氢溴酸氘瑞米德韦片

本品活性成份为氢溴酸氘瑞米德韦。

辅料：甲基丙烯酸胺烷酯共聚物及其溶液，乳糖(一水合物)，微晶纤维素，交联羧甲纤维素钠，硬脂酸镁，薄膜包衣预混剂（胃溶型）。

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品适用于治疗轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）的成年患者。

0.1g。

一、口服。可空腹或餐后服用。

应在出现症状后3天或以内尽快服用本品。

推荐每12小时1次，连续服药5天。第1天（前2次）：每次0.6g（6片）；第2-5天（第3-10次）：每次0.3g（3片）。

本品给药超过5天的安全性和有效性尚不明确。

二、特殊人群

1、肾功能损害

尚未在肾功能不全患者中开展临床研究。（参见[注意事项][临床药理]）。

2、肝功能损害

尚未在肝功能不全患者中开展临床研究。（参见[注意事项][临床药理]）。

本品不良反应主要体现在肝胆系统（如肝功能异常）、代谢及营养（如高脂血症等）、各类检查异常（如血压升高等）及感染类疾病（如尿路感染），无严重或致死不良反应。

本品安全性数据来自于一项在轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）受试者中评价本品有效性和安全性的多中心、双盲、随机、安慰剂对照、Ⅲ期临床试验（JT001-015-Ⅲ-COVID-19），共1277例新型冠状病毒感染成人受试者接受了至少一剂本品（n=639）或安慰剂（n=638）给药。本品每12小时服用一次，持续5天。本品和安慰剂组分别有202例（31.6%）和244例受试者（38.2%）报告不良事件，其中100例（15.6%）和136例受试者（21.3%）为与药物相关不良反应，两组发生率＞1%的不良反应包括肝功能异常47例（7.4%）和46例（7.2%），高脂血症21例（3.3%）和26例（4.1%），高尿酸血症12例（1.9%）和8例（1.3%）和血压升高8例（1.3%）和6例（0.9%）。无严重或导致死亡的不良反应。本品不良反应发生率和安慰剂组相当。

按照系统器官分类（SOC）和首选术语（PT）列出了本品发生率＞0.5%的不良反应：

1、肝胆系统疾病：肝功能异常。

2、代谢及营养类疾病：高脂血症、高尿酸血症、低蛋白血症。

3、各类检查：血压升高、肾脏功能检查异常。

4、感染及侵染类疾病：尿路感染。

1、曾对本品中的活性成份或任何辅料发生过严重过敏的患者禁用。

2、妊娠期间禁用本品。

1、肝功能异常

本品尚未开展肝功能损伤患者中的临床研究。

临床数据显示本品和安慰剂组发生的肝功能异常47例（7.4%）和46例（7.2%），大都分为肝功能检查值异常（ALT升高或AST升高），且大部分为1到2级，可自行恢复。建议感染期间按照临床需要进行肝功能检查。

2、肾功能异常

本品尚未开展肾功能损伤患者中的临床研究。

1、有生育潜能的女性

动物生殖毒性试验结果显示本品对大鼠和兔有一定的胚胎-胎仔发育毒性。目前尚无关于本品影响人体生育力及胎儿发育情况的数据。育龄女性在本品治疗期间以及本品治疗结束后7天应采取有效的避孕措施。

2、妊娠

动物生殖毒性试验结果具体参见[药理毒理]。尚无妊娠患者使用本品的数据，因而不了解药物相关胎儿不良发育结局的风险。妊娠期间不应使用本品。

3、哺乳期妇女

非临床研究显示，在大鼠围产期发育毒性试验中，胎仔和仔鼠血浆中均检测到氢溴酸氘瑞米德韦代谢产物116-N1的暴露，提示其可透过胎盘和经乳汁分泌。尚不清楚本品或代谢产物是否经人乳分泌，是否影响哺乳期妇女产乳以及是否对接受母乳喂养的婴儿有影响。不建议在本品治疗期间以及本品治疗结束后7天进行母乳喂养。

本品尚未在儿童患者中开展临床研究。

本品尚未在老年患者中开展药代动力学研究。

JT001-015-Ⅲ-COVID-19研究纳入了60岁及以上老年患者，但样本量有限。

本品尚未开展药物相互作用的临床研究。

体外研究表明，氢溴酸氘瑞米德韦的主要代谢产物116-N1对P-gp、BCRP、OAT3和OCT2无抑制作用。抑制MATE1、MATE2-K、OAT1、OATP1B1和ATP1B3的可能性较低。116-N1不是转运体OAT1、OAT3、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、MATE1和MATE2-K的底物，是P-gp和BCRP的底物。

