盐酸贝尼地平

本品的主要成份为盐酸贝尼地平。

本品为黄色薄膜包衣片，除去包衣后显黄色。

本品适用于治疗原发性高血压，心绞痛。

（1）4mg；（2）8mg。

1、原发性高血压

以盐酸贝尼地平计，成人用量通常为1日1次，1次2-4mg，早饭后口服，并应根据年龄及症状适当增减。效果不佳时，可增至1日1次，1次8mg。重症高血压患者，1日1次，1次4-8mg，早饭后口服。

2、心绞痛

以盐酸贝尼地平计，成人用量通常为1日2次，1次4g，早晚各一次，饭后口服，并应根据年龄及症状适当增减。

本品不良反应涉及多系统，严重者有肝功能损害、黄疸；其他包括肝脏、肾脏、血液等指标异常，还有循环、神经、消化系统不适，以及过敏、口腔等问题。

一、严重不良反应

肝功能损害、黄疸（频度不明）：有时会出现伴有AST（GOT）、ALT（GPT）、γ-GTP上升等的肝功能损害及黄疸，故应注意观察。若出现异常，应停药并进行适当处置。

二、其他不良反应

有时会出现下述不良反应，故应注意观察。若出现异常，应减量或停药并进行适当处置。若出现过敏症状（皮疹、瘙痒感和/或光敏感作用）、女性化乳房等不良反应时，应停药。

1、肝脏：0.1%≤频度＜5%：肝功能异常（AST（GOT）、ALT（GPT）、γ-GTP、胆红素、A1-P、LDH上升等）。

2、肾脏：0.1%≤频度＜5%：BUN上升、肌酐上升。

3、血液：

（1）0.1%≤频度＜5%：白细胞减少、嗜酸性粒细胞增加；

（2）频度不明：血小板减少。

4、循环系统：

（1）0.1%≤频度＜5%：心悸、颜面潮红、潮热、血压降低；

（2）频度＜0.1%：胸部重压感、心动过缓、心动过速；

（3）频度不明：期外收缩。

5、神经系统：

（1）0.1%≤频度＜5%：头痛、头重、眩晕、步态不稳、体外性低血压；

（2）频度＜0.1%：嗜睡、麻木感。

6、消化系统：

（1）0.1%≤频度＜5%：便秘；

（2）频度＜0.1%：腹部不适感、恶心、胃灼热、口渴；

（3）频度不明：腹泻、呕吐。

7、过敏者：

（1）0.1%≤频度＜5%：皮疹；

（2）频度＜0.1%：瘙痒感；

（3）频度不明：光敏感作用。

8、口腔：齿龈增生（频度不明）

9、其他：

（1）0.1%≤频度＜5%：浮肿（面部、下肢、手）、CPK上升；

（2）频度＜0.1%：耳鸣、手指发热或热感、肩凝、咳嗽、尿频、乏力感、血钾升高；

（3）频度不明：女性化乳房、结膜充血、视力模糊、多汗。

1、心源性休克患者（有可能使症状恶化）。

2、孕妇或可能处于妊娠期的妇女。

1、慎重用药（下述患者应慎重用药）

（1）血压过低患者；

（2）严重肝功能损害患者[有可能使肝功能损害恶化]；

（3）高龄患者[参照（老年患者用药）项]。

2、重要的基本注意事项

（1）突然停用钙拮抗剂，有症状恶化的病例报告，因此停用本品时，应逐渐减量并注意观察。无医师指导下患者不得擅自停止服药。

（2）服用本品有可能引起血压过度降低，出现一过性意识消失等。若出现此类症状，应进行减量或停药等适当处置。

（3）有时会出现降压作用引起的眩晕等，因此从事高处作业及驾驶汽车等伴有危险性的机械操作时应予以注意。

3、用药须知

（1）分割使用时

分割后应尽快服用（分割后应避光保存并在60日内服用）。

（2）发药时

对于PTP包装的药物，应指导患者从PTP板中取出药物后服用[据报道，曾有患者因误服PTP板，造成其坚硬锐角部刺入食道粘膜，继而引起穿孔，并发纵隔炎等严重合并症]。

