磷酸二酯酶抑制剂

1、双嘧达莫片：本品的主要成分为双嘧达莫。

2、西洛他唑胶囊：本品的主要成份为西洛他唑。

3、枸橼酸西地那非片：本品主要成份为枸橼酸西地那非。

1、双嘧达莫片：本品为糖衣片，除去糖衣后显黄色。

2、西洛他唑胶囊：本品为胶囊剂，内容物为白色粉末和颗粒。

3、枸橼酸西地那非片：本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色至类白色。

1、双嘧达莫片（PDE2抑制剂）：抗血小板聚集药。本品用于预防血栓栓塞性疾病。

2、西洛他唑胶囊（PDE3抑制剂）：抗血小板聚集药。用于改善慢性动脉硬化性闭塞症引起的慢性溃疡、疼痛、发冷及间歇性跛行等症状。

3、枸橼酸西地那非片（PDE5抑制剂）：勃起功能障碍用药。用于治疗勃起功能障碍。

1、双嘧达莫片：25mg。

2、西洛他唑胶囊：50mg。

3、枸橼酸西地那非片：（1）25mg；（2）50mg；（3）100mg。

1、双嘧达莫片：口服。一次25-50mg，一日3次，饭前服。或遵医嘱。

2、西洛他唑胶囊：口服，一次100mg（2粒），一日2次。可根据病情适当增减。

3、枸橼酸西地那非片：

（1）对大多数患者，推荐剂量为50mg，在性活动前约1小时按需服用；但在性活动前0.5-4小时内的任何时候服用均可。基于药效和耐受性，剂量可增加至100mg（最大推荐剂量）或降低至25mg。每日最多服用1次。在没有性刺激时，推荐剂量的西地那非不起作用。

（2）下列因素与血浆西地那非水平（AUC）增加有关：年龄65岁以上（增加40％）、肝脏受损（如肝硬化，增加80％）、重度肾损害（肌酐清除率<30毫升/分，增加100％）、同时服用强效CYP3A4抑制剂〔酮康唑、伊曲康唑（增加200％）、红霉素（增加182%）、saquinavir（增加210%）〕。由于血浆水平较高可能同时增加药效和不良事件发生率，故这些患者的起始剂量以25mg为宜。

（3）一项在无HIV感染的健康受试者中进行的研究表明，Ritonavir可使西地那非血药水平显著增高。鉴于此，建议同时服用Ritonavir的患者，每48小时内用药剂量最多不超过25mg。