人肝微粒体进行的体外研究表明，116-N1对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4/5基本无抑制作用，人原代肝细胞进行的体外研究表明，116-N1对CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4无诱导作用。体外研究结果表明，本品与经CYP450酶代谢的药物发生相互作用的可能性较低。

本品尚无服用过量的临床数据。本品过量服用尚无特殊治疗措施。一旦出现药物过量，应立即停药，并根据需要采取对症治疗。

1、作用机制

氢溴酸氘瑞米德韦以核苷三磷酸活性形式作用于SARS-CoV-2的RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp），通过结合到RdRp催化亚基活性中心阻断病毒RNA链的复制，发挥抗病毒作用。

2、抗病毒活性

氢溴酸氘瑞米德韦及其核苷结构116-N1在Vero E6细胞中，对SARS-CoV-2原始病毒株（2019-nCoV-WIV04）的50%有效浓度（EC₅₀）分别为73.92nM和90.28nM。氢溴酸氘瑞米德韦对病毒Beta变异株（B.1.351）及Delta变异株（B.1.617.2）的EC₅₀分别为0.24μM和0.26μM。氢溴酸氘瑞米德韦及116-N1对病毒株Omicron变异株（B.1.1.529）的EC₅₀分别为0.0406μM和0.186μM，90%有效浓度（EC₉₀）分别为0.302μM和0.639μM，对Omicron变异株（BA.5.2）的EC₅₀分别为0.189μM和0.310μM。

1、遗传毒性

氢溴酸氘瑞米德韦的Ames试验、中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验及大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性

在生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雌雄SD大鼠从交配前（雄性给药4周或10周，雌性给药2周）到交配期（给药15天）直至胚胎着床期间每天1次重复经口给予氢溴酸氘瑞米德韦，雄性大鼠连续给药85天，交配成功的雌性大鼠持续给药至妊娠第7天。在高剂量300mg/kg/天（以暴露量计，相当于临床推荐剂量下稳态暴露量的7.5倍）下，未见对雌雄大鼠生育力与早期胚胎发育的影响。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，器官发生期（妊娠第6-15天）每天1次经口给予氢溴酸氘瑞米德韦，未见不良反应剂量（NOAEL）为100mg/kg/天，≥200mg/kg/天（以暴露量计，相当于临床推荐剂量下稳态暴露量的6倍）剂量下，可见骨骼变异的胎仔/窝发生率增加，在出现母体毒性的高剂量500mg/kg/天（以暴露量计，相当于临床推荐剂量下稳态暴露量的11.3倍）下，还可见胎仔体重和顶臀长轻微降低。

兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，器官发生期（妊娠第6-18天）每天1次经口给予氢溴酸氘瑞米德韦，NOAEL为50mg/kg天（以暴露量计，相当于临床推荐剂量下稳态暴露量的1.5倍），该剂量下部分动物出现母体毒性，≥150mg/kg/天（以暴露量计，相当于临床推荐剂量下稳态暴露量的5.6倍）下，可见母体毒性、活胎数（率）减少、着床后丢失率增加，未见致畸性。

在大鼠围产期发育毒性试验中，妊娠大鼠自胚胎着床至离乳（妊娠第6天到产后第21天）每天1次经口给予氢溴酸氘瑞米德韦50、100和200mg/kg，在高剂量200mg/kg/天（以暴露量计，相当于临床推荐剂量下稳态暴露量的6.3倍）下，未见对母鼠生殖和子代发育的影响。在胎仔和仔鼠血浆中均检测到氢溴酸氘瑞米德韦代谢产物116-N1的暴露。

3、致癌性

氢溴酸氘瑞米德韦尚未开展致癌性研究。

已在中国健康受试者中开展了氢溴酸氘瑞米德韦片（VV116片）的药代动力学研究。

1、吸收

健康受试者空腹单次口服氢溴酸氘瑞米德韦片25-1200mg后，原形VV116度均低于定量下限：主要代谢产物116-N1在血浆中迅速出现，中位Tmax为1.0-2.5h。

在25-800mg剂量范围内，116-N1的Cmax、AUC_0-t、AUC_0-∞分别为150-3004ng/mL、705-27660h*ng/ml、855-27912h*ng/ml，Cmax、AUC_0-t、AUC_0-∞增加比例略低于剂量增加比例：800mg-1200mg剂量范围内，116-N1的Cmax、AUC_0-t、AUC_0-∞分别为2788和3004ng/mL、25355和27660h*ng/mL、25710和27912h*ng/mL，暴露无显著变化，1200mg组的Cmax、AUC_0-24h、AUC_0-t、AUC_0-∞分别约为800mg组的1.08、1.08、1.09、1.09倍。