4、其他注意事项

据报道，进行CAPD（持续性不卧床腹膜透析）的患者，有时透析排液呈白浊状，故应注意与腹膜炎等的鉴别。

孕妇或可能妊娠的妇女，应避免用药[据报道，动物实验（大鼠、家兔）中可见胎仔毒性，妊娠晚期给药会延长妊娠期及分娩时间]。

哺乳期妇女不宜用药，不得已用药时应停止哺乳[据报道，动物实验（大鼠）中，可见药物在母乳中的分布]。

尚未确立对早产儿、新生儿、乳儿、幼儿或小儿的安全性（无使用经验）。

通常，老年患者不宜过度降压。因此患高血压的老年患者用药时，应从小剂量（2mg/日）开始，并注意观察用药情况，慎重给药为宜。

本品主要通过CYP3A4代谢。

合并用药的注意事项

1、其他降压药

（1）临床症状及处置方法：有时会出现血压过度降低；

（2）作用机理及危险因素：增强降压作用。

2、地高辛

（1）临床症状及处置方法：有可能引起洋地黄中毒。应监测地高辛的血药浓度及心脏状态，若出现异常，应调整地高辛剂量或停用本品。

（2）作用机理及危险因素：据报道，钙拮抗剂抑制地高辛的肾小管分泌，使地高辛的血药浓度上升。

3、西咪替丁

（1）临床症状及处置方法：有可能使血压过度降低。

（2）作用机理及危险因素：据报道，西咪替丁抑制肝微粒体的钙拮抗剂代谢酶，同时降低胃酸，增加药物吸收。

4、利福平

（1）临床症状及处置方法：有可能减弱降压作用。

（2）作用机理及危险因素：据报道，利福平诱导肝脏的药物代谢酶，促进钙拮抗剂代谢，降低其血药浓度。

5、伊曲康唑

（1）临床症状及处置方法：有可能使血压过度降低。

（2）作用机理及危险因素：伊曲康唑抑制本品在肝脏的药物代谢酶，促进钙拮抗剂代谢，有可能使本品的血药浓度升高。

6、葡萄柚汁

（1）临床症状及处置方法：有可能使血压过度降低。

（2）作用机理及危险因素：葡萄柚汁抑制本品在肝脏的代谢，使本品的血药浓度升高。

过量用药有可能引起血压过度降低。若出现严重血压降低，应抬高下肢，进行输液或给升压药等适当处置。另外，因本品的蛋白结合率高，故采取透析除去的方法是无效的。

本品与细胞膜膜电位依赖性钙通道的DHP结合部位相结合，抑制钙离子内流，从而扩张冠状动脉和外周血管。据推测本品主要是进入细胞膜内与DHP结合部位相结合。此外，通过研究本品对离体血管收缩的抑制作用及与DHP结合部位亲和力等，证明本品与DHP结合部位的亲合力强且解离速度非常缓慢，所以显示持续药理作用，而且与血药浓度无相关性。

（1）降压作用

自发性高血压大鼠、DOCA-盐性高血压大鼠、肾性高血压犬经口给予本品时均可见起效缓慢而作用持久的降压作用。

长期给药未见耐药性。

原发性高血压患者每日1次口服本品能产生24小时平稳降压作用，不影响血压的昼夜变化。

（2）抗心绞痛作用

本品可显著改善大鼠实验性心绞痛和犬冠状动脉缺血再灌注引起的心功能低下和缺血性心电图变化。

劳累性心绞痛患者口服本品可显著改善运动负荷引起的缺血性变化（心电图ST降低）。

（3）维持肾功能作用

肾功能不全（肾切除5/6）自发性高血压大鼠连续经口给予本品时，可显示降压作用，同时改善肾功能。

本品可显著增加原发性高血压患者的肾血流量。伴有高血压的慢性肾功能不全患者口服本品时，可显著增加肌酐清除率及尿素氮清除率，维持肾功能。

1、亚急性毒性

大鼠连续经口给本品0.38、1.5、3、6、25、50、100mg/kg3个月，6mg/kg以上组可见肝脏内脂肪沉着（肝小叶边缘带至中间带），但停药后可恢复或有恢复倾向。无毒性剂量为1.5mg/kg。

犬连续经口给本品0.17、0.5、1.5、3、6、12mg/kg3个月，1.5mg/kg以上组可见心率及心脏重量增加，6mg/kg时可见房室传导阻滞。无毒性剂量为0.5mg/kg。

