乐睿灵

本品的主要成分为来瑞特韦。

辅料：乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂（胃溶型）。

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品适用于治疗轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）的成年患者。

本品为附条件批准上市，目前病毒仍在不断变异，本品应根据新冠病毒流行株变异情况，进行相应研究，确认其对于当前流行株的有效性。

0.2g。

口服，随餐服用。应在首次出现症状2天或以内尽快使用。

本品推荐剂量为每次0.4g（2片），每日三次，连续服用5天。

本品给药超过5天的安全性和有效性尚不明确。

本品尚未在肝肾功能不全的患者中开展临床研究。

本品安全性数据主要来源于一项在轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）患者的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究（RAY1216-22-02），共1349例成年受试者接受了至少一剂本品（678例）或安慰剂（671例）给药。本品一次400mg，一日三次，连续服用5天，随访至第29天。

本品和安慰剂组分别有309例（45.58%）和281例受试者（41.8%）报告不良事件，其中219例（32.30%）和186例受试者（27.72%）为与药物相关不良反应，来瑞特韦组和安慰剂组发生频率最高的不良反应有：高甘油三酯血症（12.4%和10.3%）、高脂血症（7.1%和5.1%）、高尿酸血症（2.8%和2.8%），绝大多数为1级（轻度）或2级（中度），大多可自行恢复。无严重或导致死亡的不良反应。

对本品中的活性成份或任何辅料过敏的患者禁用。

1、与其他药物相作用导致严重不良反应的风险

正在接受经CYP3A代谢药品治疗的患者开始服用本品（一种CYP3A抑制剂）或已接受本品治疗的患者开始服用经CYP3A代谢的药品，均可能升高经CYP3A代谢药品的血浆浓度。

使用抑制或诱导CYP3A以及P-gp的药品可能会分别升高或降低本品的浓度。

这些药物相互作用可能导致：

有临床意义的不良反应： 随着合并用药的暴露量增加，可能导致严重、危及生命或致命性事件。

随着本品的暴露增加，可能出现有临床意义的不良反应。

本品治疗作用的丧失，可能出现病毒耐药的情况。

在本品治疗之前和期间应考虑本品与其他药品发生相互作用的可能性；应在本品治疗期间审查合并用药，并监测患者发生的与合并用药相关的不良反应。

2、肾损伤患者

目前尚无关于肾功能损伤患者的临床数据。在进行专门研究之前，现阶段无法详细说明剂量调整方面的建议。

3、肝损伤患者

目前尚无肝损伤患者的药代动力学和临床数据。在进行专门研究之前，现阶段无法详细说明剂量调整方面的建议。

临床数据显示本品和安慰剂组发生的肝功能异常11例（1.6%）和8例（1.2%），为两项或以上肝功能检查值异常 （大部分为ALT和AST升高），且严重程度大部分为1级。建议感染期间按照临床需要进行肝功能检查。

4、对驾驶和操作机器能力的影响

目前尚无评估本品对驾驶和操作机器能力影响的临床研究。

1、有生育潜能的女性

尚无妊娠期间以及哺乳期期间使用本品的数据，因而不了解药物相关不良发育结局的风险；育龄女性在本品治疗期间以及本品治疗结束后7天内应采取有效避孕措施，避免怀孕。

2、妊娠

尚无在妊娠个体中使用本品以评价重大出生缺陷、流产或不良的母体或胎儿结局风险的人体数据。在大鼠生殖毒性研究中，未见对胚胎-胎仔发育毒性和胎仔致畸毒性。妊娠期间不建议使用本品。考虑对妊娠妇女使用本品时，医务人员须告知妊娠妇女妊娠期使用本品的已知和潜在获益及潜在风险，且仅在确定获益大于风险时才能使用本品。

3、哺乳

目前尚无哺乳期使用本品的数据。尚不清楚来瑞特韦或来瑞特韦的任何代谢物是否会分泌至人或动物乳汁中，及其对母乳喂养的新生儿/婴儿的影响或对孚汁分泌的影响。无法排除对新生儿/婴儿的风险。本品治疗期间以及本品治疗结束后7天内应停止哺乳。

4、生育力

尚无关于本品对生育力影响的人体数据。在大鼠生殖毒性研究中，未见对生育力的影响。

本品尚未在18岁以下患者中开展临床研究。

本品尚未在老年患者中开展药代动力学研究。

本品RAY1216-22-02研究中纳入了60岁及以上的老年患者，但样本量有限。

体外研究结果表明，来瑞特韦是CYP3A和P-gp的底物，CYP3A是来瑞特韦的主要代谢酶。来瑞特韦是CYP2C19的弱抑制剂，CYP3A的时间依赖性抑制剂，对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9和CYP2D6无抑制作用。来瑞特韦可能是CYP3A4的诱导剂，临床暴露量下对CYP1A2无诱导作用，对CYP2B6的诱导作用可能性较低。基于体外数据，在临床相关浓度下，来瑞特韦抑制P-gp、BCRP、OATP1B1、OAT1、OAT3、OCT2和MATE2-K转运体的可能性较低，对MATE1、OATP1B3转运体有弱抑制作用。临床已开展与CYP3A酶强抑制剂利托那韦合用的药物相互作用研究，尚未评价本品和其他药品的药物相互作用研究。