健康受试者空腹多次（BID，持续5.5天）口服氢溴酸氘瑞米德韦片200-600mg后，仅在600mg组1例受试者第6天药后45min检测到原形VV116；主要代谢产物116-N1在血浆中迅速出现，第1天和第6天的中位Tmax为1.0-1.5h。200-600mg剂量范内，第6天给药后116-N1的Cmax、AUC_0-t、AUC_0-inf、AUC_-TAU、分别为1110-2776ng/ml、9209-24243h*ng/ml、9508-24577h*ng/mL、6875-1748h*ng/ml，Cmax、AUC_0-t、AUC_0-inf、AUC_-TAU增加比例略低于剂量增加比例。

第6天Cmax、AUC_0-12的平均蓄积比分别为1.16-1.32、1.39-1.51。

食物对口服吸收的影响

与空状态相比，氢溴酸氘瑞米德韦片400mg与标准餐同服后，116N1的Tmax稍延长（1.50h vs 3.00h）T_1/2无显著差异（5.62h vs 5.27h），Cmax和AUC略升高（6.62%、19.53%、18.21%），但在生物等效范围内。

与空腹状态相比，氢溴酸氘瑞米德韦片400mg与高脂餐同服后，116-N1的Tmax稍延长（1.50h vs 2.50h），T_1/2无著差异（5.62h vs 5.42h），Cmax略升高（7.92%），但在生物等效范围内，AUC_0-t、AUC_0-∞的90%C1上限超出125.00%，分别升高约26.32%、24.67%。

2、分布

健康受试者空腹单次口服氢溴酸氘瑞米德韦片25-1200mg后，代谢产物116-N1表观分布容积Vz/F为201-429L。

健康受试者空腹多次（BID，持续5.5天）口服氢溴酸氘瑞米德韦片200-600mg后，代谢产物116-N1表观分布容积Vz/F为237-292L。

空腹单次口服氢溴酸氘瑞米德韦片400mg后，全血中116-N1的Cmax、AUC_0-∞分别约为血浆中的1.27倍1.24倍。给药后30min-48h，116-N1的全血/血浆分布比（CB/CP）为1.18-1.34。116-N1的人血浆蛋白结合率为24.9%。

3、代谢

空腹单次口服氢溴酸氘瑞米德韦片400mg后迅速水解代谢，主要代谢产物为116-N1。116N1进一步通过氧化、氧化脱氨等途径代谢为17种不同的代谢产物。

基于体外数据，116-N1对CYP酶无抑制/诱导作用，抑制P-gp、BCRP、OAT3、OCT2、MATE1、MATE2-K、OAT1、OATP1B1和OATPIB3的可能性较低。116-N1不是转运体OAT1、OAT3、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、MATE1和MATE2-K的底物，是P-gp和BCRP的底物。

4、消除

氢溴酸氘瑞米德韦片主要以代谢产物116-N1的形式经肾脏排泄。空腹单次口服氢溴酸氘瑞米德韦片400mg后，尿液中的原形VV116浓度低于定量下限，0-72h尿液中116-N1累积排泄率为53.6%；0-4天粪便中原形VV116不足给药剂量的0.1%，116-N1的累积排泄率为5.20%。

健康受试者空腹单次口服氢溴酸氘瑞米德韦片25-1200mg后，主要代谢产物116-N1的半衰期T为4.78-6.92h。健康受试者空多次（BID，持5.5天）口服氢溴酸氘瑞米德韦片200-600mg后，半衰期T_1/2从第1天的4.62-5.35h延长至第6天的7.40-8.07h。

5、特殊人群

尚未考察年龄、体重、性别对氢溴酸氘瑞米德韦片药代动力学的影响。

（1）儿科人群

尚未在年龄<18岁的受试者中开展临床研究。

（2）老年人群

尚未在老年人群中开展药代动力学相关研究。

（3）种族

尚无除中国人群以外的其他人群中的药物暴露数据。

（4）肾功能不全患者

尚未在肾功能不全患者中开展临床研究。

（5）肝功能不全患者

尚未在肝功能不全患者中开展临床研究。

遮光，不超过25℃密封保存。

YBH01242023。

国药准字H20230002。