2、慢性毒性

大鼠连续经口给本品0.38、0.75、1.5、6mg/kg12个月，0.75mg/kg以上组可见胸腺重量减少，肝脏边缘钝化。1.5mg/kg以上组可见心脏、肺、脾脏重量增加。6mg/kg抑制体重增加并可见肝脏及肾脏重量增加。

犬连续经口给本品0.004、0.02、0.1、0.38、1.5、6mg/kg12个月，1.5mg/kg以上组可见心率增加、齿龈增生。6mg/kg可见房室传导阻滞，但病理组织学检查心脏未见病理性变化。

3、生殖毒性

大鼠妊娠前及妊娠初期经口给本品3-50mg/kg，50mg/kg可见黄体数量轻度减少，但所有给药组的着床数及胎仔数与对照组相比无差异性，且胎仔发育良好。

大鼠器官形成期经口给本品6-35mg/kg，家兔经口给本品6-100mg/kg，大鼠在35mg/kg时出现胎仔死亡数轻度增加，家兔在100mg/kg时可见死胚率增加，但未见致畸性。

大鼠围产期及哺乳期经口给本品6-35mg/kg，25mg/kg以上可见妊娠期延长，35mg/kg时可见分娩时间延长、产死仔数增加，12mg/kg以上可见哺乳期间仔鼠体重增加抑制。

1、吸收

6名健康成年男子分别单次空腹口服盐酸贝尼地平2mg、4mg、8mg时，血浆中原形物浓度的变化及药代动力参数如下：

（1）2mg：Cmax（0.55±0.41ng/ml）、Tmax（1.1±0.5hr）、AUC_0-∞（1.04±1.26ng·hr/ml）。

（2）4mg：Cmax（2.25±0.84ng/ml）、Tmax（0.8±0.3hr）、T_1/2（1.70±0.07hr）、AUC_0-∞（3.94±0.96ng·hr/ml）。

（3）8mg：Cmax（3.89±1.65ng/ml）、Tmax（0.8±0.3hr）、T_1/2（0.97±0.34hr）、AUC_0-∞（6.70±2.73ng·hr/ml）。

2、分布

（1）组织分布（大鼠）

大鼠经口给¹⁴C-盐酸贝尼地平1mg/kg时，除了消化道内容物意外，顺次分布于肝脏、肾脏、肾上腺、颌下腺、肺、垂体、胰腺中，而脑、脊髓、睾丸中的分布较少。

（2）转运（大鼠）

①通过胎盘屏障转运：妊娠大鼠经口给¹⁴C-盐酸贝尼地平1mg/kg时，在胎仔中可见药物的分布，其总量为母体血浆中的1/3以下。

②通过乳汁分泌：哺乳大鼠经口给¹⁴C-盐酸贝尼地平1mg/kg时，其乳汁中的药物浓度与血浆中药物浓度变化情况基本一致。

（3）蛋白结合率

①体外（人血清）：98.46-98.93%（1-100000ng/ml³H-盐酸贝尼地平）。

②体内（人血浆：在英国的实验结果）：

75.0%（口服¹⁴C-盐酸贝尼地平8mg，1小时后采血）；

76.0%（口服¹⁴C-盐酸贝尼地平8mg，2小时后采血）；

3、代谢

通过人血浆和尿中代谢物的检测以及对动物的代谢研究认为：人的代谢反应主要为脱去3位侧链的苄基（N-脱烷化），3位的1-苄基-3-哌啶酯及5位的甲酯的水解，二氢吡啶环的氧化，2位甲基的氧化。本品主要通过CYP3A4代谢。

4、排泄（英国的试验数据）

5名西欧健康成年男子单次口服¹⁴C-盐酸贝尼地平8mg时，累积放射能排泄率，在给药后48小时内尿中排泄量约为总给药量的35%，类中排泄约为36%，给药后120小时内尿中排泄为36%，粪中排泄约为59%。

室温（1-30℃），密封保存。

JX20160072。

4mg：药品批准文号：国药准字HJ20170109，国药准字HJ20181249；

8mg：药品批准文号：国药准字HJ20170111，国药准字HJ20181250。