射英克司兰钠10、50、250mg/kg，交配期给药，直至第64至67天试验终止；雌性大鼠自合笼前14天开始每4天皮下注射英克司兰钠10、50、250mg/kg，交配期给药，然后妊娠期每天给予10、50、150mg/kg，直至妊娠第7天结束给药。该试验未观察到对大鼠生育力与早期胚胎发育的明显影响，高剂量相当于人最大推荐剂量（MRHD）的8倍（按体表面积计）。

大鼠于器官发生期（妊娠第6至17天）每天皮下注射英克司兰钠50、100、150mg/kg，在剂量高达MRHD的5倍时（按体表面积计），未观察到胚胎-胎仔毒性或致畸性。新西兰白兔于器官发生期（妊娠第7至19天）每天皮下注射英克司兰钠50、100、150mg/kg，在剂量高达MRHD的10倍时（按体表面积计），未观察到压胎-胎仔毒性或致畸性。英克司兰钠可透过大鼠胎盘屏障，大鼠胎仔血浆中药物浓度比母体低65至154倍。

在大鼠围产期毒性试验中，自妊娠第6天至哺乳期第20天每天皮下注射英克司兰钠50、100、150mg/kg，母体大鼠耐受性良好，未观察到母体毒性及对母体功能的影响；当剂量达MRHD的5倍时（按体表面积计），未见对F1代发育（包括存活、生长、身体和反射发育、行为、生殖功能）的影响。

哺乳期大鼠乳汁中可检出英克司兰钠，母体血浆与乳汁的平均比值在0.361-1.79之间。然而，没有证据表明在哺乳期大鼠新生幼仔中有全身吸收。

3、致癌性

在大鼠2年致癌性试验中，每28天皮下注射英克司兰钠40、95、250g/kg（相当于MRHD的1、3、8倍，按体表面积计），未见致癌性。RasH2 Tg小鼠26周致癌性试验中，每28天皮下注射英克司兰钠300、600、1500mg/kg，未见致癌性。

1、吸收

单次皮下给药后，在24mg至756mg范围内，本品的全身暴露量与剂量大致成比例增加。在推荐的284mg给药方案下，血浆浓度在给药后约4小时达到峰值，平均Cmax为509ng/mL。给药48小时后，浓度无法测得。平均血浆浓度-时间曲线下面积（从0时至无穷大时间）为7980ng•h/mL。本品多次皮下给药后的药代动力学结果与单次给药结果相似。

2、分布

在临床相关的血浆浓度下，本品在体外的蛋白结合率为87%。健康成人接受单次皮下注射284mg本品后，表观分布容积约为500L。基于非临床数据，已证明本品对肝脏（降低胆固醇的靶器官）具有选择性，可被肝脏高度摄取。

3、代谢

本品主要由核酸酶代谢为不同长度的较短无活性核苷酸。本品不属于常见药物转运蛋白的底物。尽管未进行体外研究，但预计其并非细胞色素P450酶的底物。

4、消除

本品的终末消除半衰期约为9小时，多次给药不会发生蓄积。16%的本品通过肾脏清除。

5、线性/非线性

在一期临床研究中，受试者接受24mg至756mg剂量范围的本品皮下注射给药后，观察到本品的暴露量大致随剂量成比例增加。本品多次皮下注射给药后，未观察到蓄积和时间依赖性变化。

6、药代动力学/药效学关系

在Ⅰ期临床研究中，观察到本品的药代动力学参数和LDL-C药效作用在时间上分离。本品被选择性地递送至肝细胞，并在肝细胞中被整合至RNA诱导的沉默复合体（RISC）中，因此可产生较长的作用持续时间（超出基于血浆消除半衰期[9小时]的预期时间）。在284mg给药剂量下观察到LDL-C的最大降幅，更高剂量下未产生更大的LDL-C降幅。

7、特殊人群

（1）肾功能损害

根据一项肾功能损害研究中数据的药代动力学分析，相对于肾功能正常的受试者，轻度（肌酐清除率[CrCL]为60mL/min至89mL/min）、中度（CrCL为30mL/min至59mL/min）和重度（CrCL为15mL/min至29mL/min）肾功能损害患者的本品Cmax分别增加至约2.3、2.0和3.3倍，本品AUC分别增加至约1.6、1.8和2.3倍。虽然与肾功能正常的受试者相比，各组肾功能损害患者的血浆暴露量在48小时内呈一过性升高，但LDL-C降幅在不同肾功能的受试者间均相似。基于群体药效学模型，不建议终末期肾病患者调整剂量。根据药代动力学、药效学和安全性评估，轻度、中度或重度肾功能损害患者无需调整剂量。尚未研究血液透析对本品药代动力学的影响。对于需透析的患者，建议本品给药后至少72小时内不应进行血液透析。

（2）肝功能损害

根据一项肝功能损害研究中数据的药代动力学分析，相对于肝功能正常的受试者，轻度（Child-Pugh A级）和中度（Child-Pugh B级）肝功能损害患者的本品Cmax分别增加至约1.1倍和2.1倍，本品AUC分别增加至约1.3倍和2.0倍。虽然与肝功能正常的受试者相比，轻度肝功能损害患者的本品血浆暴露量呈一过性升高，但二者的LDL-C降幅相似。在中度肝功能损害患者中，基线PCSK9水平显著低于肝功能正常受试者，且LDL-C的降幅小于肝功能正常受试者。轻至中度肝功能损害（Child-Pugh A级和B级）患者无需调整剂量。目前本品尚未在重度肝功能损害（Child-Pugh C级）患者中进行研究。

（3）其他特殊人群

对来自4328例患者的数据进行了群体药效学分析。未发现年龄、体重、性别、人种和肌酐清除率对本品药效学的显著影响。因此，对于具有这些不同人口统计学特征的患者，不建议调整剂量。

不超过25℃保存。不得冷冻。

请将本品放在儿童不能接触的地方。

JX20230094。

国药准字HJ20230103。