与CYP3A酶抑制剂利那合用

在Ⅰ期临床研究中，本品200mg与利托那韦（CYP3A4强抑制剂）联合用药来瑞特韦的Cmax和AUC分别较单独给药时增加了171.00%和348.03%，利托那韦使来瑞特韦的暴露量显著增加。

合并使用诱导CYP3A的药品可能降低本品的血浆浓度，从而降低本品的疗效。合并使用抑制CYP3A的药品可能会升高本品的血浆浓度，随着本品的暴露增加，可能出现有临床意义的不良反应。

尚无人过量服用本品的经验。一旦出现药物过量，应立即停药，并根据需要采取支持性措施（包括监测生命体征和观察患者的临床状态等）。

1、作用机制

来瑞特韦是一种SARS-CoV-2主要蛋白酶Mpro（也称为3C-样蛋白酶3CLpro）的拟肽类抑制剂，可抑制SARS-CoV-2Mpro，使其无法加工多蛋白前体从而阻止病毒复制。

2、抗病毒活性

在VeroE6细胞（一种高表达外排转运体P-糖蛋白的非洲绿猴肾细胞）中，来瑞特韦联合P糖蛋白抑制剂CP-100356对5种不同的新型冠状病毒变异株[野生株、Alpha株、Beta株、Delta株、Omicron株（BA.1、BA.5、BF.7）]均有抑制活性，EC50为53.8-276.6nM。

3、耐药性

目前尚无SARS-CoV-2的来瑞特韦耐药性信息。

1、遗传毒性

来瑞特韦Ames试验、中国仓鼠肺成纤维细胞体外染色体畸变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性

在大鼠生育力和早期胚胎发育研究中，雄性大鼠自交配前4周至交配成功、雌性大鼠自交配前2周至妊娠第6天，每天2次经口给予来瑞特韦，在最高至900mg/kg/天剂量[雄性和雌性系统暴露量（AUC_0-24h）分别约相当于人推荐治疗剂量（400mg、每日三次）下暴露量的2.38倍和4.79倍]时，未见来瑞特韦对生育力、生殖能力和早期胚胎发育的影响。

在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于在器官发生期（妊娠第6-17天）每天2次经口给予来瑞特韦，在最高至900mg/kg/天剂量（暴露量约相当于人推荐治疗剂量下暴露量的5.34倍）时，未见胚胎-胎仔发育毒性和致畸性。来瑞特韦可以透过胎盘屏障进入胎仔。

3、致癌性

来瑞特韦未开展致癌性研究。

已在健康受试者中开展了来瑞特韦的药代动力学研究。

1、吸收：健康受试者单次空腹口服来瑞特韦片200mg-1600mg后吸收迅速，中位达峰时间（T_max）为1.3-1.5h，平均血浆清除半衰期t_1/2为3-10h，C_max和AUC_0-∞均随着剂量的增加而增加，在200mg-400mg的剂量范围内，暴露量按剂量比例增加，在400mg-1600mg剂量范围内，暴露量增加的比例小于剂量增加的比例。

食物影响：与空腹给药相比，受试者在进食高脂餐后口服来瑞特韦片800mg，C_max和AUC分别增加83%和55%，T_max平均延迟1.5h。进食高脂餐可延缓来瑞特韦的吸收，增加其吸收程度。

健康受试者口服来瑞特韦片400mg，每天3次，连续给药2天即可达到稳态。药物蓄积比Rac AUC和Rac C_max分别为1.04和0.81，来瑞特韦片多次给药后未出现蓄积现象。

2、分布：健康受试者每日三次，连续5天口服400mg来瑞特韦片后，平均稳态表观分布容积为631L。在0.2-10uM的浓度范围内，来瑞特韦在人血浆中表现出中等程度的结合率，血浆蛋白结合率为74.5%-79.7%。

3、代谢：人肝微粒体体外研究表明，来瑞特韦主要通过CYP3A代谢，利托那韦与来瑞特韦联用时，能够抑制来瑞特韦的代谢。来瑞特韦在人血浆中主要以原型存在，未发现高比例代谢产物，排泄物（尿液和类便）主要以原型药物为主。人体内共检测到5个代谢产物，主要以单氧化和加氢代谢产物为主，药物在体内的代谢途径主要为单氧化和加氢。

4、排泄：非放射性物质平衡研究结果表明，健康受试者单次空腹口服800mg来瑞特韦片后，来瑞特韦相关物质的累计排泄率为64.0%，其中尿液和粪便排泄率分别为3.16%和60.8%，原型药物的平均累积排泄率分别为2.66%和37.0%，药物主要以原型药物形式经粪便排泄。

5、特殊人群：

年龄、体重、性别：尚未考察年龄、体重、性别对本品的药代动力学的影响。

群体药动学分析结果显示，年龄、性别、体重对来瑞特韦的药代动力学参数均无有临床意义的显著影响。

（1）儿童人群：尚未在18岁以下患者中开展临床研究。

（2）肾损伤患者：尚未获得肾功能损伤受试者的药代动力学数据.

（3）肝损伤患者：尚未获得肝功能损伤受试者的药代动力学数据。

6、遗传药理学

未进行相关研究。

7、对QT间期的影响

临床试验中未发生心电图QT间期延长的不良事件。

密封，不超过 25℃保存。

本品使用前在原包装中保存，如无符合要求的贮藏条件，可放置冰箱中冷藏保存。

YBH04232023。

国药准字H20230007。