（4）西地那非可增强硝酸酯的降压作用，故服用任何剂型的一氧化氮供体和硝酸酯的患者，禁服西地那非。

（5）需要合并使用西地那非与α受体阻滞剂时，西地那非治疗前，患者已应用α受体阻滞剂治疗达到稳定状态，而且西地那非应该从最低剂量开始服用。

1、双嘧达莫片：

（1）治疗剂量时不良反应轻而短暂长期服用最初的副作用多消失。

（2）常见的不良反应有头晕，头痛，呕吐，腹泻，脸红皮疹和瘙痒罕见心绞痛，肝功能不全不良，反应持续或不能耐受者少见停药后可消除。

（3）上市后的经验报告中罕见不良反应有喉痛，水肿，疲劳不适，肌痛关节炎，消化不良，感觉异常，肝炎，胆石症，心悸和心动过速。

2、西洛他唑胶囊：

（1）全身不良反应：腹痛、背痛、头痛、感染、水肿。

（2）循环系统：偶有心悸、脉频、发热、头晕、低血压。

（3）消化系统：偶有胃部不适、上腹部痛、腹部胀满感、食欲不振、恶心、呕吐、软便、腹泻。

（4）过敏反应：偶有皮疹、发疹、荨麻疹、瘙痒感

（5）神经系统：偶有头痛、头重感、眼花、眩晕、失眠、发麻、偶感困倦、乏力。

（6）肝脏：偶有AST、ALT、LDH值上升。

（7）肾脏：偶有BUN、肌酸、尿酸值上升。

（8）其他：偶有浮肿、疼痛。

（9）出血倾向：偶有消化道出血、鼻出血、皮下出血、眼底出血、血尿等出血倾向。

3、枸橼酸西地那非片：详见【万艾可】或【枸橼酸西地那非片】或药物说明书。

1、双嘧达莫片：过敏患者禁用。

2、西洛他唑胶囊：以下患者禁服：

（1）对本药任何成份过敏者。

（2）患有3-4级充血性心力衰竭的病人。

（3）出血患者如血友病、毛细血管脆弱症、上消化道出血、咳血等。

（4）妊娠或有可能妊娠的妇女。

3、枸橼酸西地那非片：详见【万艾可】或【枸橼酸西地那非片】或药物说明书。

1、双嘧达莫片：本品与抗凝剂、抗血小板聚集剂及溶栓剂合用时应注意出血倾向。

2、西洛他唑胶囊：

（1）如果出现皮疹、发疹、荨麻疹、瘙痒感，应停药。

（2）如果出现心跳加快、发热、头痛、头重感、头晕、眼花、发麻、偶感困倦、失眠、低血压，应减量或停药。

（3）以下患者慎服本品：月经期的患者、有出血倾向的患者。正在使用抗凝药或抗血小板药（如阿司匹林、噻氯匹定等）的患者；重症肝、肾功能障碍患者。

3、枸橼酸西地那非片：详见【万艾可】或【枸橼酸西地那非片】或药物说明书。

1、双嘧达莫片：未进行该项实验且无可靠参考文献。

2、西洛他唑胶囊：妊娠及哺乳期妇女或计划/可能妊娠的妇女禁用。

3、枸橼酸西地那非片：西地那非不适用于妇女。

1、双嘧达莫片：12岁以下儿童用药的安全性和效果未定。

2、西洛他唑胶囊：未进行该项试验且无可靠参考文献。

3、枸橼酸西地那非片：西地那非不适用于新生儿、儿童。

1、双嘧达莫片：未进行该项实验且无可靠参考文献。

2、西洛他唑胶囊：未进行该项试验且无可靠参考文献。

3、枸橼酸西地那非片：健康老年志愿者（≥65岁）的西地那非清除率降低。鉴于血药浓度较高可能同时增加疗效和不良事件的发生，故起始剂量以25mg为宜。

1、双嘧达莫片：

（1）与阿司匹林有协同作用。与阿司匹林合用时，剂量应减至一日100-200mg。 

（2）本品与双香豆素抗凝药同用时出血并不增多或增剧。

2、西洛他唑胶囊：前列腺素E1与本品起协同作用，增加细胞内环腺苷一磷酸及增强疗效。

3、枸橼酸西地那非片：详见【万艾可】或【枸橼酸西地那非片】或药物说明书。

一、双嘧达莫片：

本品具有抗血栓形成作用。双嘧达莫抑制血小板聚集，高浓度（50μg/ml）可抑制血小板释放。

1、抑制血小板、上皮细胞和红细胞摄取腺苷，治疗浓度（0.5-1.9μg/ml）时该抑制作用成剂量依赖性。局部腺苷浓度增高，作用于血小板的A2受体，刺激腺苷酸环化酶，使血小板内环磷酸腺苷（cAMP）增多。通过这一途径，血小板活化因子（PAF）、胶原和二磷酸腺苷（ADP）等刺激引起的血小板聚集受到抑制。

2、抑制各种组织中的磷酸二酯酶（PDE）。治疗浓度抑制环磷酸鸟苷磷酸二酯酶（cGMPPDE），对cAMPPDE的抑制作用弱，因而强化内皮舒张因子（EDRF）引起的cGMP浓度增高。

3、抑制血栓烷素A2（TXA2）形成，TXA2是血小板活性的强力激动剂。

4、增强内源性PGI的作用。双嘧达莫对血管有扩张作用。经十二指肠给予双嘧达莫0.5-4.0mg/kg产生剂量相关性体循环和冠状血管阻力降低，体循环血压降低和冠脉血流增加。给药后24分钟起效，作用持续约3小时。在人观察到相同的血流动力学效应。但急性静脉给药可使狭窄冠脉远端局部心肌灌注减少。

二、西洛他唑胶囊：

本品改善间歇性跛行症状的作用机制尚不完全清楚。本品的代谢产物是环磷腺苷酸（cAMP）磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂(PDEⅢ抑制剂)，可以通过抑制磷酸二酯酶活性而减少cAMP的降解，从而升高血小板和血管内cAMP水平，发挥抑制血小板聚集和舒张血管的作用。

本品能够可逆性地抑制凝血酶、ADP、胶原、花生四烯酸、肾上腺素等引起的血小板聚集。国外临床研究显示，病人口服本品100mg/次，一天两次，连续12周后，甘油三酯水平下降约15%，高密度脂蛋白水平升高约10%。

三、枸橼酸西地那非片：

本品是治疗勃起功能障碍的口服药物，它是西地那非的枸橼酸盐，一种环磷酸鸟苷（cGMP）特异的5型磷酸二酯酶（PDE-5）的选择性抑制剂。

1、作用机制：

（1）阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮（NO）的释放。NO激活鸟苷酸环化酶，导致环磷酸鸟苷（cGMP）水平增高，使得海绵体内平滑肌松弛，血液流入。西地那非对离体人海绵体无直接松弛作用，但能够通过抑制海绵体内分解cGMP的5型磷酸二酯酶（PDE-5）来增强一氧化氮（NO）的作用。当性刺激引起局部NO释放时，西地那非抑制PDE-5可增加海绵体内cGMP水平，松弛平滑肌，血液流入海绵体。在没有性刺激时，推荐剂量的西地那非不起作用。

（2）体外实验显示西地那非对PDE-5具有选择性。它对PDE-5的作用远较对其他已知的磷酸二酯酶强（是对PDE₆作用的10倍、是对PDE₁作用的80多倍、对PDE₂、PDE₃、PDE₄、PDE₇、PDE₈、PDE₉、PDE₁₀、PDE₁₁作用的700多倍）。西地那非对PDE-5的选择性大约为对PDE₃的4000倍，由于后者与心肌收缩力的控制有关，故该特点有重要的意义。西地那非对PDE-5的作用约是对PDE₆作用的10倍。PDE₆是存在于视网膜中的一种酶。西地那非对PDE₆的选择性相对较低是它在高剂量或高血浆浓度时出现色觉异常的原因。

（3）除人海绵体平滑肌外，在血小板、血管和内脏平滑肌、骨骼肌、大脑、心脏、肝脏、肾脏、肺、脾脏、前列腺、膀胱、睾丸、精囊内也发现PDE-5存在。西地那非对这些组织中PDE-5的抑制，可能是其增强一氧化氮的抗血小板聚集作用（体外实验）、抑制血小板血栓形成（体内实验）以及舒张外周动静脉（体内实验）的基础。

2、西地那非对勃起反应的作用：对器质性或心理性勃起功能障碍患者进行的8个双盲、安慰剂交叉对照试验中，经硬度计测量勃起硬度和持续时间发现：服用西地那非后，性刺激引起的勃起较安慰剂组有改善。大多数试验在服药后约60分钟评估西地那非的药效。经硬度计测量发现，勃起反应一般随西地那非剂量和血浆浓度的增加而增强。一项测定药效持续时间的试验显示，药效可持续至4小时，但反应较2小时时弱。

3、西地那非对血压的影响：健康男性志愿者单剂口服西地那非100mg，导致坐位血压下降（平均最大降幅8.3/5.3mmHg）。服药后1-2小时血压下降最明显，服药后8小时则与安慰剂组无差别。25mg、50mg或100mg西地那非对血压的影响相似，故这一作用与药物剂量和血药浓度无关。在同时服用硝酸酯类药物的患者这种作用更大。

4、西地那非对心脏参数的影响：

（1）正常男性志愿者单剂口服本品至100mg，未发生有临床意义的心电图改变。

（2）相关的研究提供了西地那非对心输出量影响的资料。在一个小规模的开放性、非对照前期试验中，8位稳定性缺血性心脏病患者在Swan-Ganz导管监测下，分4次静脉注射了总量为40mg的西地那非。该试验结果见表3。静息状态下，患者的收缩和舒张血压较基线时分别下降了7%和10%。静息右心房压、肺动脉压、肺动脉楔压和心输出量分别平均下降28%、28%、20%和7%。尽管此静脉注射剂量下的血药浓度较健康男性志愿者单剂口服100mg西地那非的平均峰值血药浓度高2-5倍，但上述患者运动时的血流动力学应答仍存在。

（3）在一项双盲试验中，144例未接受长期口服硝酸盐治疗的勃起功能障碍伴运动限制性慢性心绞痛患者在进行运动试验前1小时随机给与单剂量安慰剂或100mg西地那非。主要终点指标为可评价人群中限制性心绞痛发作的时间。西地那非组（N=70）和安慰组的限制性心绞痛平均发作时间（通过基线调整）分别为423.6秒和403.7秒。这一结果证明西地那非对于主要终点的影响统计学上不劣于安慰剂。

5、西地那非对视觉的影响：单剂口服100mg和200mg药物后，经Farnsworth-Munsell-100色调检查发现有一过性蓝/绿颜色辨别异常，其发生与剂量相关；峰效应时间接近血药浓度峰值时间。这一现象与该药物对PDE₆的抑制作用一致。PDE₆参与视网膜中的光传导。研究表明，服用2倍于最大推荐剂量的药物时，本品对视力、眼压和视乳头大小无影响。

6、西地那非对精子的影响：健康志愿者口服100mg西地那非后对精子死亡率和形态学均无影响。

1、双嘧达莫片：遮光，密闭保存。

2、西洛他唑胶囊：密封保存。

3、枸橼酸西地那非片：密封，阴凉干燥处保存。

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